Trattamento della tubercolosi

La cura della tubercolosi ha determinati obiettivi: l'eliminazione dei segni clinici della tubercolosi e la guarigione persistente delle alterazioni tubercolari con il ripristino della capacità lavorativa e dello status sociale dei pazienti.

Criteri per l'efficacia del trattamento dei pazienti affetti da tubercolosi:

• scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'infiammazione tubercolare:
• cessazione persistente dell'escrezione batterica, confermata da studi microscopici e batteriologici;
• regressione delle manifestazioni radiologiche della tubercolosi (focale, infiltrativa, distruttiva);
• ripristino delle capacità funzionali e lavorative.

Recentemente, si è cercato di utilizzare il concetto di "qualità della vita" per valutare l'efficacia del trattamento della tubercolosi. Questo concetto è piuttosto comune e ha dimostrato un valore pratico in diverse patologie.

Il trattamento della tubercolosi deve essere eseguito in modo completo, nel contesto di un regime alimentare igienico. Le componenti principali del trattamento dei pazienti con tubercolosi sono la chemioterapia, il trattamento chirurgico, il trattamento patogenetico e la terapia del collasso.

La chemioterapia (trattamento antitubercolare etiotropico) è la componente principale del trattamento della tubercolosi. La terapia antitubercolare deve essere necessariamente combinata ("polichemioterapia"), ovvero diversi farmaci antitubercolari vengono utilizzati contemporaneamente per un periodo di tempo sufficientemente lungo.

Il trattamento chirurgico della tubercolosi degli organi respiratori viene effettuato secondo le indicazioni sia nei pazienti con diagnosi recente che in quelli affetti da forme croniche di tubercolosi. Tali indicazioni vengono determinate in base allo sviluppo di complicanze della tubercolosi, alla presenza di micobatteri resistenti ai farmaci e all'intolleranza ai farmaci antitubercolari. Il trattamento chirurgico della tubercolosi è la componente più importante della terapia per le forme croniche di tubercolosi non trattabili con i trattamenti terapeutici convenzionali.

Il trattamento patogenetico della tubercolosi ha effetti antinfiammatori e antiipossici, previene lo sviluppo di effetti tossico-allergici dei farmaci antitubercolari e stimola i processi riparativi. L'uso di agenti patogeni deve essere adeguato alle fasi del processo tubercolare e alle fasi della terapia antitubercolare etiotropica.

Il contenuto del trattamento si basa su standard, ovvero regimi terapeutici per specifici gruppi di pazienti, che tengono conto della forma e della fase del processo tubercolare. All'interno degli standard, viene effettuata l'individualizzazione delle strategie terapeutiche, tenendo conto delle caratteristiche della dinamica della malattia, della sensibilità del patogeno ai farmaci, della farmacocinetica dei farmaci utilizzati e delle loro interazioni, della tolleranza ai farmaci e della presenza di patologie pregresse e concomitanti. Questo principio consente di combinare lo standard di trattamento della malattia con le strategie terapeutiche individuali per il paziente.

La cura della tubercolosi viene effettuata sotto la supervisione di un tisiatrico, che è responsabile della correttezza e dell'efficacia della cura.

L'intero ciclo di trattamento dei pazienti affetti da tubercolosi o delle sue singole fasi può essere effettuato in un ospedale con degenza di 24 ore o diurna, in un sanatorio o in regime ambulatoriale. La forma organizzativa del trattamento viene determinata tenendo conto della gravità della malattia, del rischio epidemico del paziente, delle sue condizioni materiali e di vita, delle sue caratteristiche psicologiche, del suo grado di adattamento sociale e delle condizioni locali.

Indipendentemente dalla forma organizzativa, devono essere soddisfatti i requisiti relativi allo standard del trattamento e al controllo della sua attuazione, nonché la continuità tra le istituzioni mediche in caso di modifica della forma organizzativa del trattamento.

L'esito del trattamento viene valutato utilizzando tutti i criteri di efficacia e viene predisposta la relativa documentazione. L'efficacia del trattamento antitubercolare è monitorata dall'istituto superiore antitubercolare.

