Monitoraggio e indagini sulle complicanze della vaccinazione

Il monitoraggio delle complicanze post-vaccinazione (PVO) è un sistema di monitoraggio continuo della sicurezza dei MIBP nelle condizioni di utilizzo pratico. Gli obiettivi del monitoraggio sono anche determinare la natura e la frequenza delle complicanze post-vaccinazione per ciascun farmaco e i fattori che contribuiscono allo sviluppo di complicanze post-vaccinazione. L'OMS considera l'indagine sulle complicanze post-vaccinazione un mezzo per aumentare la fiducia del pubblico nella vaccinazione e aumentarne la copertura vaccinale.

La somiglianza di molte reazioni avverse alla vaccinazione con patologie non correlate alla vaccinazione stessa, e la sua valutazione acritica, screditano i programmi di vaccinazione. Tuttavia, per identificare complicazioni sconosciute dopo le vaccinazioni, è importante tenere conto di tipi insoliti di patologie nel periodo post-vaccinazione. Pertanto, in Russia, nel 2000, a causa di reazioni allergiche, è stato interrotto l'uso del vaccino liquido inattivato e assorbito contro l'encefalite da zecche.

L'OMS raccomanda la registrazione primaria di tutti gli eventi avversi nel periodo post-vaccinazione, con successiva decodificazione della loro possibile correlazione con l'immunizzazione. Vengono inoltre registrati tutti i casi fatali, tutti i casi di ricovero ospedaliero e tutte le altre condizioni che i medici o la popolazione sospettano siano correlate alla vaccinazione. Il monitoraggio prevede diverse fasi consecutive:

• supervisione della sicurezza dei MIBP nazionali e importati mediante l'identificazione di eventi avversi dopo il loro utilizzo;
• indagini epidemiologiche e analisi dei dati, aggiustamenti e altre azioni;
• valutazione finale; determinazione dei fattori che hanno contribuito alle complicazioni dopo la vaccinazione.

Il monitoraggio delle complicanze post-vaccinazione viene effettuato a livello distrettuale, cittadino, regionale, territoriale e repubblicano, in strutture sanitarie di ogni tipo. È necessario individuare i responsabili del monitoraggio e informare gli operatori sanitari di base e ospedalieri, a cui i pazienti si rivolgono nei giorni e nelle settimane successive alla vaccinazione. È importante istruire i genitori di bambini e adulti vaccinati sulle condizioni per le quali dovrebbero cercare aiuto. La qualità del monitoraggio viene valutata tenendo conto della tempestività, completezza e accuratezza della registrazione, dell'efficienza dell'indagine epidemiologica, dell'efficacia delle misure adottate e dell'assenza di un impatto negativo di un evento avverso sul livello di copertura vaccinale della popolazione.

Le complicazioni dopo la vaccinazione includono problemi di salute gravi e/o persistenti:

1. Shock anafilattico.
2. 'Gravi reazioni allergiche generalizzate (angioedema ricorrente - edema di Quincke, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, sindrome della malattia da siero, ecc.).
3. Encefalite.

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Monitoraggio delle complicazioni dopo la vaccinazione

1. Poliomielite associata al vaccino.
2. Lesioni del sistema nervoso centrale con manifestazioni residue generalizzate o focali che portano a disabilità: encefalopatia, meningite sierosa, neurite, polinevrite, nonché con manifestazioni cliniche di sindrome convulsiva.
3. Infezione generalizzata, osteite, osteite, osteomielite causata da BCG.
4. Artrite cronica causata dal vaccino contro la rosolia.

Eventi avversi nel periodo post-vaccinazione raccomandati dall'OMS per la registrazione e il monitoraggio

Reazioni locali:

• ascesso nel sito di iniezione: batterico, sterile;
• linfoadenite, anche purulenta;
• grave reazione locale: gonfiore all'esterno dell'articolazione, dolore e arrossamento della pelle per più di 3 giorni o necessità di ricovero ospedaliero.

