Sindrome linfoproliferativa X-linked: sintomi, diagnosi, trattamento

La sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X (XLP) è una rara malattia ereditaria caratterizzata da un disturbo della risposta immunitaria al virus di Epstein-Barr (EBV). La XLP fu identificata per la prima volta nel 1969 da David T. Purtilo et al., che osservarono una famiglia in cui alcuni ragazzi morirono di mononucleosi infettiva. La malattia fu chiamata "sindrome di Duncan", dal cognome della famiglia. Dopo qualche tempo, questa immunodeficienza iniziò a essere definita in letteratura come sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X e nel 1998 fu identificato il gene il cui danno porta alla malattia di Duncan, SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogenesi della sindrome linfoproliferativa legata all'X

L'EBV appartiene alla famiglia degli herpesvirus umani e persiste nelle cellule ospiti per tutta la vita. L'introduzione dell'EBV nell'organismo porta allo sviluppo di diverse patologie, dalla portabilità asintomatica allo sviluppo di gravi infezioni da EBV, malattie linfoproliferative e oncologiche.

La particella virale è costituita da una membrana - supercapside, che trasporta i geni del capside (antigene del capside virale - VCA e antigene precoce - EA) e glicoproteine di superficie che facilitano l'introduzione del virus nella cellula; un tag-mento, che include le proteine necessarie per la replicazione virale; un core contenente il DNA virale, racchiuso in una membrana - nucleocapside. Una parte di queste proteine è responsabile dell'introduzione nelle cellule bersaglio e della replicazione del virus. L'azione di altre proteine virali è volta a ridurre la rilevazione dell'EBV da parte del sistema immunitario dell'ospite durante la persistenza latente. Il genoma virale è un DNA a doppio filamento costituito da circa 172 mila coppie di nucleotidi che codificano circa 100 proteine.

Il tasso di infezione da EBV nella popolazione è in media del 90%. Nel 70% dei casi, l'infezione si verifica prima dei 3 anni. Entro i 50 anni, l'infezione da EBV raggiunge il 100%. La maggior parte delle persone contrae l'infezione in modo subclinico o come una lieve sindrome catarrale durante l'infanzia e l'adolescenza. L'infezione primaria clinicamente manifesta si verifica principalmente sotto forma di mononucleosi infettiva all'età di 5-15 anni. Dopo l'infezione primaria da EBV, il virus persiste nelle cellule B della memoria per tutta la vita.

L'introduzione di E8V nelle cellule del sistema immunitario porta all'attuazione di una catena di interazioni complesse delle proteine virali con le proteine cellulari, il cui risultato è l'attivazione policlonale dei linfociti trasformati dal virus.

Normalmente, la risposta immunitaria all'infezione produttiva (acuta o riattivazione di quella latente) da EBV si realizza attraverso l'eliminazione delle cellule B infette dal virus da parte dei linfociti T citotattici (principalmente CD8+) e delle cellule NK e tramite l'azione di anticorpi neutralizzanti, che inibiscono la diffusione del virus tra le cellule bersaglio.

L'attivazione delle cellule T e NK è avviata dall'interazione dei ligandi del linfocita B infetto con molecole di superficie appartenenti alla superfamiglia delle immunoglobuline omologhe a CD2: molecole di segnalazione dell'attivazione linfocitaria - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Il segnale di attivazione linfocitaria viene trasmesso tramite l'interazione di SLAM con la proteina associata a SLAM (SAP) nel citoplasma della cellula T. La SAP è inoltre necessaria per la trasmissione del segnale di attivazione da 2B4 alle cellule NK.

Quando individui con difetti nel gene SAP vengono infettati da EBV, si manifesta il fenotipo della sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X. Questi pazienti sono caratterizzati da una ridotta attivazione e ridotta citotossicità delle cellule CD8+ e NK, e da una ridotta sintesi di citochine proinfiammatorie e regolatorie.

