Sindrome linfoproliferativa legata all'X: sintomi, diagnosi, trattamento

Sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X (X-Linked sindrome linfoproliferativa - XLP) è una malattia ereditaria rara caratterizzata da alterata risposta immunitaria al virus di Epstein-Barr (Epstein-Barr virus EBV). XLP fu identificato per la prima volta nel 1969 da David T. Purtilo et al., Che osservò una famiglia in cui i ragazzi morivano per la mononucleosi infettiva. La malattia era chiamata "sindrome di Duncan" - dal nome della famiglia. Dopo qualche tempo, questo è diventato dell'immunodeficienza designato nella letteratura come sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X, danni gene che porta alla malattia di Duncan è stato identificato nel 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogenesi della sindrome linfoproliferativa legata all'X

EBV è correlato alla famiglia dei virus dell'herpes umano, persiste nelle cellule ospiti durante tutta la vita. L'introduzione di EBV nel corpo porta allo sviluppo di varie condizioni, dal trasporto asintomatico allo sviluppo di gravi infezioni da EBV, malattie linfoproliferative e oncologiche.

La particella virale consiste in un guscio supercapsidico che trasporta i geni del capside (antigene capsico virale - VCA e antigene precoce - EA) e glicoproteine di superficie che facilitano l'introduzione del virus nella cellula; un tag contenente le proteine necessarie per la replicazione del virus; nucleo contenente DNA virale racchiuso in nucleocapside. Una parte di queste proteine è responsabile dell'inserimento nelle cellule bersaglio e della replicazione del virus. L'azione di altre proteine virali è finalizzata a ridurre il livello di EBV persi dal sistema immunitario dell'ospite durante la persistenza latente. Il genoma virale è un DNA a doppia elica costituito da circa 172.000 coppie nucleotidiche che codificano per circa 100 proteine.

L'EBV infetto tra la popolazione è in media del 90%. Nel 70% dei casi, l'infezione si verifica fino a 3 anni. All'età di 50 anni, l'infezione da EBV raggiunge il 100%. La maggior parte delle persone soffre di infezione subclinica o sotto forma di lieve sindrome catarrale nell'infanzia e nell'adolescenza. L'infezione primaria clinicamente espressa si verifica principalmente nel nid della mononucleosi infettiva all'età di 5-15 anni. Dopo l'infezione primaria da EBV primaria, la persistenza del virus rimane nelle cellule B di memoria per tutta la vita.

L'introduzione di E8V nelle cellule del sistema immunitario porta alla realizzazione di una catena di interazioni complesse di proteine virali con proteine cellulari, il cui risultato è l'attivazione policlonale dei linfociti trasformati da virus.

La normale risposta immunitaria ad un produttivo (acuta o riattivazione di latente) da EBV è effettuata da eliminazione di kpetok virus-infected linfociti tsitotaksicheskimi T (soprattutto CD8 +) e cellule NK e l'azione di anticorpi neutralizzanti che inibiscono la diffusione del virus tra le cellule bersaglio.

Attivazione dei linfociti T e cellule NK viene iniziata dall'interazione di ligandi infettati molecole di superficie B-linfociti con relativa alla dell'immunoglobulina CD2 superfamiglia omologa: molecola di segnalazione, attivando i linfociti (segnalazione molecola attivazione linfocitaria - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Il composto di SLAM con proteine SLAM-associata (SAP) nel citoplasma delle cellule T linfociti si verifica l'attivazione di segnalazione. SAP è necessaria e per trasmettere un segnale di attivazione da 2B4 sulle cellule NK.

Quando si infettano gli individui EBV con difetti nel gene SAP, si realizza il fenotipo della sindrome linfoproliferativa legata all'X. Tali pazienti sono caratterizzati da un'interruzione dell'attivazione e da una diminuzione della citotossicità delle cellule CD8 + e NK, una diminuzione della sintesi di citochine proinfiammatorie e regolatorie.