Reazioni avverse del sistema nervoso centrale:

• paralisi flaccida acuta: tutte le paralisi flaccide acute, inclusa la VAP, la sindrome di Guillain-Barré (eccetto la paresi isolata del nervo facciale);
• encefalopatia: crisi convulsive con alterazione della coscienza per 6 ore o più e/o cambiamenti significativi nel comportamento per 1 giorno o più;
• encefalite che si manifesta entro 1-4 settimane dalla vaccinazione: gli stessi segni dell'encefalopatia + pleiocitosi del liquido cerebrospinale e/o isolamento del virus;
• meningite;
• convulsioni: senza segni focali - febbrili e afebbrili.

Altre reazioni avverse:

• reazioni allergiche: shock anafilattico, reazione anafilattica (laringospasmo, angioedema, orticaria), eruzioni cutanee;
• artralgia: persistente, transitoria;
• infezione generalizzata da BCG;
• febbre: lieve (fino a 38,5°), grave (fino a 40,0°) e iperpiressia (oltre 40,0°);
• collasso: pallore improvviso, atonia muscolare, perdita di coscienza - 1° giorno;
• osteite/osteomielite: dopo BCG dopo 6-16 mesi;
• pianto/urla prolungati: più di 3 ore;
• sepsi: con il rilascio del patogeno dal sangue;
• sindrome da shock tossico: si sviluppa nel giro di poche ore ed è fatale entro 24-48 ore;
• altri disturbi gravi e insoliti entro 4 settimane dalla vaccinazione, compresi tutti i casi di decesso in assenza di altre cause.

Le informazioni sulle complicanze post-vaccinazione sono soggette a rendicontazione statistica statale. In caso di diagnosi di complicanze post-vaccinazione, sospetto di complicanze post-vaccinazione o reazione anomala, il medico (paramedico) è tenuto a fornire assistenza al paziente, incluso il ricovero ospedaliero tempestivo. Deve inoltre registrare il caso in un apposito modulo di registrazione o nel registro delle malattie infettive (modulo 060/u) su appositi fogli del registro (con le successive precisazioni).

Elenco delle malattie soggette a registrazione, indagine e informazione alle autorità superiori della Sorveglianza Sanitaria ed Epidemiologica dello Stato

Diagnosi	Tempo dopo la somministrazione dei vaccini:
	DPT, ADS, altri vaccini inattivati e MIP	Morbillo, parotite e altri vaccini vivi
Ascesso nel sito di iniezione	Fino a 7 giorni
Shock anafilattico, reazione, collasso	Le prime 12 ore
Eruzione cutanea generalizzata, eritema multiforme essudativo, edema di Quincke, sindrome di Lyell, altre gravi reazioni allergiche	Fino a 3 giorni
Sindrome della malattia da siero	Fino a 15 giorni
Encefalite, encefalopatia, encefalomielite, mielite, neurite, poliradicoloneurite, sindrome di Guillain-Barré	Fino a 10 giorni	5-30 giorni
Meningite sierosa	10-30 giorni
convulsioni afebbrili	Fino a 7 giorni	Fino a 15 giorni
Miocardite acuta, nefrite acuta, porpora trombocitopenica, agranulocitosi, anemia ipoplastica, malattie sistemiche del tessuto connettivo, artrite	Fino a 30 giorni
Morte improvvisa, altri casi fatali temporalmente correlati alle vaccinazioni	Fino a 30 giorni
Poliomielite associata al vaccino:
nei vaccinati	Fino a 30 giorni
Nei contatti con una persona vaccinata	Fino a 60 giorni
Complicanze dopo la vaccinazione BCG: linfoadenite, inclusa quella regionale, cicatrice cheloide, osteite e altre forme generalizzate di malattie	Entro 1,5 anni

