Trattamento della meningite

Prima di iniziare il trattamento della meningite, i pazienti con una diagnosi sospetta devono sottoporsi a una puntura lombare (il metodo principale per confermare la diagnosi).

Trattamento della meningite virale

Poiché la meningite virale è considerata una malattia non pericolosa per la vita, la terapia antivirale viene utilizzata con molta parsimonia. Le indicazioni per l'uso di farmaci antivirali sono gravi complicazioni o recidive di meningite. Per il trattamento della meningite causata dal virus herpes simplex, l'aciclovir viene utilizzato alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore per gli adulti e 20 mg/kg ogni 8 ore per i bambini. Per il trattamento della meningite causata da enterovirus, viene utilizzato il pleconaril, un inibitore a basso peso molecolare dei piconavirus. È importante notare che i suoi studi clinici sono in corso, poiché piccoli studi clinici hanno evidenziato il suo effetto positivo sulla durata della cefalea rispetto al placebo.

Trattamento della meningoencefalite virale

Attualmente, sono disponibili farmaci antivirali attivi contro i virus dell'herpes di tipo 1 e 2, il virus dell'herpes zoster, il citomegalovirus e l'HIV. L'uso di aciclovir (10 mg/kg negli adulti e 20 mg/kg nei bambini ogni 8 ore per via endovenosa) per 21 giorni ha ridotto significativamente la mortalità dei pazienti con infezione erpetica generalizzata ed encefalite erpetica dal 70% al 40%. Il grado di disturbi neurologici nei pazienti sopravvissuti è diminuito dal 90% al 50%. Non è stato possibile stimare con precisione l'inefficacia dell'aciclovir, ma si ritiene che sia pari a circa il 5%.

L'uso combinato di aciclovir (10 mg/kg negli adulti e 20 mg/kg nei bambini ogni 8 ore per via endovenosa) per 21 giorni e di immunoglobuline specifiche contro il virus dell'herpes zoster ha ridotto drasticamente l'incidenza di complicanze nei neonati e nei pazienti immunodepressi. Nonostante la mancanza di prove affidabili di un'elevata efficacia dell'aciclovir in caso di encefalite, questo farmaco è di solito utilizzato nella pratica quotidiana.

Ganciclovir (5 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore per 14 giorni, poi 5 mg/kg per via endovenosa ogni 24 ore) e foscarnet sodico (90 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore per 14 giorni, poi 90 mg/kg per via endovenosa ogni 24 ore) sono utilizzati per trattare l'encefalite da citomegalovirus nei pazienti con infezione da HIV, sebbene ad oggi non vi siano prove affidabili di efficacia. Inoltre, non è chiaro se il possibile effetto positivo del trattamento sia associato alla soppressione dell'effetto virale sul sistema nervoso centrale, a un effetto positivo sulla funzionalità del sistema immunitario (riduzione della carica virale) o a una riduzione dell'impatto negativo delle infezioni opportunistiche.

Non esistono dati affidabili sull'efficacia della terapia immunomodulatoria nei pazienti con encefalite virale. In pratica, alcuni medici cercano di utilizzare gli immunomodulatori per limitare la distruzione del sistema nervoso centrale da parte delle cellule T con attività citotossica. Di norma, gli autori sottolineano l'efficacia del metodo da loro sviluppato e, purtroppo, non indicano il numero di casi di utilizzo inefficace e di complicazioni iatrogene che si verificano durante il trattamento, che possono anche portare a un esito sfavorevole dell'infezione.

Trattamento della meningite batterica e della meningoencefalite

Le raccomandazioni per il trattamento delle infezioni batteriche del sistema nervoso centrale sono state ripetutamente riviste, in relazione al mutamento della situazione epidemiologica, ai cambiamenti nella struttura eziologica dei patogeni e alla loro sensibilità agli antibiotici. Le attuali raccomandazioni per il trattamento delle infezioni batteriche del sistema nervoso centrale sono presentate nelle tabelle. I livelli di evidenza per i regimi di terapia antimicrobica sono riportati tra parentesi.

