Patogenesi dell'epatite A

Molte domande sulla patogenesi dell'epatite A non sono state ancora completamente risolte. Nel concetto patogenetico generale, che può essere preso come base, è consentita l'esistenza di un effetto citopatico diretto del virus dell'epatite A direttamente sul parenchima epatico.

L'introduzione del virus dell'epatite A

L'infezione avviene quasi sempre attraverso la bocca. Virus dalla saliva, cibo o acqua penetra le masse, prima nello stomaco e poi nell'intestino tenue, dove, apparentemente, introdotto furono assorbiti nella circolazione portale. Rispondi alla domanda che cosa succede al virus nello stomaco, e poi nell'intestino tenue, non è possibile. Si può ipotizzare che in alcuni casi l'azione del succo gastrico sia dannosa per il virus e, quindi, il completo sanamento del patogeno sia già a livello dell'infezione. Tuttavia, un tale risultato di infezione, mentre teoricamente possibile, ma è ancora improbabile perché il virus dell'epatite A come altri enterovirus, stabile nel range di pH 3,0-9,0, che garantisce la sopravvivenza, l'avanzamento del duodeno, e poi un sottile dipartimento dell'intestino. Secondo le idee moderne, il virus dell'epatite A nell'intestino tenue non indugia e, inoltre, non ha un effetto dannoso sulla mucosa. Questa fase della catena patogenetica (enterale), apparentemente; più caratteristico dell'epatite virale degli animali.

Il meccanismo di penetrazione del virus dell'epatite A dall'intestino nel sangue non è esattamente noto. Più probabilmente l'introduzione attiva del virus attraverso la mucosa nel sistema linfatico e poi ai linfonodi regionali, ma non esclude la possibilità di trasporto passivo con particolare "vettore" per facilitare la penetrazione del virus attraverso la membrana lipidica.

Tuttavia, a prescindere dal meccanismo di penetrazione attraverso la parete intestinale del virus, molto probabilmente, non rimane nei linfonodi regionali e, inoltre, non si riproduce come previsto fino a poco tempo, ma si scopre abbastanza rapidamente nella circolazione generale e il fegato parenchima. Questa fase della catena patogenetica può essere condizionata condizionalmente alla diffusione parenchimatica. Esistono varie idee sul meccanismo di penetrazione del virus dell'epatite A nel parenchima epatico. L'opinione ampiamente diffusa sul danno primario al virus dell'epatite A del sistema epatico reticoloendoteliale può ora essere considerata errata. Secondo le idee moderne, il virus penetra immediatamente negli epatociti, dove trova le condizioni ottimali per la riproduzione. L'opinione è espressa che la penetrazione del virus attraverso la membrana degli epatociti può essere effettuata mediante pinocitosi, ma il processo attivo attraverso il recettore correlato è più probabile. La presenza di tali recettori sulla membrana degli epatociti significherà la suscettibilità di un particolare individuo all'infezione da epatite A, mentre la loro assenza, al contrario, è completa immunità. Questa direzione nella ricerca scientifica agli autori di questo libro sembra particolarmente promettente.

Intracellulare situato virus inizia ad interagire con macromolecole biologiche coinvolte in processi di disintossicazione. La conseguenza di questa interazione è il rilascio di radicali liberi, l'iniziatore elabora la perossidazione lipidica della membrana cellulare. Amplificazione di perossidazione lipidica porta ad un cambiamento nella organizzazione strutturale dei componenti lipidici delle membrane a causa della formazione di gruppi idroperossido, che provoca la comparsa di "buchi" nella barriera idrofoba delle membrane biologiche e quindi. Aumentare la loro permeabilità. V'è un elemento centrale nella patogenesi di epatite A - Sindrome citolisi. Diventa possibile circolazione delle sostanze biologicamente attive dal gradiente di concentrazione. Poiché la concentrazione degli enzimi in epatociti di decine e anche centinaia di migliaia di volte superiore rispetto ai loro contenuti nello spazio extracellulare, siero del sangue aumenta l'attività enzimatica con citoplasmatica, mitocondriale, lisosomiale, e un'altra localizzazione, che indica indirettamente la riduzione del loro contenuto nelle strutture intracellulari e, di conseguenza, sulla un regime bioenergetico abbassato delle trasformazioni chimiche. Rotto tutti i tipi di cambio (proteine, grassi, carboidrati, pigmengny et al.), Con una conseguente carenza di composti ricchi di energia e potenziale bioenergetico cade epatociti. Altera la capacità di epatociti di sintetizzare albumina, fattori della coagulazione (protrombina, Proconvertin, proaktselerin, fibrinogeno, ecc), varie vitamine; deteriorando l'utilizzazione del glucosio, aminoacidi per la sintesi proteica, complessi complessi proteici di composti biologicamente attivi; transaminazione ritardo e deaminazione di aminoacidi; ci sono difficoltà nella escrezione di bilirubina coniugata, esterificazione del colesterolo e glucuronidazione di molti composti. Tutto questo indica una netta violazione della funzione disintossicante del fegato.