Tutti i dati vengono inseriti nella storia clinica del neonato (modulo 097/u) o del bambino (modulo P2/u), nella cartella clinica del bambino (modulo 026/u), nel paziente ambulatoriale (modulo 025-87), nel paziente ricoverato (modulo 003-1/u), nella scheda di chiamata al pronto soccorso (modulo 10/u) o nella scheda della persona che richiede cure antirabbiche (modulo 045/u) e nel certificato vaccinale (modulo 156/u-93). Le autorità superiori non vengono informate di casi isolati di gravi reazioni locali (edema, iperemia >8 cm) e generali (temperatura >40°C, convulsioni febbrili) non complicate, così come di lievi manifestazioni di allergie cutanee e respiratorie.

Il medico (paramedico) è tenuto a informare immediatamente il primario dell'istituto sanitario della diagnosi (sospetto) di PVO. Quest'ultimo, entro 6 ore dalla diagnosi, invia le informazioni al centro cittadino (distrettuale) del Rospotrebnadzor ed è responsabile della completezza, accuratezza e tempestività delle registrazioni.

Il centro territoriale di Rospotrebnadzor trasmette una notifica di emergenza di complicazioni dopo le vaccinazioni al centro Rospotrebnadzor nell'entità costituente della Federazione Russa il giorno in cui riceve l'informazione, insieme al numero del lotto, durante l'uso del quale la frequenza di reazioni gravi è superiore a quella stabilita.

Se viene rilevata una reazione insolita (complicanza, shock, decesso) dopo l'uso di MIBP, il centro dell'entità costituente della Federazione Russa invia un rapporto preliminare non programmato al Rospotrebnadzor della Federazione Russa. Il rapporto finale viene presentato entro 15 giorni dal completamento dell'indagine. Il rapporto di indagine per ciascun caso di reazione insolita, che richieda o meno il ricovero ospedaliero (nel primo caso con una copia dell'anamnesi), viene inviato al Comitato Investigativo Statale LA Tarasevich (vedi sotto), che può richiedere anche documentazione medica e, in caso di esito fatale, un rapporto autoptico, preparati istologici, blocchi e un archivio di formalina. Le informazioni sul lotto del farmaco vengono inoltre inviate al Comitato Investigativo Statale quando la sua reattogenicità supera i limiti specificati nelle istruzioni per l'uso. I rapporti di indagine sulle complicazioni dopo BCG vengono inoltre inviati al Centro Repubblicano per le Complicanze del BCG al BCG-M.

Indagine sulle complicazioni post-vaccinazione

Analisi clinica

Ogni caso di sospette complicazioni successive a vaccinazioni che hanno richiesto il ricovero ospedaliero o si sono concluse con un decesso deve essere esaminato da una commissione di specialisti nominata dal primario del centro Rospotrebnadzor nell'entità costituente della Federazione Russa.

Non vi sono sintomi patognomonici che consentano di considerare inequivocabilmente un caso come una complicanza post-vaccinazione. Tutti i sintomi possono essere causati da una malattia infettiva o non infettiva coincisa con la vaccinazione, dalla quale è necessario differenziare la malattia con tutti i metodi disponibili.

La maggior parte dei decessi non è causata da complicazioni post-vaccinazioni, ma da malattie che avrebbero potuto essere curate con una diagnosi corretta. Ecco alcuni criteri clinici utili per indagare le complicazioni post-vaccinazioni:

