Sindrome antifosfolipidica - Trattamento

Nella letteratura mondiale sono descritte le seguenti principali direzioni del trattamento farmacologico della sindrome da antifosfolipidi:

• glucocorticoidi in combinazione con anticoagulanti e agenti antipiastrinici;
• somministrazione di glucocorticoidi insieme ad acido acetilsalicilico;
• correzione del sistema emostatico con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici;
• monoterapia con acido acetilsalicilico;
• monoterapia con eparina sodica;
• dosi elevate di immunoglobuline per via endovenosa.

Secondo alcuni ricercatori, l'uso di prednisolone in associazione all'acido acetilsalicilico migliora l'esito della gravidanza nelle pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Altri autori sottolineano un gran numero di complicanze legate alla terapia con glucocorticoidi, tra cui ulcere da steroidi, diabete mellito gestazionale, osteoporosi, ecc. È importante notare che gli effetti collaterali sopra descritti si osservano con l'assunzione di dosi elevate di prednisolone, fino a 60 mg/die.

Uno studio condotto da F. Cowchock (1992) ha dimostrato l'efficacia della terapia con acido acetilsalicilico a basso dosaggio in combinazione con eparina sodica in un gruppo e prednisolone (40 mg/die) in un altro gruppo. La percentuale di bambini nati vitali è stata approssimativamente la stessa, circa il 75%, ma sono state osservate più complicazioni nel gruppo che assumeva prednisolone.

È stato dimostrato che la terapia con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici in combinazione (eparina sodica alla dose di 10.000 UI/die + acido acetilsalicilico alla dose di 75 mg/die) è più efficace della monoterapia con acido acetilsalicilico, rispettivamente nel 71 e nel 42% dei nati vivi.

Senza terapia, la nascita di bambini vitali si osserva solo nel 6% dei casi.

Negli ultimi anni, autori stranieri hanno tentato di suddividere i pazienti affetti da sindrome da anticorpi antifosfolipidi in gruppi sulla base dei dati anamnestici, con successiva prescrizione di regimi terapeutici.

Pertanto, nelle donne con sindrome antifosfolipidica classica con anamnesi di trombosi, è necessario prescrivere una terapia con eparina fin dalle prime fasi della gravidanza (dal momento della visualizzazione dell'ovulo) sotto controllo dei test di coagulazione, nonché acido acetilsalicilico (81-100 mg/die), un farmaco combinato contenente calcio e colecalciferolo.

In presenza di una storia di preeclampsia, oltre alla terapia anticoagulante e antiaggregante piastrinica, si utilizzano immunoglobuline per via endovenosa alla dose di 400 mg/kg per 5 giorni al mese (metodo non utilizzato nel nostro Paese).

In caso di perdita fetale senza anamnesi di trombosi vascolare, si ricorre alla terapia anticoagulante e antipiastrinica a basse dosi di mantenimento (acido acetilsalicilico fino a 100 mg/die, eparina sodica alla dose di 10.000 UI/die, eparine a basso peso molecolare a dosi profilattiche).

La circolazione del LCA anche in titoli elevati senza una storia di trombosi e aborto spontaneo non richiede terapia farmacologica; è indicata solo l'osservazione.

È stato sviluppato e viene applicato uno schema per la gestione dei pazienti affetti da sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

• Terapia con glucocorticoidi a basso dosaggio: 5–15 mg/die in termini di prednisolone.
• Correzione dei disturbi emostatici con agenti antipiastrinici e anticoagulanti.
• Prevenzione dell'insufficienza placentare.
• Prevenzione della riattivazione dell'infezione virale nei portatori del virus herpes simplex di tipo II e del citomegalovirus.
• Trattamento dell'insufficienza placentare.
• Plasmaferesi terapeutica secondo indicazioni.

Attualmente, l'uso di dosi elevate di glucocorticoidi (40-60 mg/die) è considerato ingiustificato a causa dell'elevato rischio di effetti collaterali. Utilizziamo la terapia con glucocorticoidi a dosi basse e medie (5-15 mg di prednisolone) durante la gravidanza e nei 10-15 giorni del postpartum, seguita da una graduale sospensione.