L'aumento della permeabilità delle membrane subcellulari, presumibilmente portando ad potassio intracellulare sostituire ioni di sodio e di calcio nei mitocondri, che migliora ulteriormente il "guasto" nel sistema e fosforilazione ossidativa promuove intracellulare e acidosi extracellulare, e quindi - l'accumulo di H-ioni.

La mutata gepatopitah ambienti di reazione e la rottura di organizzazione strutturale membrane subcellulari portano all'attivazione di idrolasi acide (RNA-asi, leucina aminopeptidasi, catepsina G, B, C e così via.), Che contribuisce in una certa misura e cadono inibitore dell'attività a2-makroglobul proteolisi. L'enzima di idrolisi proteolitici finale diventa cellule epatiche necrotiche con un possibile rilascio di complessi proteici che possono agire come un auto-antigeni e, insieme con il virus epatotropico, stimolare la T e la popolazione di cellule B, attivando da un lato, le cellule sensibilizzate - Killers, altri - provocando la formazione di anticorpi specifici in grado di attaccare il parenchima epatico, dovrebbe, tuttavia, essere detto che i meccanismi autoaggressione con epatite a non è pienamente realizzati, tuttavia cha Forme pesanti con questa forma di epatite sono rare.

La fase di reconvalescenza è caratterizzata dall'implementazione di fattori protettivi e processi riparativi, completa eliminazione del virus e ripristino dello stato funzionale del fegato. Praticamente tutti i pazienti guariscono con il completo ripristino della struttura e delle funzioni dell'organo nel periodo da 1,5 a 3 mesi dall'inizio della malattia. Solo in alcuni pazienti (35%) i fattori originali di protezione non possono essere sufficienti, e possono essere osservati rispetto a lungo termine (da 3 a 6-8 mesi o più) l'attività dei virus replicativa negli epatociti, la violazione della loro struttura e funzione. In tali casi, si forma un decorso prolungato della malattia con un meccanismo prolungato di cambiamenti strutturali e funzionali. Tuttavia, in questi pazienti, alla fine, i meccanismi di difesa vincono - l'attività virale viene bloccata e arriva un pieno recupero. La formazione di un processo cronico nei risultati di infezione da epatite A non si verifica.

I dati forniti, ovviamente, non esauriscono la complessa patogenesi dell'epatite A, nella quale soffrono tutti gli organi e i sistemi. Sin dai primi giorni di infezione, il SNC è interessato, come evidenziato dalla comparsa di sintomi come letargia, adynamia, mal di testa, insonnia, irritabilità e altri disturbi. Il motivo per il verificarsi di CNS intossicazione sta verificando, da un lato, a seguito delle azioni di viremia e virus sul sistema nervoso centrale, dall'altro - come risultato di decadimento infettato cellule epatiche e rilascio di tossine endogene, così come i disordini della capacità funzionale fegato.

Dai primi giorni della malattia, la funzione del tratto gastrointestinale viene interrotta, mentre si verifica un'inibizione della secrezione gastrica e della funzione pancreatica. Il risultato è una diminuzione dell'appetito, fino all'anoressia, spesso nausea, vomito, alterazione delle feci, che di solito si osserva all'inizio della malattia.

