Sindromi di rotture cromosomiche

Immunodeficienza e instabilità cromosomica sono marcatori atassia-telangiectasia (A-T) e Nijmegen sindrome rotture cromosomiche - Nijmegen sindrome rottura (NBS), che insieme con la sindrome di Bloom, gruppo xeroderma pigmentoso incluso nelle sindromi con instabilità cromosomica. Geni, che mutazioni causano lo sviluppo di A-T e NBS sono rispettivamente ATM (atassia-teleangiectasia mutato) e NBSl. ATM codifica la sintesi dell'omonima chinasi e NBSl - nibrina. Entrambe le proteine sono coinvolte nella riparazione delle rotture del DNA a due eliche e nella regolazione del ciclo cellulare. Cellule di pazienti con A-T e la NBS hanno fenotipo simile e sono caratterizzati da una maggiore sensibilità alle radiazioni, il difetto del ciclo cellulare, cliniche stesse manifestazioni e disordini immunologici hanno differenze significative, anche se entrambe le malattie hanno una maggiore incidenza di tumori maligni e instabilità cromosomica spontanea e rottura cromosomica, coinvolgendo principalmente 7 e 14 cromosomi.

È noto che il ciclo cellulare è diviso in 4 fasi: mitosi (M) e sintesi del DNA (S), separate da due interruzioni di G1 e G2. La sequenza del ciclo cellulare è la seguente: G1-S-G2-M. Dopo l'azione delle radiazioni ionizzanti si verificano rotture del DNA a doppio filamento. Se c'è la riparazione del DNA, allora il ciclo cellulare viene ripristinato, in caso contrario la cellula viene uccisa dall'apoptoa o si sviluppa un clone mutante. Normalmente, il ciclo cellulare sotto l'azione della radiazione può essere bloccato in due punti critici: il passaggio da G1 a S e / o da G2 a M fase. In A-T e NBS, il controllo del ciclo cellulare nei punti critici è compromesso. La proteina ATM gioca un ruolo fondamentale nell'attivare i modi di regolazione del ciclo cellulare che si realizzano in entrambe le fasi G1 e G2. Il gene NBS1 codifica per una proteina della nibrina, che, come ATM, è coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare.

Normalmente, le rotture del DNA a doppio filamento si verificano durante la ricombinazione V (D) J dei geni del recettore delle immunoglobuline e dei linfociti T, durante l'attraversamento, con la meiosi. Processi che ricordano la ricombinazione dei geni delle immunoglobuline si verificano durante la maturazione dei neuroni nel cervello. Ovviamente, è con difetti nella riparazione del DNA che molte manifestazioni cliniche e immunologiche in pazienti con NBS e A-T sono associate in questi casi, come la sintesi delle immunoglobuline, le funzioni degli organi genitali e il sistema nervoso.

È estremamente raro combinare un fenotipo classico di AT con mutazioni di microcefalia e ATM e questa sindrome è chiamata "AT-Fresno". Infatti, AT-Fresno è un fenotipo che riflette l'associazione di AT con la sindrome di Nijmegen.