Raccomandazioni per la terapia antimicrobica della meningite purulenta in base all'età del paziente e alla patologia concomitante

Fattore predisponente	L'agente causale più probabile	Terapia antimicrobica
Età
<1 mese	Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Klebsiella spp.	Ampicillina + cefotaxime, Ampicillina + aminoglicosidi
1-23 mesi	Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, S. agalactiae, Haemophilus influenzae, E. coli	Cefalosporine di terza generazione ab
2-50 anni	N. meningitidis, S. pneumoniae	Cefalosporine di terza generazione ab
>50 anni	S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, bacilli Gram-negativi aerobi	Cefalosporine di terza generazione + ampicillina ab
Tipo di patologia
Frattura della base	S. pneumoniae H. influenzae, streptococchi β-emolitici di gruppo A	Cefalosporine di terza generazione
Lesione cerebrale traumatica penetrante	Staphylococcus aureus, stafilococchi coagulasi-negativi (in particolare Staphylococcus epidermidis), batteri aerobi Gram-negativi (incluso Pseudomonas aeruginosa)	Cefepime, ceftazidima, meropenem
Dopo interventi neurochirurgici	Batteri Gram-negativi aerobi (incluso P. aeruginosa), S. aureus, stafilococchi coagulasi-negativi (in particolare S. epidermidis)	Cefepime + vancomicina/linezolid, ceftazidime + vancomicina/linezolid meropenem + vancomicina/linezolid
Shunt del sistema nervoso centrale	Stafilococchi coagulasi-negativi (in particolare S. epidermidis), S. aureus, batteri aerobi Gram-negativi (incluso Pseudomonas aeruginosa) Propionibacterium acnes	Cefepime + vancomicina/linezolid B, ceftazidime + vancomicina/linezolid B, meropenem + vancomicina/linezolid B

• a - ceftriaxone o cefotaxime,
• b - alcuni esperti raccomandano l'uso aggiuntivo di rifampicina,
• c - la monoterapia con vancomicina può essere prescritta a neonati e bambini se la colorazione di Gram non rivela microbi Gram-negativi

Ruolo della vancomicina/linezolid

Nei regimi di trattamento della meningite batterica primaria acquisita in comunità, vengono utilizzati farmaci per sopprimere lo Streptococcus pneumoniae multiresistente, poiché in presenza di resistenza di S. pneumoniae alla benzilpenicillina, le cefalosporine di terza generazione rappresentano il regime terapeutico più adeguato. Considerando che i dati epidemiologici sulla rilevanza di S. pneumoniae multiresistente nella struttura eziologica della meningite batterica non sono stati sufficientemente studiati, l'opportunità di includere la vancomicina nei regimi di terapia iniziale per questo gruppo di pazienti è giustificata dalla straordinaria importanza di una terapia iniziale adeguata. Tuttavia, secondo alcuni autori nazionali, la frequenza di insorgenza di S. pneumoniae multiresistente nella struttura eziologica della meningite batterica è inferiore all'1%, il che mette in dubbio l'opportunità di utilizzare la vancomicina nelle regioni in cui vi sono informazioni sulla bassa incidenza di tali ceppi pneumococcici.

Nel trattamento della meningite secondaria associata a trauma cranico o interventi neurochirurgici, la vancomicina/linezolid viene utilizzata contro gli stafilococchi resistenti all'oxacillina. Superare questo tipo di resistenza con antibiotici ß-lattamici (penicilline, cefalosporine, carbapenemi) è impossibile e l'uso della vancomicina dovrebbe essere considerato una misura obbligatoria. Per quanto riguarda i ceppi di stafilococchi sensibili alla meticillina, l'efficacia clinica degli antibiotici ß-lattamici è significativamente maggiore, pertanto è consigliabile utilizzare questo gruppo, principalmente l'oxacillina, e la vancomicina dovrebbe essere interrotta.

Raccomandazioni per la terapia antimicrobica della meningite batterica basate su dati microbiologici e test di sensibilità agli antibiotici

Eccitatore, sensibilità

Terapia standard

Terapia alternativa

Streptococco pneumoniae

MIC della benzilpenicillina <0,1 μg/ml	Benzilpenicillina o ampicillina	Cefalosporine di terza generazione e cloramfenicolo
MIC della benzilpenicillina 0,1-1,0 μg/ml	Cefalosporine di terza generazione a	Cefepime, meropenem
MIC della benzilpenicillina >2,0 μg/ml	Vancomicina + cefalosporine di 3a generazione av	Fluorochinoloni g
MIC di cefotaxime o ceftriaxone >1 mcg/ml	Vancomicina + cefalosporine di terza generazione	Fluorochinoloni g