• reazioni generali con temperatura elevata, convulsioni febbrili alla somministrazione di DPT, ADS e ADS-M compaiono non più tardi di 48 ore dopo la vaccinazione;
• le reazioni ai vaccini vivi (ad eccezione delle reazioni allergiche di tipo immediato nelle prime ore dopo la vaccinazione) non possono manifestarsi prima del 4° giorno e più di 12-14 giorni dopo la somministrazione del morbillo, 36 giorni dopo la somministrazione del vaccino OPV e 42 giorni dopo il vaccino contro la parotite e i vaccini triciclici;
• I fenomeni meningei sono caratteristici delle complicanze solo dopo la somministrazione del vaccino contro la parotite;
• L'encefalopatia non è tipica dei vaccini contro la parotite e la poliomielite e dei tossoidi; si verifica estremamente raramente dopo la vaccinazione DPT; la possibilità di sviluppare un'encefalite post-vaccinazione dopo la vaccinazione DPT è attualmente negata;
• La diagnosi di encefalite post-vaccinativa richiede innanzitutto l'esclusione di altre patologie che possono presentarsi con sintomi cerebrali generali;
• La neurite del nervo facciale (paralisi di Bell) non è una complicazione della vaccinazione;
• le reazioni allergiche di tipo immediato si sviluppano entro 24 ore da qualsiasi tipo di immunizzazione e lo shock anafilattico entro 4 ore;
• sintomi intestinali, renali, insufficienza cardiaca e respiratoria non sono tipici delle complicazioni della vaccinazione;
• la sindrome catarrale può essere una reazione specifica solo alla vaccinazione contro il morbillo, se si verifica entro 5-14 giorni dalla vaccinazione;
• l'artralgia e l'artrite sono caratteristiche solo della vaccinazione contro la rosolia;
• La linfoadenite causata dal BCG si verifica più spesso sul lato del vaccino, il linfonodo è solitamente indolore e il colore della pelle sopra il linfonodo rimane solitamente invariato.

Per l'osteite da BCG, l'età tipica è 6-24 mesi, raramente più grande, la lesione si trova al confine tra epifisi e diafisi, aumento locale della temperatura cutanea senza iperemia - "tumore bianco", gonfiore dell'articolazione più vicina, atrofia dei muscoli degli arti.

Un aiuto sostanziale può essere ottenuto dal malato o dai suoi genitori: sul suo stato di salute prima della vaccinazione, sul momento della comparsa e sulla natura dei primi sintomi e sulla loro dinamica, sulla natura delle reazioni alle vaccinazioni precedenti, ecc.

Quando si indaga su qualsiasi complicazione post-vaccinazione, è necessario richiedere ai luoghi di distribuzione del vaccino pubblicizzato informazioni su reazioni insolite al suo utilizzo e sul numero di dosi vaccinate (o utilizzate). È inoltre necessario analizzare le richieste di assistenza medica di 80-100 vaccinati con questo vaccino (entro 3 giorni per i vaccini inattivati, entro 5-21 giorni per i vaccini virali vivi somministrati per via parenterale).

Nello sviluppo di malattie neurologiche, sono importanti i test virologici e sierologici per gli anticorpi IgM, così come i sieri appaiati (il 1° - il più presto possibile, e il 2° - dopo 2-4 settimane) per i virus influenzali, parainfluenzali, herpes simplex, herpes virus tipo 6, enterovirus (inclusi Coxsackie, ECHO), adenovirus, virus dell'encefalite da zecche (nella zona endemica nel periodo primaverile-estivo). Quando si esegue una puntura lombare, anche il liquido cerebrospinale (incluse le cellule del sedimento) deve essere testato per i virus vaccinali (in caso di vaccinazioni con vaccini vivi). Il materiale deve essere consegnato al laboratorio di virologia congelato o alla temperatura del ghiaccio fondente.

In caso di meningite sierosa sviluppatasi dopo la vaccinazione contro la parotite o di sospetta polmonite associata alla ventilazione (VAAP), occorre prestare particolare attenzione all'indicazione degli enterovirus.

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Indagine sui casi fatali nel periodo post-vaccinazione

I processi nel periodo post-vaccinazione che portano a esiti fatali richiedono un'indagine particolarmente approfondita per stabilire le vere cause di morte. La vaccinazione, come l'introduzione di altri MIBP, può essere un fattore scatenante che porta alla manifestazione di una malattia latente, allo scompenso di un processo cronico e anche all'aggravamento delle infezioni respiratorie acute (ARI) nel periodo post-vaccinazione.