Sintomi della sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X

A causa del disordine della risposta immunitaria che porta alla proliferazione incontrollata dei linfociti B trasformati da EBV e all'infezione di nuove cellule bersaglio con il virus, si manifestano le manifestazioni cliniche e immunologiche della XLP. Sono stati descritti quattro fenotipi più comuni di XLP: mononucleosi infettiva grave e spesso fatale, patologie linfoproliferative maligne (linfomi, leucemie - principalmente a cellule B), anemia o pancitopenia, anche dovute a sindrome emofagocitica indotta dal virus, disgammaglobulinemia. È stato anche descritto lo sviluppo di vasculite linfoide necrotizzante sistemica con corioretinite. Le cause dello sviluppo di uno o dell'altro fenotipo di XLP non sono state sufficientemente studiate. Molto probabilmente, una combinazione di fattori genetici ed esterni predetermina diverse manifestazioni cliniche.

Tra i fattori esterni, il più significativo per lo sviluppo di alcune manifestazioni cliniche è il contatto di un paziente affetto da XLP con l'EBV. L'infezione da virus è un meccanismo scatenante per la formazione delle malattie più gravi, a rapida progressione e fatali, come la mononucleosi infettiva fulminante e la sindrome emofagocitica. Nel 10% dei casi, il fenotipo XLP si manifesta prima dell'infezione da EBV. Di norma, in questo caso si sviluppano disgammaglobulinemia e linfomi.

La manifestazione più grave della XLP è la mononucleosi infettiva fulminante, fatale nel 58% dei pazienti. I pazienti presentano episodi di febbre con leucocitosi e comparsa di cellule mononucleate atipiche, linfoadenopatia ed epatosplenomegalia a causa dell'infiltrazione linfocitaria. Si possono osservare rash maculopapulare, sintomi catarrali e grave tonsillite. La gravità del decorso è determinata dal progressivo danno agli epatociti con formazione di estesa necrosi. Il danno alle cellule e ai vasi epatici si verifica sotto l'influenza delle citochine prodotte dai linfociti T citotossici che migrano dal circolo sanguigno. L'insufficienza epatica acuta rapidamente progressiva è la causa di morte più comune nei pazienti con XLP che hanno sviluppato mononucleosi infettiva.

Le citopenie come condizioni acute nei pazienti con XLP si sviluppano meno frequentemente. Queste possono essere anemia eritrocitaria isolata, anemia aplastica o autoimmune. Le citopenie più gravi si osservano a causa dello sviluppo di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) associata a virus, che è il risultato dell'espansione delle cellule B nel midollo osseo, della citotossicità delle cellule T e della citochinemia. La clinica della HLH associata a virus può svilupparsi sia sullo sfondo di una mononucleosi infettiva grave che indipendentemente. Le sue principali manifestazioni sono la citopenia progressiva con danno a uno o più germi emopoietici, iperplasia linfoistiocitaria e fagocitosi delle cellule del sangue nel midollo osseo, meno frequentemente in altri organi. Senza trattamento, l'attivazione linfoistiocitaria porta a un esito fatale a causa di complicanze (infezioni gravi, emorragie, insufficienza cardiopolmonare) in quasi il 100% dei casi.

Come accennato in precedenza, la disgammaglobulinemia può svilupparsi sia nei pazienti EBV-positivi che in quelli EBV-negativi affetti da XLP. I tipi più comuni di ipogammaglobulinemia sono: riduzione dei livelli di tutte le immunoglobuline, deficit selettivo di IgA, deficit di IgA e IgG con livelli di IgM normali o elevati. L'ipergammaglobulinemia è meno comune. L'immunodeficienza nei pazienti con XLP è combinata, il che porta allo sviluppo non solo di gravi infezioni batteriche, ma anche fungine, virali e opportunistiche.

La linfoproliferazione poli- e oligoclonale incontrollata nel 30% dei pazienti con XLP porta allo sviluppo di linfomi. Il più delle volte si tratta di linfomi non-Hodgkin o di Hodgkin a cellule B, inclusi i sarcomi immunoblastici; meno comuni sono i linfomi a cellule T e NK, i carcinomi nasofaringei e gastrointestinali e i tumori della muscolatura liscia. La loro localizzazione nella maggior parte dei casi è extranodale, circa l'80% dei quali si sviluppa nell'angolo ileocecale.

La diagnosi di XLP è spesso difficile a causa del polimorfismo del quadro clinico e della rarità di questa malattia. Tuttavia, a volte la prognosi della malattia dipende da una diagnosi precoce e corretta.