Particolare attenzione deve essere prestata alla correzione dei disturbi emostatici vascolari-piastrinici e microcircolatori. In caso di iperfunzione piastrinica, l'uso più patogeneticamente giustificato è il dipiridamolo (75-150 mg al giorno). Il farmaco migliora il flusso sanguigno utero-placentare e feto-placentare e riduce i disturbi morfofunzionali della placenta. Inoltre, il dipiridamolo è uno dei pochi agenti antiaggreganti piastrinici consentiti all'inizio della gravidanza. Il monitoraggio dei parametri emostatici viene effettuato una volta ogni 2 settimane, durante la selezione della terapia, in base alle indicazioni.

In alternativa, è accettabile l'uso di acido acetilsalicilico (81–100 mg/giorno).

Nei casi in cui l'attività piastrinica patologica si associa a ipercoagulazione nel plasma e alla comparsa di marcatori di coagulazione intravascolare, l'uso precoce di piccole dosi di eparina sodica (5000 U 2-3 volte al giorno per via sottocutanea) è patogeneticamente giustificato. La durata della terapia eparinica determina la gravità dei disturbi dell'emostasi. La somministrazione di piccole dosi di acido acetilsalicilico (81-100 mg/die) contribuisce a potenziare l'effetto dell'eparina e previene lo sviluppo di ipercoagulazione. L'uso di eparine a basso peso molecolare rimane uno dei principali metodi di trattamento patogenetico della sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Utilizzando eparine a basso peso molecolare, una complicazione così grave come la trombocitopenia indotta dall'eparina, associata a una risposta immunitaria alla formazione di un complesso eparina-fattore antieparina delle piastrine, si sviluppa molto meno frequentemente.

Le eparine a basso peso molecolare hanno meno probabilità di causare osteoporosi anche se utilizzate a lungo termine, rendendo il loro utilizzo durante la gravidanza più sicuro e giustificato.

Per prevenire l'osteoporosi vengono prescritti preparati a base di calcio: 1500 mg/die di carbonato di calcio in combinazione con colecalciferolo.

Le eparine a basso peso molecolare causano complicanze emorragiche meno frequentemente dell'eparina sodica, e queste complicanze sono meno pericolose. Infiltrazioni, dolore ed ematomi, comuni con le iniezioni di eparina sodica, sono significativamente meno pronunciati quando si utilizzano eparine a basso peso molecolare, quindi i pazienti le tollerano meglio, il che rende possibile l'uso a lungo termine dei farmaci.

A differenza dell'eparina sodica convenzionale, le eparine a basso peso molecolare, di norma, non stimolano o migliorano l'aggregazione piastrinica, ma, al contrario, la indeboliscono, il che rende il loro utilizzo preferibile per la prevenzione della trombosi.

Le eparine a basso peso molecolare hanno mantenuto le proprietà positive dell'eparina sodica. È estremamente importante che non penetrino la barriera placentare e possano essere utilizzate per la prevenzione e il trattamento nelle donne in gravidanza senza conseguenze negative per il feto e il neonato.

I principali farmaci utilizzati nella pratica ostetrica sono l'enoxaparina sodica, la dalteparina sodica e la nadroparina calcica. A scopo terapeutico, è giustificato l'uso dei farmaci 2 volte al giorno, poiché la loro emivita è fino a 4 ore, ma l'effetto dei farmaci dura fino a 24 ore. L'uso di eparine a basso peso molecolare a basse dosi non richiede un controllo dell'emostasi così rigoroso come con l'eparina sodica. Dosaggi dei farmaci:

• enoxaparina sodica - dose profilattica 20-40 mg una volta al giorno, terapeutica - 1 mg/kg di peso corporeo (distribuzione della dose giornaliera in 1 o 2 iniezioni sottocutanee);
• dalteparina sodica - 2500–5000 UI 1–2 volte al giorno o 50 UI/kg di peso corporeo;
• Nadroparina calcica - 0,3-0,6 ml (2850-5700 UI) 1-2 volte al giorno, la dose terapeutica è di 0,01 ml (95 UI)/kg 2 volte al giorno. Tuttavia, la terapia di combinazione con glucocorticoidi, immunoglobuline, anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici non sempre porta al risultato desiderato a causa del possibile sviluppo di intolleranza al farmaco, dell'insufficiente efficacia delle dosi utilizzate e della comparsa di effetti collaterali. Inoltre, esiste una categoria di pazienti resistenti alla terapia farmacologica.