Collettivamente possiamo dire che per l'epatite A processo patologico passa attraverso una serie di sequenziali, fasi interconnesse con le prime fasi di un effetto principale del virus, che provoca la comparsa di sindrome tossica generale, e nei successivi - metabolica disturbi con la possibile insorgenza di un cosiddetto tossicità metabolica secondaria. Tuttavia, indipendentemente dallo stadio della malattia, il fegato è l'arena principale del processo patologico.

Particolari domande sulla patogenesi dell'epatite A

Il valore della replicazione virale

Anche se alcuni ricercatori e la relazione diretta effetto citopatico del virus di epatite A, ma i dati empirici a sostegno di questa posizione, nelle opere non è dato. In esperimenti su scimmie e colture cellulari mostra la localizzazione dell'antigene virale nel citoplasma degli epatociti in assenza del suo nei nuclei. Nello studio di epatite B dinamiche di replicazione del virus A rivelato che la produzione massima di antigene virale intracellulare viene celebrata settimana 3-4 ° dall'inizio dell'infezione, che coincide con le dinamiche di rilevamento di virus nei pazienti. Tuttavia, non è possibile trasferire completamente i risultati ottenuti in vitro sulla malattia nell'uomo. Si ritiene che l'originalità della riproduzione del virus dell'epatite A in vitro è che è estremamente lunga riprodotta nella cultura ed è completamente assente effetto citopatico. Se, tuttavia, si assume che il virus dell'epatite A non ha un effetto citopatico, è necessario riconoscere che la sconfitta di epatociti in epatite A è dovuto principalmente alla sensibilizzazione dei linfociti agli antigeni del virus, l'agente eziologico e proteine possibilmente denaturate epatociti.

Importanza dei parametri immunologici

Attualmente, nella patogenesi dell'epatite virale, compresa l'epatite A, grande importanza viene attribuita ai meccanismi immunologici del danno epatico cellulare. In studi recenti, è stato stabilito che la lesione delle cellule epatiche infette nell'epatite A è effettuata da linfociti T citotossici sensibilizzati.

Altri meccanismi aggiuntivi di epatodeficienza nell'epatite A possono essere la citolisi delle cellule K e la lesione immunocompleta degli epatociti.

Secondo le nostre osservazioni e dati i dati della letteratura, si può presumere che per l'epatite A malattia caratterizzata pelati periodo T e T-linfopenia linfocitosi - cellule attivo, termostabili e autorozetkoobrazuyuschih. In questo caso, il rapporto tra linfociti T con attività di supporto e linfociti T con attività soppressiva diminuisce.

Il contenuto delle cellule B non cambia in modo significativo. Questi cambiamenti nei tassi di risposta immunologica dipendono in modo significativo dalla gravità della malattia. Particolarmente significativa riduzione delle cellule T osservato nelle forme gravi della malattia, e, viceversa, il contenuto di attivo T-T-mnogorepeptornyh, cellule termostabili e autorozetkoobrazuyuschih è maggiore, la più pesante il processo patologico nel fegato. In proporzione alla crescente gravità della malattia è aumentata sensibilizzazione specifica lipoproteine e aumenta indicatori epatici di attività delle cellule killer naturali e citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.

I cambiamenti osservati nella risposta immunologica riflettono l'adeguatezza della risposta immunitaria nei pazienti con epatite A, mirati ad eliminare gli epatociti infetti e a fornire piena immunità e completa guarigione.

Con lo sviluppo di epatite prolungato A indicata una maggiore riduzione del numero di linfociti T in una mobilitazione relativamente debole sottoinsiemi funzionalmente attivi cellule T e rapporto shear moderato di linfociti helper e T soppressive in predominanza del primo, che alla fine porta ad un aumento della sintesi di produzione IgM, e anche aumentare la sensibilizzazione delle cellule T in LP4. Questo tipo di risposta immunologica determina il ciclo ritardato del processo infettivo. In questi casi, si può supporre che il virus dell'epatite A antigeni situati sulla superficie degli epatociti, causando un'attivazione debole degli induttori della risposta immunitaria di cellule T e come debole inibizione di cellule T soppressori. Questa interazione crea condizioni di cellule immunitarie specifiche per desinenza immunogenesis sostenuta (con ciclo lento) che formano immunità protettiva sufficientemente resistente.

