Sindromi da rottura cromosomica

L'immunodeficienza e l'instabilità cromosomica sono marcatori dell'atassia-teleangectasia (AT) e della sindrome da rotture cromosomiche di Nijmegen (NBS), che insieme alla sindrome di Bloom e allo xeroderma pigmentoso appartengono al gruppo delle sindromi con instabilità cromosomica. I geni le cui mutazioni causano lo sviluppo di AT e NBS sono rispettivamente ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) e NBSl. ATM codifica per la sintesi dell'omonima chinasi, mentre NBSl per la nibrina. Entrambe le proteine sono coinvolte nella riparazione delle rotture del DNA a doppio filamento e nella regolazione del ciclo cellulare. Le cellule dei pazienti con AT e NBS hanno un fenotipo simile e sono caratterizzate da una maggiore sensibilità alle radiazioni e da difetti del ciclo cellulare, ma le manifestazioni cliniche e i disturbi immunologici presentano differenze significative, sebbene entrambe le malattie siano caratterizzate da una maggiore incidenza di tumori maligni e da instabilità cromosomica spontanea e rotture cromosomiche, che coinvolgono principalmente i cromosomi 7 e 14.

È noto che il ciclo cellulare è suddiviso in 4 fasi: mitosi (M) e sintesi del DNA (S), separate da due rotture, G1 e G2. La sequenza del ciclo cellulare è la seguente: G1-S-G2-M. Dopo l'esposizione a radiazioni ionizzanti, si verificano rotture del DNA a doppio filamento. Se il DNA viene riparato, il ciclo cellulare viene ripristinato, in caso contrario, la cellula muore per apoptosi o si sviluppa un clone mutante. Normalmente, il ciclo cellulare può essere bloccato in due punti critici quando esposto alle radiazioni: la transizione dalla fase G1 alla S e/o dalla fase G2 alla M. Con AT e NBS, il controllo del ciclo cellulare nei punti critici viene interrotto. La proteina ATM svolge un ruolo fondamentale nell'attivazione delle vie di regolazione del ciclo cellulare che si verificano sia in fase G1 che G2. Il gene NBS1 codifica per la proteina nibrina, che, come ATM, è coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare.

Normalmente, le rotture del DNA a doppio filamento si verificano durante la ricombinazione V(D)J dei geni delle immunoglobuline e del recettore delle cellule T, durante il crossing-over e durante la meiosi. Processi simili alla ricombinazione dei geni delle immunoglobuline si verificano durante la maturazione dei neuroni nel cervello. È ovvio che molte manifestazioni cliniche e immunologiche nei pazienti con NBS e AT, come disturbi nella sintesi delle immunoglobuline, nella funzionalità dei genitali e del sistema nervoso, sono associate in questi casi a difetti di riparazione del DNA.

Esiste una combinazione molto rara del fenotipo AT classico con microcefalia e mutazioni ATM, e questa sindrome è chiamata "AT-Fresno". In sostanza, l'AT-Fresno è un fenotipo che riflette l'associazione dell'AT con la sindrome di Nijmegen.