La plasmaferesi ha una serie di effetti specifici. Promuove la disintossicazione, la correzione delle proprietà reologiche del sangue, l'immunocorrezione e una maggiore sensibilità alle sostanze endogene e medicinali. Ciò crea i prerequisiti per il suo utilizzo nei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

L'uso della plasmaferesi al di fuori della gravidanza consente di ridurre l'attività del processo autoimmune, di normalizzare i disturbi emostatici prima del periodo di gestazione, poiché la gravidanza diventa un momento critico per il decorso della sindrome da antifosfolipidi a causa dello sviluppo di ipercoagulazione in queste pazienti.

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Indicazioni per la plasmaferesi in gravidanza

• elevata attività del processo autoimmune;
• ipercoagulazione come manifestazione della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata cronica, che non corrisponde all'età gestazionale e non può essere corretta con farmaci;
• reazioni allergiche alla somministrazione di anticoagulanti e antipiastrinici;
• attivazione di un'infezione batterico-virale (corioamnionite) durante la gravidanza in risposta ai glucocorticoidi utilizzati;
• esacerbazione della gastrite cronica e/o dell'ulcera gastrica, ulcera duodenale, che richiede una riduzione delle dosi di glucocorticoidi o la sospensione della terapia immunosoppressiva.

La tecnica di plasmaferesi prevede l'esfusione del 30% del volume plasmatico circolante in un'unica seduta, pari a 600-900 ml. La sostituzione del plasma viene eseguita con soluzioni colloidali e cristalloidi. Il rapporto tra il volume di plasma rimosso e il volume delle soluzioni sostitutive del plasma è di 1:1 al di fuori della gravidanza e di 1:1,2 durante la gravidanza, utilizzando 100 ml di soluzione di albumina al 10%. La plasmaferesi è diventata un metodo efficace per il trattamento dei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi e può essere utilizzata in combinazione con altri farmaci.

In alcuni casi, soprattutto nelle donne portatrici del virus, l'uso prolungato di glucocorticoidi può causare corioamnionite, che influisce negativamente sul decorso della gravidanza e porta a infezioni del feto. Per prevenire l'attivazione di un'infezione cronica, si utilizza la somministrazione endovenosa di immunoglobulina umana normale alla dose di 25 ml a giorni alterni, tre volte in ogni trimestre di gravidanza, oppure una soluzione al 10% di immunoglobulina (γ-globulina) alla dose di 5 g a intervalli di 1-2 giorni, 2 somministrazioni per ciclo.

L'esame e la preparazione farmacologica delle pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi devono essere effettuati prima della gravidanza. L'esame inizia con la raccolta dell'anamnesi, prestando attenzione ad aborti spontanei nelle diverse fasi della gestazione, sviluppo di gestosi, ipotrofia fetale, insufficienza placentare e trombosi di diversa localizzazione. La fase successiva consiste nella determinazione della presenza di anticoagulante lupico, LAC e controllo dell'emostasi. In caso di test positivo per l'anticoagulante lupico e presenza di LAC, l'esame deve essere ripetuto a intervalli di 6-8 settimane. Durante questo periodo, è necessario eseguire l'esame e il trattamento delle infezioni sessualmente trasmissibili, nonché un esame completo, che includa profilo ormonale, HSG, ecografia e consulenza genetica. In caso di ripetuti test positivi per l'anticoagulante lupico e alterazioni dei parametri dell'emostasi, il trattamento deve essere iniziato al di fuori della gravidanza. La terapia viene scelta individualmente in base all'attività del processo autoimmune e comprende agenti antipiastrinici, anticoagulanti, glucocorticoidi e, se necessario, plasmaferesi terapeutica al di fuori della gravidanza.

Indicazioni per la consultazione con altri specialisti

Ostetrici e ginecologi trattano le pazienti con una storia di trombosi in collaborazione con i chirurghi vascolari. In caso di trombosi venosa nel periodo postpartum, la sostituzione degli anticoagulanti diretti (eparina sodica) con quelli indiretti (antagonista della vitamina K - warfarin) e la durata del trattamento antitrombotico vengono decise insieme al chirurgo vascolare. In caso di trombosi dei vasi cerebrali, insufficienza epatica (trombosi della vena epatica - sindrome di Budd-Chiari), trombosi dei vasi mesenterici (necrosi intestinale, peritonite), sindrome nefrosica, insufficienza renale, trombosi delle arterie retiniche, sono necessarie consultazioni con un neurologo, un epatologo, un nefrologo, un chirurgo, un reumatologo, un oculista, ecc.