In piena conformità con la natura della risposta immunologica cellulare, ci sono cambiamenti nei meccanismi di formazione di immunocomplessi.

Studi hanno dimostrato che in tutti i pazienti con epatite A, al culmine delle manifestazioni cliniche della concentrazione nel sangue di immunocomplessi aumenta notevolmente e aumenta la loro attività komplementsvyazyvayushaya. E 'importante notare che in questo periodo della malattia nel sangue circola prevalentemente di grandi dimensioni complessi, la cui composizione è dominata da immunoglobuline M. Tali complessi immunitari sono noti per legare integrare facilmente, rapidamente eliminato dalle cellule del corpo del sistema di fagociti mononucleati. Quando liscio epatite flusso dinamiche Un siero CEC strettamente correlate alla natura del processo patologico nel fegato, mentre nei pazienti con malattia protratta elevati livelli di immunocomplessi è il precursore per l'esito negativo. Allo stesso tempo come parte della CEC aumenta notevolmente la proporzione di medie e piccole immunocomplessi, ha una debole attività di fissazione del complemento, e, inoltre, essi includono aumentando la percentuale di immunoglobulina G, che ne rende difficile l'eliminazione delle cellule del sistema macrofagi e, pertanto, potrebbe essere la ragione decisiva per il decorso protratto dell'epatite A.

Così, i materiali reali suggeriscono l'epatite A, così come l'epatite B malattia immunitaria. Tuttavia, la somiglianza di queste malattie e solo uno esterno hanno principalmente sulla natura della risposta immunologica. Cambiamenti immunologici verificano in antigeni dell'epatite A sulla membrana epatociti-espresso con antigeni virali, riflettendo l'effetto patogeno nekrozogenny. Inoltre, anche se l'epatite A e si pone specifica sensibilizzazione delle cellule immunitarie di epatociti di lipoproteine, ma ancora esprimere citolisi immunitario degli epatociti si verifica perché il virus dell'epatite A non è integrato nel genoma della cellula. A questo proposito, la reazione del citolisi immunitario non prolunga nel tempo, e rappresentano tutto unico valore per la risposta immunitaria, contribuendo alla rapida eliminazione di epatociti infetti e eliminazione del virus, che in qualche misura anche promossa da adeguati meccanismi immunokompleksoobrazovaniya assicurare una rapida legame di antigeni prevalentemente anticorpi IgM classe, con la formazione di grandi complessi, facilmente eliminati sistema macrofagi la combinazione di tutti questi meccanismi fornisce samolimitiruyushiys processo senza il rischio di epatite fulminante o cronica.

Il ruolo dei cambiamenti biochimici

Secondo l'espressione figurata degli epatologi, la patogenesi dell'epatite virale è la patogenesi dei disordini metabolici. Anche se da un punto di vista moderno tale definizione non può essere completamente considerata corretta, i disordini metabolici svolgono un ruolo importante nella patogenesi della malattia.

In epatite A cambio rotto tutte le specie (proteine, grassi, carboidrati, pigmenti e altri.). La base biochimica per questi processi sono il rilascio di enzimi intracellulari e il passaggio dagli epatociti nel sangue Inizialmente cellule lasciano enzimi localizzazione citoplasmatica (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza et al.), Seguito da mitocondriale (glutammato, urokaninaza, malato deidrogenasi, ecc). E lisosomiale localizzazione (cathepsins D, C, leytsinaminoneptidaza et al.). Perdita epatociti enzimi sono grandi catalizzatori trasformazioni metaboliche porta a fosforilioovaniya ossidativo ridotta, e di conseguenza di ridurre la sintesi donatore di energia (ATP, NADH, ecc) che sottende un metabolismo prohressiruyushego. Ridotta sintesi di albumina, fattori della coagulazione, vitamine, elementi traccia disturbato scambio, ormoni, carboidrati, grassi, e altri. Pertanto, disturbi del metabolismo di epatite virale si verificano sempre di nuovo, dopo la massiccia perdita di enzimi del fegato-cella.