È necessaria un'analisi di coorte trimestrale utilizzando definizioni di esito standard per valutare l'efficacia di ciascun ciclo di chemioterapia.

Per selezionare la chemioterapia complessa individuale, è necessario tenere conto non solo della forma clinica, della prevalenza della tubercolosi, della sensibilità al farmaco del Mycobacterium tuberculosis, delle malattie concomitanti, ma anche delle caratteristiche dell'interazione dei farmaci antitubercolari a livello microbiologico e farmacocinetico.

Farmaci antitubercolari

I farmaci antitubercolari si dividono in due gruppi principali. Il primo gruppo comprende isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide e streptomicina. Sono chiamati farmaci essenziali o di prima linea. Questi farmaci sono utilizzati principalmente per il trattamento di pazienti a cui è stata diagnosticata la tubercolosi per la prima volta e il patogeno è sensibile a questi farmaci. I farmaci di seconda linea includono protionamide, etionamide, rifabutina, acido aminosalicilico, cicloserina, fluorochinoloni: ofloxacina, lomefloxacina, levofloxacina, kanamicina, capreomicina. I farmaci di seconda linea sono chiamati farmaci di riserva. Sono utilizzati per il trattamento di pazienti con tubercolosi nei casi in cui il patogeno è resistente ai farmaci di prima linea o se questi farmaci sono intolleranti. Attualmente, a causa del peggioramento della tubercolosi. Dato l'aumento della resistenza ai farmaci del Mycobacterium tuberculosis, entrambi i gruppi di farmaci antitubercolari dovrebbero essere considerati essenziali e necessari.

Farmaci di prima linea

• Isoniazide
• Rifampicina
• Pirazinamide
• Etambutolo
• Streptomicina

Farmaci di seconda linea

• Kanamicina (amikacina)
• Etionamide (protionamide)
• Cicloserina
• Capreomicina
• Acido aminosalicilico
• Fluorochinoloni

Farmaci di terza generazione*

• Claritromicina
• Amoxicillina + acido clavulanico
• Clofazimina
• Linezolid

* Non esiste alcuna base di evidenza per il suo utilizzo.

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Farmaci antitubercolari combinati

I farmaci antitubercolari combinati sono formulazioni farmaceutiche a due, tre, quattro e cinque componenti con dosi fisse delle singole sostanze. I farmaci combinati non hanno un'attività inferiore rispetto ai loro componenti quando usati separatamente. I farmaci combinati offrono un controllo più affidabile dell'assunzione, riducono il rischio di sovradosaggio dei singoli farmaci antitubercolari, sono pratici per l'uso in ospedale e, soprattutto, in ambulatorio, nonché per la chemioprofilassi della tubercolosi. D'altro canto, possono limitare le possibilità di selezione della terapia individuale a causa dell'intolleranza ai singoli farmaci antitubercolari e della resistenza del Mycobacterium tuberculosis.

È stata dimostrata la comparabilità dei parametri farmacocinetici e la compliance al dosaggio dei farmaci combinati con i farmaci antitubercolari prescritti separatamente. I farmaci sono utilizzati sia nella fase acuta che nella fase di follow-up. I farmaci antitubercolari combinati sono utilizzati principalmente nel trattamento della tubercolosi farmaco-sensibile di nuova diagnosi. Le eccezioni sono lomecomb e prothiocomb, che possono essere utilizzati in caso di moderata resistenza a isoniazide e rifampicina. La presenza di lomefloxacina consente di aumentare l'efficacia del trattamento nel decorso progressivo della tubercolosi, con l'aggiunta di flora batterica aspecifica. La natura degli effetti avversi dei farmaci combinati è identica a quella dei singoli farmaci antitubercolari.

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Chemioterapia per la tubercolosi

La chemioterapia antitubercolare è un trattamento eziotropico (specifico) della tubercolosi, mirato a distruggere la popolazione micobatterica (effetto battericida) o a sopprimerne la riproduzione (effetto batteriostatico). La chemioterapia occupa un posto di rilievo nel trattamento dei pazienti affetti da tubercolosi.