La diagnosi di "encefalite post-vaccinazione", comune in passato, non è mai stata confermata dall'esame istologico (ad eccezione dei casi di encefalite infettivo-allergica dopo la somministrazione del vaccino antirabbico "Fermi" con una quantità residua di virus della rabbia vivo). I moderni vaccini antirabbici non causano tali complicazioni.

Nei bambini vaccinati nel periodo prodromico di infezioni respiratorie acute, infezioni intestinali e infezioni congenite a decorso lento, possono verificarsi condizioni acute con disturbi emodinamici del sistema nervoso centrale nel periodo post-vaccinazione, causate dalla loro generalizzazione (influenza, herpes, Coxsackie A e B, virus ECHO, salmonellosi, meningococcemia, ecc.). Forme gravi di patologia post-vaccinazione possono verificarsi sullo sfondo di stati di immunodeficienza, lesioni del sistema endocrino (ad esempio, nesidioblastosi) e tumori del sistema nervoso centrale (gliomi e gliomatosi del tronco encefalico).

Un'altra diagnosi spesso formulata in caso di decesso nel periodo post-vaccinazione è lo "shock anafilattico", anch'esso estremamente raro e confermato da esami ripetuti. Negli adulti, si riscontrano talvolta malattie rare in casi fatali, come il mioma miocardico, che ha portato al decesso il primo giorno dopo la somministrazione del tossoide ADS-AM.

Studio del materiale sezionale

Eseguire un'autopsia

L'analisi dei dati autoptici consente di delineare un piano per ulteriori indagini. Molti anni di esperienza nell'indagine di esiti fatali hanno dimostrato che l'esame istologico è il principale strumento per formulare una diagnosi e stabilire le cause di morte. Pertanto, la raccolta del materiale per l'esame istologico deve essere il più completa possibile e includere organi che solitamente non vengono prelevati per la microscopia (organi del sistema endocrino, midollo osseo, linfonodi, compresi quelli regionali al sito di iniezione, tonsille, cute e tessuto sottocutaneo con muscoli adiacenti al sito di iniezione, tutte le parti degli organi digestivi, inclusa l'appendice vermiforme, le parti principali del sistema nervoso centrale, inclusi l'ependima e i plessi corioidei del terzo ventricolo, la parte centrale e il corno inferiore dei ventricoli laterali; quest'ultimo è particolarmente importante nell'indagine dei casi associati alla vaccinazione contro morbillo e parotite per escludere ependimatite e plessi specifiche di queste infezioni.

Organi esaminati per la presenza di antigene virale

Infezione	Organi per la ricerca
Influenza, parainfluenza, adenovirus, RS-virus	Polmoni, bronchi, linfonodi paratracheali e peribronchiali, pia madre
Coxsackie B	Miocardio (ventricolo sinistro, muscolo papillare), cervello, diaframma, intestino tenue, fegato
Coxsackie A	Tessuto cerebrale, pia madre
Herpes tipo I	Miocardio, fegato, cervello
Morbillo	Trachea, bronchi, polmoni, sistema nervoso centrale, pia madre
Parotite	Trachea, bronchi, polmoni, pia madre, cervello, ependima dei ventricoli cerebrali
Encefalite trasmessa da zecche	Cervello e midollo spinale
Polio	Midollo spinale
Epatite B	Fegato
Rabbia	Corno di Ammone, tronco encefalico
ECHO - viral	Miocardio, fegato, cervello

Esame istologico

Fissazione. La dimensione ottimale dei pezzi è 1,5 x 1,5 cm, il fissativo è una soluzione di formalina al 10%. Il cervello e il midollo spinale vengono fissati separatamente, il rapporto tra il volume dei pezzi e la quantità di fissativo non è inferiore a 1:2. I pezzi fissati di organi inviati per ripetuti esami all'Istituto Statale di Cardiologia e Chirurgia LA Tarasevich devono essere numerati e contrassegnati; il numero e il tipo di organi devono essere indicati nella documentazione allegata.