Neisseria meningitidis

MIC della benzilpenicillina <0,1 μg/ml	Benzilpenicillina o ampicillina	Cefalosporine di terza generazione e cloramfenicolo
MIC della benzilpenicillina 0,1-1,0 mcg/ml	Cefalosporine di terza generazione a	Cloramfenicolo, fluorochinoloni meropenem
Listeria monocytogenes	Benzilpenicillina o ampicillina D	Cotrimoxazolo meropenem
Streptococco agalactiae	Benzilpenicillina o ampicillina D	Cefalosporine di terza generazione
Escherichia coh e altri Enterobacteriaceae riccio	Cefalosporine di terza generazione (AP)	Fluorochinoloni meropenem, cotrimoxazolo, ampicillina
Pseudomonas aeruginosa f	Cefepimd o ceftazidima (AP)	Ciprofloxacina d meropenem d

Haemophilus influenzae

Senza produzione di ß-lattamasi	Ampicillina	Cefalosporine di terza generazione: cefepime, cloramfenicolo, fluorochinoloni
Con produzione di ß-lattamasi	Cefalosporine di terza generazione (AI)	Cefepime cloramfenicolo, fluorochinoloni

Stafilococco aureo

Sensibile all'oxacillina	Oxacillina	Meropenem
Resistente all'oxacillina o alla meticillina	Vancomicina e	Linezolid, rifampicina, cotrimossazolo
Staphylococcus epidermidis	Vancomicina e	Linezolid

Specie di Enterococcus

Sensibile all'ampicillina	Ampicillina + gentamicina
Resistente all'ampicillina	Vancomicina + gentamicina
Resistente all'ampicillina e alla vancomicina	Linezolid

• a - ceftriaxone o cefotaxime,
• b - ceppi sensibili al ceftriaxone e al cefotaxime,
• c - se la MIC del ceftriaxone è >2 mcg/ml, può essere prescritta anche la rifampicina,
• g - moxifloxacina,
• Possono essere prescritti anche d-aminoglicosidi,
• e - può essere prescritta anche la rifampicina,
• f - selezione del farmaco solo sulla base di test di sensibilità del ceppo in vitro

Dosi di antibiotici per la meningite batterica

farmaco antimicrobico	Dose giornaliera, intervallo di dosaggio
	Neonati, età, giorni		Bambini	Adulti
	0-7	8-28
Amikacina b	15-20 mg/kg (12)	30 mg/kg (8)	20-30 mg/kg (8)	15 mg/kg (8)
Ampicillina	150 mg/kg (8)	200 mg/kg (6-8)	300 mg/kg (6)	12 grammi (4)
Vancomicina w	20-30 mg/kg (8-12)	30-45 mg/kg (6-8)	60 mg/kg (6)	30-45 mg/kg (8-12)
Gatifloxacina				400 mg (24) g
Gentamicina B	5 mg/kg (12)	7,5 mg/kg (8)	7,5 mg/kg (8)	5 mg/kg (8)
Cloramfenicolo	25 mg/kg (24)	50 mg/kg (12-24)	75-100 mg/kg (6)	4-6 grammi (6)“
Linezolid	Nessun dato	10 mg/kg (8)	10 mg/kg (8)	600 mg (12)
Meropenem			120 mg/kg (8)	6 grammi (8)
Moxifloxacina				400 mg (24) g
Oxacillina	75 mg/kg (8-12)	150-200 mg/kg (6-8)	200 mg/kg (6)	9-12 grammi (4)
Benzilpenicillina	0,15 milioni di unità/kg (8-12)	0,2 milioni di unità/kg (6-8)	0,3 milioni di unità/kg (4-6)	24 milioni di unità (4)
Pefloxacina				400-800 mg (12)
Rifampicina		10-20 mg/kg (12)	10-20 mg/kg (12-24) giorni	600 mg (24)
Tobramicina b	5 mg/kg (12)	7,5 mg/kg (8)	7,5 mg/kg (8)	5 mg/kg (8)
Cotrimossazolo e			10-20 mg/kg (6-12)	10-20 mg/kg (6-12)
Cefepime			150 mg/kg (8)	6 grammi (8)
Cefotaxima	100-150 mg/kg (8-12)	150-200 mg/kg (6-8)	225-300 mg/kg (6-8)	B-12 g (4-6)
Ceftazidima	100-150 mg/kg (8-12)	150 mg/kg (8)	150 mg/kg (8)	6 g (B)
Ceftriaxone			80-100 mg/kg (12-24)	4 grammi (12-24)
Ciprofloxacina				800-1200 mg (8-12)

• a - dosi più basse o intervalli di somministrazione più lunghi possono essere utilizzati nei neonati con basso peso alla nascita (<2000 g),
• b - è necessario monitorare le concentrazioni di picco e residue nel plasma,
• in - la dose massima è raccomandata per i pazienti con meningite pneumococcica,
• g - non ci sono dati sui dosaggi ottimali nei pazienti con meningite batterica,
• d - dose massima giornaliera 600 mg,
• e - la dose si basa sulla quantità di trimetoprim,
• g - mantenere una concentrazione residua di 15-20 mcg/ml 