I principi fondamentali della chemioterapia antitubercolare: l'uso di farmaci antitubercolari scientificamente provati e approvati in Russia, la complessità, la continuità, la durata adeguata della terapia e il suo controllo. In Russia e all'estero, si è accumulata una vasta esperienza nell'uso di farmaci antitubercolari, che ha permesso lo sviluppo dei principi fondamentali della chemioterapia nei pazienti con tubercolosi. I medici phthisiatrici nazionali hanno sempre utilizzato la chemioterapia in combinazione con altri metodi di trattamento.

L'efficacia della chemioterapia è sempre stata valutata da una prospettiva clinica. L'obiettivo principale non era solo la cessazione persistente dell'escrezione batterica, ma anche la completa eliminazione delle manifestazioni cliniche della malattia e la guarigione dei focolai tubercolari nell'organo interessato, nonché il massimo ripristino delle funzioni corporee compromesse e della capacità lavorativa. L'efficacia clinica dei farmaci antitubercolari è influenzata da vari fattori, quali: il numero di popolazioni micobatteriche, la loro sensibilità ai farmaci utilizzati, la concentrazione del farmaco, il grado di penetrazione del farmaco nelle aree colpite e la sua attività in esse, la capacità dei farmaci di agire sui micobatteri tubercolari extracellulari e intracellulari (fagocitati). Nel valutare l'efficacia della chemioterapia, è necessario immaginare che nel focolaio di infiammazione specifica attiva siano presenti 4 popolazioni di micobatteri tubercolari, che differiscono per localizzazione (extracellulare o intracellulare), resistenza al farmaco e attività metabolica. L'attività metabolica è più elevata nei micobatteri tubercolari extracellulari, più bassa in quelli intracellulari e minima nelle forme persistenti.

Durante la chemioterapia, la resistenza ai farmaci del Mycobacterium tuberculosis è di grande importanza. In una popolazione micobatterica numerosa e in rapida moltiplicazione, è sempre presente un piccolo numero di mutanti "selvatici" resistenti ai farmaci antitubercolari. I batteri mutanti resistenti all'isoniazide o alla streptomicina si verificano con una frequenza di 1:1.000.000, quelli resistenti alla rifampicina di 1:100.000.000, quelli resistenti all'etambutolo di 1:100.000. Poiché una cavità di 2 cm di diametro contiene circa 100 milioni di Mycobacterium tuberculosis, è certo che siano presenti mutanti resistenti ai farmaci antitubercolari. Se la chemioterapia viene eseguita correttamente, la presenza di questi mutanti non ha alcuna importanza. Tuttavia, con regimi chemioterapici inadeguati, l'uso di combinazioni irrazionali di farmaci antitubercolari e l'uso di dosi non correttamente calcolate, si creano condizioni favorevoli alla riproduzione di micobatteri tubercolari resistenti ai farmaci. Il principale fattore di rischio per lo sviluppo di resistenza ai farmaci nei micobatteri tubercolari è il trattamento inefficace, soprattutto se interrotto e non completato.

Con la riduzione dell'infiammazione tubercolare durante la chemioterapia, la popolazione micobatterica diminuisce a causa della distruzione dei micobatteri tubercolari. Clinicamente, questo si manifesta con una diminuzione del numero di batteri nell'espettorato.