La conferma definitiva della diagnosi di XLP è il rilevamento della mutazione del gene SH2D1A mediante analisi genetica molecolare. Tuttavia, le mutazioni del gene SAP vengono rilevate solo nel 60-70% dei pazienti con caratteristiche cliniche tipiche di XLP e anamnesi familiare positiva. L'assenza di mutazione durante l'analisi genetica non dovrebbe escludere la diagnosi di XLP. Studiando l'espressione di SAP in pazienti con fenotipo XLP senza mutazione identificata e in pazienti con diagnosi geneticamente confermata, questa era bassa o assente in entrambi i casi. Pertanto, si raccomanda una combinazione di analisi genetica di SH2D1A e valutazione dell'espressione di SAP per la diagnosi della malattia in pazienti con fenotipi di XLP tipici e atipici.

La diagnosi di XLP è complicata dal decorso atipico della malattia, che può essere mascherato da altre immunodeficienze primitive, HLH primaria, emoblastosi e altre neoplasie maligne. Il più delle volte, la diagnosi di immunodeficienza comune variabile (CVID) viene formulata in presenza di una diminuzione dei livelli di una o più frazioni di immunoglobuline associata a complicanze infettive, malattie autoimmuni (citopenie immunitarie, sindrome emofagocitica, malattie autoimmuni-infiammatorie del tratto gastrointestinale), processi maligni e con l'esclusione di altre immunodeficienze con difetti nella produzione di anticorpi. I test genetici hanno diagnosticato la XLP in diversi pazienti con CVID e anamnesi familiare. Pertanto, l'analisi del gene 5H2D1A dovrebbe essere eseguita in tutti i pazienti maschi con un quadro di CVID, soprattutto se nella famiglia sono presenti più casi di CVID nei maschi.

Trattamento della sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X

Non esistono approcci uniformi al trattamento dei pazienti con XLP. Diversi regimi profilattici possono essere utilizzati se il difetto viene rilevato nelle fasi precliniche della XLP. Innanzitutto, la malattia può essere diagnosticata nei ragazzi con una storia familiare caratteristica e sieronegatività o PCR negativa per EBV. L'aciclovir può essere utilizzato come agente profilattico. È stato dimostrato che la sua somministrazione precoce inibisce la replicazione virale nell'orofaringe. A scopo profilattico, alcuni autori raccomandano la terapia con immunoglobuline per via endovenosa (IVIG). Tuttavia, né l'aciclovir né le immunoglobuline per via endovenosa prevengono l'infezione da EBV.

In caso di sviluppo di un quadro clinico di uno dei fenotipi XLP, è necessaria una terapia specifica. In caso di ipogammaglobulinemia, si raccomanda l'uso mensile di immunoglobuline per via endovenosa in dose di mantenimento, nonché la terapia antibatterica.

Per il trattamento della mononucleosi infettiva fulminante è stata utilizzata una combinazione di alte dosi di aciclovir - 500 mg/m2 ^e metilprednisolone (fino a 5-6 mg/kg/giorno), terapia con IVIG ad alte dosi con un alto titolo di anticorpi anti-EBV e una combinazione di terapia con IVIG ad alte dosi con interferone-alfa; tuttavia, utilizzando entrambi i regimi terapeutici, è stato ottenuto solo un effetto positivo a breve termine.

In caso di sviluppo di sindrome emofagocitica, si raccomanda il trattamento secondo il protocollo HLH-94, ovvero una combinazione di alte dosi di desametasone con etoposide (VP-16) per 15 mesi, oppure secondo il protocollo di immunosoppressione proposto da N. Jabado. Entrambi i protocolli consentono il monitoraggio dell'attivazione linfocitaria e macrofagica nell'ambito della XLP e, successivamente, l'esecuzione del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

Per il trattamento delle neoplasie maligne che insorgono nel contesto della XLP vengono utilizzati protocolli di terapia antineoplastica standard appropriati.

Previsione

Data la prognosi sfavorevole della malattia, il metodo radicale per trattare la XLP è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima dell'infezione da EBV, ma l'esperienza con il trapianto è molto limitata.