Sintomi della sindrome linfoproliferativa legata all'X

Come conseguenza di violazioni della risposta immunitaria, che porta alla proliferazione incontrollata delle cellule B EBV-trasformati e infezione da virus di nuove cellule bersaglio verificarsi manifestazioni debutto cliniche e immunologiche di XLP. Descritto i quattro più comuni XLP fenotipo: grave e spesso fatale, mononucleosi infettiva, condizione maligna linfoproliferativa (linfoma, leucemia - prevalentemente a cellule B), anemia o pancitopenia, tra cui a seguito della sindrome emofagocitica indotta da virus, disgammaglobulinemia. Viene anche descritto lo sviluppo di vasculite linfoide necrotizzante sistemica con corioretinite. Le ragioni per lo sviluppo di un particolare fenotipo XLP non sono ben comprese. È molto probabile che la combinazione di fattori genetici con fattori esterni predetermini varie manifestazioni cliniche.

Tra i fattori esterni, il contatto del paziente XLP con EBV è di grande importanza per lo sviluppo di alcune manifestazioni cliniche. L'infezione da virus è il meccanismo scatenante per la formazione delle malattie più gravi, a rapida progressione e fatali, come la mononucleosi infettiva fulminante, la sindrome emofagocitica. Nel 10% dei casi, il fenotipo XLP compare prima dell'infezione con EBV. Di regola, in questo caso si sviluppano disgammaglobulinemia e linfomi.

La manifestazione più grave di XLP è il mononucleo infettivo fulminante, che nel 58% dei pazienti porta alla morte. I pazienti hanno episodi di febbre con leucocitosi e comparsa di mononucleati atipici, linfoadenopatia ed epatosplenomegalia a seguito di infiltrazione linfocitica. Ci può essere un'eruzione maculopapulare, fenomeni catarrali, grave tonsillite corrente. La gravità del decorso è determinata dal danno progressivo agli epatociti con formazione di necrosi estesa. I danni alle cellule e ai vasi sanguigni si verificano sotto l'influenza delle citochine prodotte dalla circolazione dei linfociti T citotossici. L'insufficienza epatica acuta rapida progressiva è la causa più comune di morte di pazienti XLP che hanno sviluppato la mononucleosi infettiva.

La citopenia come condizione acuta in pazienti con XLP si sviluppa più raramente. Può essere l'anemia dei globuli rossi, l'anemia aplastica o autoimmune. I più gravi citopenie osservate a causa dello sviluppo di linfoistiocitosi emofagocitica associata al virus (HLH), che è il risultato del midollo osseo di espansione delle cellule B, la citotossicità delle cellule T e cytokinemia. La clinica di HLG associato a virus può svilupparsi sia su uno sfondo di mononucleosi infettiva grave, sia indipendentemente. I suoi sintomi principali - un Citopenia progressivo danneggiamento di uno o più germi di sangue, fenomeni iperplasia lymphohistiocytic e fagocitosi delle cellule del sangue nel midollo osseo, almeno - in altri organi. In assenza di trattamento, l'attivazione dei linfociti porta ad un esito fatale a seguito di complicanze (infezioni gravi, sanguinamento, insufficienza cardiopolmonare) in quasi il 100% dei casi.

Disgammaglobulinemia, come già detto sopra, può essere sviluppato come in EBV-positivi e in pazienti EBV-negativi con XLP, molto spesso ci sono vari tipi di ipogammaglobulinemia: diminuzione dei livelli di immunoglobuline, deficit di IgA selettivo, deficit di IgA e IgG a normale o elevata IgM. Meno spesso sono ipergammaglobulinemia. Deficienza immunitaria nei pazienti con XLP è una natura combinato, che porta allo sviluppo non solo di gravi infezioni batteriche e fungine, virali e infezioni opportunistiche.

La linfoproliferazione poli- ed oligoclonale incontrollata nel 30% dei pazienti con XLP porta allo sviluppo di linfomi. Molto spesso, questo nehodzhkinskkie cellule B o linfoma di Hodgkin, tra cui il sarcoma immunoblastico, più raro T e NK linfomi a cellule, carcinoma nasofaringeo, e gastrointestinali, tumori della muscolatura liscia. Localizzazione di questi nella maggior parte dei casi extranodali, circa l'80% di essi si sviluppa nell'angolo ileo-cecale.