Durante la chemioterapia, alcuni micobatteri tubercolari rimangono nell'organismo del paziente. Si trovano in uno stato di persistenza. I micobatteri tubercolari persistenti vengono spesso rilevati solo all'esame microscopico, poiché non crescono se seminati su terreni nutritivi. Una delle varianti della persistenza dei micobatteri tubercolari è la loro trasformazione in forme L, forme ultra-piccole e filtrabili. In questa fase, quando la riproduzione intensiva della popolazione micobatterica viene sostituita da uno stato di persistenza, il patogeno è spesso prevalentemente intracellulare (all'interno dei fagociti). Isoniazide, rifampicina, protionamide, etambutolo, cicloserina e fluorochinoloni hanno approssimativamente la stessa attività contro i micobatteri tubercolari intra- ed extracellulari. Aminoglicosidi e capreomicina hanno un'attività batteriostatica significativamente inferiore contro le forme intracellulari. La pirazinamide, con attività batteriostatica relativamente bassa, potenzia l'azione di isoniazide, rifampicina, etambutolo e altri farmaci, penetra molto bene nelle cellule e ha un'attività pronunciata in ambiente acido, come avviene nel focolaio delle lesioni caseose. La somministrazione simultanea di diversi farmaci antitubercolari (almeno 4) consente di completare il ciclo di trattamento prima della comparsa di resistenza del Mycobacterium tuberculosis o di superare la resistenza del patogeno a uno o due farmaci.

A causa del diverso stato della popolazione micobatterica nelle diverse fasi della malattia, è scientificamente giustificato suddividere la chemioterapia antitubercolare in due periodi o due fasi di trattamento. La fase di trattamento iniziale, o intensiva, è finalizzata a sopprimere la rapida riproduzione e il metabolismo attivo della popolazione micobatterica. Gli obiettivi di questo periodo di trattamento sono anche ridurre il numero di mutanti resistenti ai farmaci e prevenire lo sviluppo di resistenza secondaria. Per il trattamento della tubercolosi nella fase intensiva, vengono utilizzati 5 principali farmaci antitubercolari: isoniazide, rifampicina, pirazinamide. Etambutolo o streptomicina per 2-3 mesi. Isoniazide, rifampicina e pirazinamide costituiscono il nucleo della combinazione quando agisce sui micobatteri tubercolari. È importante sottolineare che isoniazide e rifampicina sono ugualmente efficaci contro tutti i gruppi della popolazione micobatterica localizzati nel focolaio di infiammazione tubercolare. L'isoniazide ha un effetto battericida sui micobatteri tubercolari sensibili a entrambi i farmaci e uccide i patogeni resistenti alla rifampicina. La rifampicina uccide anche i micobatteri tubercolari sensibili a entrambi i farmaci e, soprattutto, ha un effetto battericida sui micobatteri tubercolari resistenti all'isoniazide; la rifampicina è efficace contro i micobatteri tubercolari persistenti se iniziano a "risvegliarsi" e ad aumentare la loro attività metabolica. In questi casi, è preferibile utilizzare la rifampicina piuttosto che l'isoniazide. L'aggiunta di pirazinamide, etambutolo e fluorochinoloni a questi farmaci ne potenzia l'effetto sul patogeno e previene la formazione di resistenza secondaria.

Nei casi di tubercolosi resistente ai farmaci, si pone la questione dell'impiego di farmaci antitubercolari di riserva, la cui combinazione e la durata della somministrazione sono ancora prevalentemente empiriche.

Nella fase di prosecuzione del trattamento, la popolazione micobatterica rimanente, in lenta moltiplicazione, viene colpita. L'attività metabolica dei micobatteri tubercolari in tale popolazione è bassa e il patogeno è principalmente intracellulare sotto forma di forme persistenti. In questa fase, i compiti principali sono prevenire la riproduzione attiva dei batteri rimanenti e stimolare i processi riparativi nei polmoni. Il trattamento deve essere prolungato per neutralizzare la popolazione micobatterica, che, a causa della sua bassa attività metabolica, è difficile da distruggere con i farmaci antitubercolari.

È importante che il paziente assuma regolarmente i farmaci antitubercolari per l'intero periodo di trattamento. I metodi che garantiscono il controllo della regolarità dell'assunzione dei farmaci sono strettamente correlati alle forme organizzative del trattamento in ambito ospedaliero, sanatoriale e ambulatoriale, dove il paziente deve assumere i farmaci prescritti solo in presenza di personale medico.