Schematicamente, ciò che accade a livello di epatociti può essere rappresentato come cascata reciprocamente condizionata di disturbi metabolici sottoposti a tre fasi: disturbi enzimatici, cambiamenti funzionali, necrosi e lisi di epatociti con loro decomposizione autolitico. Il ruolo più importante nel decadimento autolitico degli epatociti colpiti è giocato dagli enzimi proteolitici rilasciati dagli organelli subcellulari - i lisosomi. Sotto la loro azione, le strutture proteiche si disgregano con il rilascio di un gran numero di aminoacidi che svolgono un ruolo significativo nell'insorgenza dei sintomi di intossicazione.

Nel meccanismo dello sviluppo del processo patologico, un ruolo importante è giocato dalle violazioni nel metabolismo dei pigmenti. È noto che il fegato funge da organo più importante che trasforma la bilirubina, in conseguenza del quale il pigmento perde le sue proprietà tossiche e viene eliminato dal corpo. In condizioni fisiologiche, la bilirubina si forma nella rete reticoloendoteliale dall'emoglobina rilasciata durante l'emolisi degli eritrociti.

Nell'epatite virale, i disturbi della pigmentazione si verificano principalmente a livello dell'escrezione epatocitaria della bilirubina legata. Allo stesso tempo, le funzioni di cattura e coniugazione della bilirubina libera nei primi stadi della malattia non soffrono praticamente. La ragione principale della violazione dell'escrezione della bilirubina deve essere considerata la sconfitta dei sistemi enzimatici e una diminuzione del potenziale energetico degli epatociti. La bilirubina legata formatasi nel corso delle trasformazioni metaboliche alla fine non entra nel capillare bile, ma direttamente nel sangue (parachiolia). Altri meccanismi, come un'ostruzione meccanica dovuta alla formazione di trombi biliare o alla compressione dei dotti biliari, nell'epatite A non hanno un significato significativo. L'unica eccezione è rappresentata dalle forme colestatiche della malattia, in cui i fattori meccanici possono acquisire un significato nella patogenesi dell'ittero di lunga durata.

Patomorfologia dell'epatite A

La morfologia dell'epatite A è stata studiata sulla base dei dati delle biopsie epatiche da puntura intravenosa. I cambiamenti si osservano in tutti i componenti tissutali del fegato: parenchima, stroma del tessuto connettivo, reticolo endoteliale, dotti biliari. Il grado di autorità può variare da distrofica minore e alterazioni necrotiche di tessuto epiteliale individuale del lobulo fegato con forme lievi a più grave necrosi focale del parenchima epatico con forme moderate e severe. La necrosi diffusa del parenchima epatico e, inoltre, la massiccia necrosi epatica nell'epatite A non si verifica.

Per la natura dei cambiamenti morfologici, si può distinguere tra forme acute e prolungate della malattia.

In forma ciclica acuta nel fegato, vengono rilevate lesioni diffuse di epatociti, elementi endoteliali e mesenchimali. Diversità Celebrato delle variazioni microscopiche struttura a trave diskompleksatsii dovuta e la diversa natura della sconfitta di epatociti e loro notevole polimorfismo: rigenerazione ci sono pronunciate trascinato con cambiamenti degenerativi comuni. Caratterizzato dal lobo epatociti necrotiche sparse e la presenza di alcune cellule epatiche omogeneizzati con citoplasma acidofile con nucleo pycnotic (corpo eosinofila). L'obesità delle celle epatiche non è annotata. Perdere solo le cellule necrotiche di glicogeno.