La diagnosi di XLP è spesso difficile a causa del polimorfismo del quadro clinico e della rarità della malattia. Tuttavia, a volte, la prognosi della malattia dipende dalla diagnosi precoce e corretta.

La conferma finale della diagnosi di XLP è la rilevazione della mutazione del gene SH2D1A eseguendo analisi genetiche molecolari. Tuttavia, i guasti nel gene SAP sono rilevati solo nel 60-70% dei pazienti con una tipica clinica XLP e una storia familiare positiva. L'assenza di una mutazione nell'analisi genetica non dovrebbe escludere la diagnosi di XLP. Studiando l'espressione di SAP in pazienti con fenotipo XLP senza una mutazione identificata e in pazienti con diagnosi geneticamente confermata, era basso o assente in entrambi i casi. Pertanto, per la diagnosi della malattia in pazienti con fenotipi XLP tipici e atipici, si raccomanda di utilizzare una combinazione dell'analisi genetica di SH2D1A e la valutazione del livello di espressione di SAP.

Diagnosi XLP difficile per la malattia atipico che può sparire con il pretesto di altre carenze principali del sistema immunitario, HLH primaria, leucemia e altri tumori maligni. Nella maggior parte dei casi, a livelli più bassi di una o più frazioni di immunoglobuline coniugate con infezioni, malattie autoimmuni (citopenia immunitaria, sindrome emofagocitica, autoimmuni e malattie infiammatorie del tratto gastrointestinale), processi maligni e ad esclusione di altre immunodeficienze produzione di anticorpi difettosa, totale diagnosticata immunodeficienza variabile (OBID). In uno studio genetico, sono stati diagnosticati con XLP diversi pazienti con CVID e una storia familiare. Così, 5H2D1A analisi del gene deve essere eseguita in tutti i pazienti con una foto di un CVID di sesso maschile, soprattutto se l'acqua incontra la famiglia di un singolo caso di CVID nei maschi.

Trattamento della sindrome linfoproliferativa legata all'X

Non sono stati sviluppati approcci singoli alla terapia dei pazienti con XLP. Vari regimi di prevenzione possono essere utilizzati in caso di rilevamento di un difetto nelle fasi precliniche del decorso di XLP. Prima di tutto, la malattia può essere assunta nei ragazzi con una storia familiare caratteristica e grigia o PCR-negativa rispetto a EBV. Come agente preventivo, può essere usato acyclovir. È stato dimostrato che la sua prima somministrazione inibisce la replicazione virale nell'orofaringe. Con l'obiettivo preventivo, alcuni autori raccomandano l'uso della terapia IVIG. Tuttavia, né l'aciclovir né l'immunoglobulina per via endovenosa prevengono l'infezione di EBV.

Con lo sviluppo di un quadro clinico di uno dei fenotipi XLP, è necessaria una terapia specifica. Quando si raccomanda l'ipogammaglobulinemia, somministrare mensilmente l'immunoglobulina per via endovenosa in una dose di mantenimento e la terapia antibiotica.

Per il trattamento della mononucleosi infettiva fulminante utilizzata una combinazione di alte dosi di acyclovir - 500 mg / m ² e metilprednisolone (. 5-6 mg / kg / die) per terapia ad alta IVIG con alto titolo di anticorpi anti-EBV by-alta e terapia di combinazione con IVIg interferone-alfa tuttavia, quando si usano entrambi i regimi, è stato ottenuto solo un effetto positivo a breve termine.

Con lo sviluppo della sindrome emofagocitica raccomandato protocollo di trattamento HLH-94 - combinazione desametasone ad alte dosi con etoposide (VP-16) per 15 mesi, o per il protocollo immunosoppressione proposto da N. Jabado. Entrambi i protocolli consentono di controllare l'attivazione dei linfociti-macrofagi nell'ambito di XLP e, successivamente, di condurre il TSCS.

Per il trattamento delle malattie maligne che si verificano sullo sfondo di XLP, vengono applicati i corrispondenti protocolli standard di terapia antineoplastica.

Prospettiva

Data la prognosi sfavorevole del decorso della malattia, un metodo radicale di trattamento di XLP è TSCC prima dell'infezione con EBV, ma l'esperienza del trapianto è molto limitata.