Durata del trattamento antibatterico per la meningite

La durata ottimale è sconosciuta ed è probabilmente correlata alle caratteristiche del microrganismo e del macroorganismo. Solitamente, la durata del trattamento per la meningite meningococcica è di 5-7 giorni, per la meningite causata da H. influenzae di 7-10 giorni, per la meningite pneumococcica di 10 giorni. Nei pazienti senza disturbi immunitari e con eziologia listeriosi della meningite, la durata è di 14 giorni, in presenza di immunosoppressione di 21 giorni; la stessa durata è raccomandata per la meningite causata da batteri Gram-negativi. La regola generale per giustificare l'interruzione della terapia antibiotica è considerata la sanificazione del liquido cerebrospinale, una riduzione della citosi al di sotto di 100 cellule per 1 μl e la sua natura linfocitaria. Le raccomandazioni di cui sopra sulla durata della terapia antibiotica sono razionali da utilizzare solo nei casi in cui un antibiotico attivo contro il patogeno successivamente isolato sia stato prescritto immediatamente dopo la diagnosi di infezione e vi sia stata una dinamica clinica positiva stabile della malattia. In caso di complicazioni quali edema e dislocazione cerebrale, ventricolite, emorragie intracerebrali e danno ischemico che limitano l'efficacia della somministrazione di antibiotici al sito di infiammazione infettiva, la durata della terapia antibatterica viene determinata sulla base di una combinazione di dati clinici e di laboratorio da un comitato di specialisti con esperienza sufficiente per prendere una decisione responsabile.

Ritardo nella prescrizione di farmaci antibatterici

Per motivi etici non sono stati condotti studi specifici. Tuttavia, studiando gli esiti del trattamento di pazienti con manifestazioni cliniche atipiche di meningite batterica, è stato dimostrato che un ritardo nella diagnosi e nel trattamento ha portato a un peggioramento della condizione e a un aumento della mortalità. L'incidenza di complicanze e il tasso di mortalità sono stati inoltre associati all'età, alla presenza di disturbi immunologici e al livello di compromissione della coscienza al momento della diagnosi. Va notato separatamente che la prescrizione di farmaci inattivi contro l'agente infettivo nel regime terapeutico empirico dovrebbe essere considerata come una delle opzioni per ritardare la prescrizione di farmaci antibatterici.

Utilizzo di farmaci antibatterici originali e generici per il trattamento della meningite batterica. La meningite è una condizione potenzialmente letale e la terapia antibatterica è considerata la base di un trattamento efficace. Tutti i regimi di terapia antibatterica sopra menzionati sono stati studiati utilizzando farmaci originali. L'emergere della possibilità di utilizzare farmaci generici può ridurre significativamente i costi associati all'uso di antibiotici. La determinazione in vitro della sensibilità della flora batterica al principio attivo dei farmaci antibatterici crea l'illusione di pari efficacia di tutti i farmaci che lo contengono. Tuttavia, non sono stati condotti studi sull'efficacia comparativa di farmaci originali e generici. Pertanto, i farmaci con nomi commerciali non proprietari possono essere utilizzati solo in assenza di farmaci originali sul mercato per vari motivi.

Elenco dei nomi commerciali (di proprietà) e dei corrispondenti nomi comuni internazionali

Nome comune internazionale	Nome commerciale originale	Alternativa dovuta alla mancanza del farmaco originale sul mercato
Amikacina	Amikin
Vancomicina	Vancocina	Modifica
Gentamicina		Analogo domestico
Linezolid	Zyvox
Meropenem	Meronem
Moxifloxacina	Avelox
Cefepime	Maximim
Cefotaxima	Claforan
Ceftazidima	Fortum
Ceftriaxone	Rocephin

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Il desametasone nel trattamento della meningite batterica

L'efficacia dei glucocorticoidi è stata dimostrata in termini di riduzione delle complicanze neurologiche (perdita dell'udito) nei bambini con meningite causata da H. influenzae e di riduzione della mortalità negli adulti con meningite causata da S. pneumoniae. Si raccomanda l'uso di desametasone alla dose di 0,15 mg/kg ogni 6 ore per 4 giorni. È importante ricordare che il desametasone contribuisce a ridurre la maggiore penetrazione degli antibiotici nello spazio subaracnoideo dovuta all'infiammazione.

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