Quando si utilizzano farmaci antitubercolari, è necessario tenere presente che l'efficacia di un determinato farmaco dipende anche dalla dose e dalla via di somministrazione. La dose giornaliera di farmaci antitubercolari viene somministrata in un'unica somministrazione e solo in caso di effetti collaterali può essere suddivisa in un massimo di 2 dosi. In tale situazione, gli intervalli tra le dosi dovrebbero essere il più possibile minimi. Dal punto di vista dell'efficacia dell'effetto sull'agente eziologico della tubercolosi, un tale regime di assunzione di farmaci antitubercolari è considerato ottimale. Tuttavia, spesso si presentano problemi associati a possibili effetti collaterali dei farmaci antitubercolari. In questi casi, è inevitabile modificare il regime di assunzione dei farmaci. È possibile utilizzare la somministrazione giornaliera frazionata della dose giornaliera del farmaco o la somministrazione intermittente della dose completa (3 volte a settimana), è possibile aumentare l'intervallo tra l'assunzione di diversi farmaci o modificare la via di somministrazione del farmaco.

Oltre alla somministrazione giornaliera di farmaci chemioterapici, esiste un metodo di somministrazione intermittente. La somministrazione intermittente dei farmaci riduce la probabilità di reazioni avverse. Questo metodo si basa sull'effetto collaterale dei farmaci chemioterapici, che hanno un effetto batteriostatico sui micobatteri tubercolari non solo in condizioni di elevata concentrazione nel siero sanguigno, ma anche dopo l'escrezione dall'organismo per 2 giorni o più. Quasi tutti i farmaci antitubercolari sono adatti all'uso intermittente: isoniazide, rifampicina, streptomicina, kanamicina, amikacina, etambutolo, pirazinamide. Sono sufficientemente efficaci se usati 3 volte a settimana. Con la chemioterapia intermittente, la dose di farmaci dovrebbe essere maggiore rispetto alla somministrazione giornaliera.

È importante notare che i singoli farmaci antitubercolari possono essere somministrati non solo per via orale o intramuscolare, ma anche per via endovenosa per flebo o getto. Vengono utilizzate infusioni intrabronchiali, inalazioni aerosol e somministrazione rettale (clisteri, supposte).

L'analisi di coorte trimestrale viene utilizzata per valutare l'efficacia della chemioterapia (viene osservato un gruppo di pazienti con la stessa durata di trattamento). Questo approccio ci permette di valutare i risultati dei regimi chemioterapici standard sia per controllare la regolarità dell'assunzione dei farmaci antitubercolari, sia per identificare i pazienti che necessitano di una correzione individuale delle strategie terapeutiche.

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Regimi chemioterapici per la tubercolosi

Il regime di chemioterapia antitubercolare, ovvero la scelta della combinazione ottimale di farmaci antitubercolari, dei loro dosaggi, delle vie di somministrazione, del ritmo di somministrazione e della durata del trattamento, viene determinato tenendo conto:

• la natura della sensibilità regionale del Mycobacterium tuberculosis ai farmaci antitubercolari;
• pericolo epidemiologico (infettività) del paziente;
• la natura della malattia (caso di nuova diagnosi, recidiva, decorso cronico);
• prevalenza e gravità del processo;
• resistenza ai farmaci del Mycobacterium tuberculosis;
• dinamica degli indicatori clinici e funzionali;
• dinamica dell'escrezione batterica;
• involuzione dei cambiamenti locali nei polmoni (riassorbimento dell'infiltrazione e chiusura delle cavità).

Il regime chemioterapico può essere standard o personalizzato. Il regime chemioterapico standard viene eseguito utilizzando una combinazione dei farmaci antitubercolari più efficaci. Questa scelta è dovuta al fatto che la determinazione della sensibilità al farmaco del micobatterio tubercolare richiede 2,5-3 mesi. Dopo aver ricevuto informazioni sulla sensibilità al farmaco del patogeno, la terapia viene adattata e viene prescritto un trattamento personalizzato.

Tenendo conto della necessità di approcci chemioterapici diversi per pazienti diversi, i pazienti vengono suddivisi in gruppi in base ai regimi chemioterapici.