Preparazione dei campioni istologici. Le sezioni in paraffina o celloidina vengono colorate con ematossilina ed eosina; in caso di lesioni del sistema nervoso centrale, vengono anche colorate secondo Nissl; se necessario, si utilizzano altri metodi.

Esame virologico (ELISA). L'esame di immunofluorescenza (ELISA) viene eseguito prelevando frammenti di organi non fissati immediatamente dopo l'autopsia. Le preparazioni ELISA sono impronte o strisci di organi su un vetrino pulito e ben sgrassato. La presenza di un antigene virale nei tessuti indica la possibilità di infezione; i risultati dell'ELISA vengono confrontati con i dati patomorfologici per formulare una diagnosi definitiva. Se possibile, il materiale viene anche prelevato per la PCR e altri metodi disponibili.

Per la diagnosi differenziale della rabbia, vengono inoltre esaminati i tessuti del corno di Ammone, del ganglio trigemino (situato sotto la dura madre, sulla piramide dell'osso temporale) e della ghiandola salivare sottomandibolare. La fissazione e la processazione del materiale sono descritte in istruzioni specifiche. La diagnosi ELISA express è obbligatoria: l'antigene del virus della rabbia viene rilevato sia con metodi di colorazione diretta che indiretta, preferibilmente su sezioni al criostato. L'antigene viene rilevato nel citoplasma dei neuroni e all'esterno delle cellule lungo le vie di conduzione. In altri elementi cellulari: glia, vasi, ecc., non si osserva alcuna luminescenza.

L'esame istologico dei preparati, la diagnosi e la preparazione dell'epicrisi vengono eseguiti presso il reparto in cui è stata eseguita l'autopsia. Una copia del protocollo autoptico, i risultati dell'esame istologico e virologico, l'archivio di formalina, i blocchi di paraffina e i preparati istologici completati vengono inviati all'Istituto Scientifico Statale di Cardiologia "LA Tarasevich", che invia una conclusione sugli esami condotti all'istituto in cui è stata eseguita l'autopsia e al Centro Rospotrebnadzor nell'entità costituente della Federazione Russa.

Controllo della serie di reclami

La decisione sull'ulteriore utilizzo del lotto di MIBP contestato o sul suo ripetuto controllo spetta all'Ispettorato Statale dei Prodotti Medici e Biologici di LA Tarasevich. Per controllare il farmaco del lotto che ha causato complicazioni dopo le vaccinazioni, vengono inviati all'Ispettorato Statale dei Prodotti Medici e Biologici: vaccini inattivati e tossoidi - 50 fiale; vaccini contro morbillo e parotite - 120 fiale; vaccino antipolio - 4 fiale; vaccino antirabbico - 40 fiale; vaccino BCG - 60 fiale; tubercolina - 10-20 fiale; sieri antitetanici, antidifterici e altri - 30 ml.

Conclusione finale sui materiali dell'indagine

La registrazione delle complicanze post-vaccinazione, l'esame dei materiali, la richiesta dei dati mancanti e la presentazione dei dati riassuntivi sul PVO al Rospotrebnadzor sono effettuati dall'Istituto Statale di Investigazione LA Tarasevich. La conclusione definitiva su ciascun caso che ha richiesto il ricovero ospedaliero o si è concluso con un decesso è presa dalla Commissione per l'esame delle complicanze post-vaccinazione del Rospotrebnadzor della Federazione Russa; tutto il materiale dell'Istituto Statale di Investigazione LA Tarasevich viene presentato alla Commissione entro 15 giorni dal completamento dell'indagine, indipendentemente dalla presenza o meno di un collegamento con la vaccinazione. Il Rospotrebnadzor invia la conclusione della Commissione all'Agenzia Federale per la Protezione Sociale della Popolazione e, per i farmaci esteri, agli uffici di rappresentanza delle aziende.