Trattamento chirurgico della sindrome da antifosfolipidi

La necessità di un trattamento chirurgico sorge in caso di trombosi durante la gravidanza e nel periodo postpartum. La questione della necessità di un trattamento chirurgico, incluso l'impianto di un filtro cavale per prevenire l'embolia polmonare, viene valutata congiuntamente dai chirurghi vascolari.

Gestione della gravidanza

• Fin dalle prime fasi della gestazione viene monitorata l'attività del processo autoimmune, compresa la determinazione dell'anticoagulante lupico, degli anticorpi antifosfolipidi, degli anticorpi anticardiolipina e il controllo dell'emostasi con selezione individuale delle dosi di farmaci anticoagulanti, antipiastrinici e glucocorticoidi.
• Durante una terapia anticoagulante, per una diagnosi tempestiva della trombocitopenia è necessario eseguire un esame del sangue clinico settimanale con conta piastrinica nelle prime 3 settimane e poi almeno una volta ogni 2 settimane.
• La fetometria ecografica viene eseguita per monitorare la crescita e il tasso di sviluppo del feto; a partire dalla 16a settimana di gravidanza, la fetometria viene eseguita a intervalli di 3-4 settimane per monitorare il tasso di crescita del feto e la quantità di liquido amniotico.
• Nel secondo trimestre di gravidanza vengono eseguiti esami e trattamenti per le infezioni sessualmente trasmissibili e viene monitorata la condizione della cervice.
• Nel secondo e terzo trimestre vengono esaminate le funzionalità epatica e renale: valutazione della presenza di proteinuria, livelli di creatinina, urea, enzimi - alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi.
• L'ecografia Doppler viene utilizzata per la diagnosi tempestiva e il trattamento delle manifestazioni dell'insufficienza placentare, nonché per la valutazione dell'efficacia della terapia.
• La CTG effettuata tra la 33a e la 34a settimana di gravidanza viene utilizzata per valutare le condizioni del feto e scegliere il momento e il metodo del parto.
• Durante il travaglio, è necessario un attento monitoraggio cardiaco a causa dell'ipossia fetale intrauterina cronica di diversa gravità e della possibilità di sviluppare un'ipossia fetale intrauterina acuta sullo sfondo, nonché a causa dell'aumentato rischio di distacco di una placenta normalmente posizionata.
• Le condizioni delle madri in travaglio vengono monitorate, poiché il rischio di complicanze tromboemboliche aumenta nel periodo postpartum. La terapia con glucocorticoidi viene continuata per 2 settimane dopo il parto, con sospensione graduale.
• Il sistema emostatico viene monitorato immediatamente prima del parto, durante il parto e dal 3° al 5° giorno dopo il parto. In caso di grave ipercoagulazione, è necessario prescrivere eparina sodica 10-15.000 U/die per via sottocutanea per 10 giorni e acido acetilsalicilico fino a 100 mg/die per 1 mese. Nelle pazienti in trattamento con antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti, la lattazione viene soppressa. In caso di alterazioni a breve termine del sistema emostatico che rispondono alla terapia farmacologica, l'allattamento al seno può essere posticipato per tutta la durata del trattamento, mantenendo la lattazione.

Educazione del paziente

Se alla paziente viene diagnosticata la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, deve essere informata della necessità di un trattamento durante la gravidanza e del monitoraggio del feto. Se compaiono segni di trombosi venosa dei vasi delle gambe - arrossamento, gonfiore, dolore lungo le vene - è necessario consultare immediatamente un medico.

Ulteriore gestione del paziente

Le pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi e trombosi vascolari necessitano di controllo dell'emostasi e osservazione da parte di un chirurgo vascolare e di un reumatologo anche dopo la fine della gravidanza. L'opportunità e la durata della terapia con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici (inclusi acido acetilsalicilico e warfarin) vengono valutate caso per caso.