Modifiche elementi mesenchimali all'interno dei lobuli sono espressi nella proliferazione di stellato retikuloendoteliotsitov (cellule di Kupffer) con la loro trasformazione in macrofagi presenti nel lume dei capillari. Il citoplasma di queste cellule è basofilo, contiene pigmento biliare e lipofuscina. Piccoli accumuli linfoistiociti sono noti nel sito degli epatociti necrotici sparsi lungo il lobulo. I capillari al centro dei lobuli sono ingranditi. Stroma senza cambiamenti visibili. Nella proliferazione del tratto portale si rilevano proliferazione di elementi linfogistocitari con una miscela di plasmacellule, eosinofili e neutrofili.

I cambiamenti morfologici nel fegato sono ciclici. Entro la fine del 1 ° - inizio della seconda settimana di malattia negli spazi portali e le vene epatiche intorno vegvei sullo sfondo di gonfiore delle strutture del tessuto connettivo hanno già sciolto abbondante infiltrazione. Al culmine della malattia (2-3 settimane della malattia), l'intensità dei processi alterativo-degenerativi aumenta fino alla comparsa di necrosi focale con un aumento simultaneo della reazione proliferativa.

La struttura del parenchima epatico in questo periodo è al massimo interrotta a causa della disomplessazione e dei pronunciati cambiamenti distrofici nelle cellule epatiche. Nei casi più gravi, predominano i campi delle cellule "illuminate" (palloncino) e si trovano numerose cellule mummificate (il corpo di Kaunsilmen). È possibile rilevare piccole necrosi focali o addirittura focali disseminate nel lobulo,

In epatite A, a differenza di HBV, alterazioni infiammatorie e degenerative e proliferative localizzate perifericamente lobi, che si estende verso il centro, nel parenchima in una rete sottile e tracce. Nelle zone periferiche dei lobuli sono possibili cellule multinucleate con tendenza a formare strutture simil-similari: un tipico aumento del numero di plasmacellule

I capillari biliari possono apparire trombi bile, eventuali tracce di un telaio reticolare ruvida e collagenizzazione, ma ancora sulla periferia dei lobuli possono essere salvati con piccolo necrosi multicore rigenerare le cellule e la proliferazione dei dotti falsi biliari che dovrebbero essere considerate come una manifestazione di rigenerazione del parenchima epatico.

Durante la 4a settimana, i cambiamenti necrotici-distrofici nel parenchima scompaiono, l'infiltrazione mesenchimale è significativamente ridotta. L'illuminazione del citoplasma scompare completamente (distrofia dell'aerostato).

Negli ex focolai di necrosi, ci sono zone di rarefazione - i "difetti" del parenchima. I fenomeni di rigenerazione e restauro predominano.

Secondo la maggior parte dei morfologi, entro la fine della quinta-sesta settimana della malattia tutti i fenomeni infiammatori scompaiono, e entro la fine del 2-3 ° mese il processo patologico nel fegato con epatite A nella stragrande maggioranza dei casi è completamente completato. Arriva un restauro della struttura e della funzione del fegato.

Il grado di alterazioni distruttive nel parenchima epatico corrisponde alla gravità delle manifestazioni cliniche della malattia.

Da variazioni epatite extraepatici Un aumento atto linfonodi portale e milza e stromale iperplasia della polpa milza reticolare Mielosi. Ci sono anche cambiamenti reattivi dal sistema reticoloendoteliale del pancreas, dei reni e di altri organi. Le modifiche sono descritte dal lato del sistema nervoso centrale.

Pazienti con forme lievi di epatite A, deceduti per cause accidentali sono stati trovati nel sistema nervoso centrale disturbi circolatori, cambiamenti nelle cellule endoteliali, meningite sierosa e siero-produttivo, cambiamenti degenerativi nelle cellule nervose.

Secondo i patologi, la lesione del SNC si verifica con tutte le epatiti virali. In questo caso, l'effetto primario del virus sul sistema nervoso centrale è espresso principalmente dall'endotelio vascolare (venule). Nelle cellule nervose compaiono cambiamenti patologici di varia gravità, fino alla necrobiosi delle singole cellule.

L'opinione espressa è che i cambiamenti dal lato del sistema nervoso centrale nell'epatite virale sono analoghi alla sindrome epatocerebrale nella degenerazione epatolenticolare.