Nella scelta del regime chemioterapico è necessario:

• determinare le indicazioni per l'uso dei farmaci antitubercolari e il regime chemioterapico appropriato;
• selezionare una forma organizzativa razionale della chemioterapia (trattamento in regime ambulatoriale, ospedaliero o in sanatorio) per ciascun paziente o per singoli gruppi di pazienti;
• per determinare il regime chemioterapico più appropriato in condizioni specifiche, il più efficace per una data forma del processo, con una particolare tolleranza ai farmaci antitubercolari, nonché con una specifica sensibilità del Mycobacterium tuberculosis ad essi;
• garantire la somministrazione controllata della combinazione prescritta di farmaci antitubercolari ai pazienti durante l'intero periodo di trattamento sia negli ospedali e nei sanatori, sia in regime ambulatoriale;
• organizzare l'osservazione dispensaria del paziente durante il processo di cura, esaminarlo periodicamente per monitorare l'efficacia del trattamento e valutarne i risultati;
• selezionare metodi razionali per esaminare il paziente e determinare il momento ottimale per il loro utilizzo.

Questi e altri aspetti relativi alla chemioterapia vengono decisi dal medico individualmente per ciascun paziente. Nei casi in cui l'effetto terapeutico sia insufficiente, la visita medica dovrebbe aiutare a stabilire la causa dell'insuccesso e a scegliere un'altra strategia di trattamento; modificare il metodo chemioterapico o le sue modalità organizzative, prescrivere farmaci aggiuntivi e utilizzare altri metodi di trattamento, come la terapia del collasso, il trattamento chirurgico, ecc. La scelta della strategia di trattamento è determinata, da un lato, dalle caratteristiche del processo tubercolare e dalle sue dinamiche, e dall'altro, dalle capacità del medico.

Chemioterapia di regime I

Il regime chemioterapico I è prescritto ai pazienti in cui la tubercolosi polmonare è stata diagnosticata per la prima volta e i dati dell'esame microscopico dell'espettorato indicano escrezione batterica. Questo regime è prescritto anche ai pazienti con forme diffuse di tubercolosi polmonare in cui l'escrezione batterica non è stata accertata. Il regime chemioterapico I è efficace solo nelle regioni in cui la concentrazione di Mycobacterium tuberculosis MDR primario non supera il 5%, nonché nei pazienti con completa conservazione della sensibilità del patogeno ai principali farmaci antitubercolari.

La fase intensiva del trattamento prevede la somministrazione di quattro farmaci tra i principali agenti antitubercolari (isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo o streptomicina) per 2-3 mesi (fino all'ottenimento dei dati della determinazione microbiologica indiretta della sensibilità del patogeno al farmaco mediante il metodo della concentrazione assoluta). Durante questo periodo, il paziente deve assumere almeno 60 dosi dei farmaci antitubercolari prescritti. Pertanto, la durata di questa fase di trattamento è determinata dal numero di dosi necessarie del farmaco. Tale calcolo della durata del trattamento viene utilizzato per tutti i regimi chemioterapici.

L'uso della streptomicina al posto dell'etambutolo dovrebbe basarsi sui dati relativi alla prevalenza della resistenza del Mycobacterium tuberculosis a questo farmaco e all'isoniazide in una specifica regione. In caso di resistenza primaria all'isoniazide e alla streptomicina, l'etambutolo viene utilizzato come quarto farmaco, poiché in questo regime terapeutico agisce efficacemente sul Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniazide e streptomicina.

Le indicazioni per il passaggio alla fase di continuazione della terapia sono la cessazione dell'escrezione batterica e la dinamica clinica e radiologica positiva del processo a livello polmonare. Se la sensibilità dei micobatteri ai farmaci viene mantenuta, il trattamento viene continuato per 4 mesi (120 dosi) con isoniazide e rifampicina. I farmaci vengono assunti quotidianamente o a intervalli. Un regime alternativo nella fase di continuazione del trattamento è l'uso di isoniazide ed etambutolo per 6 mesi. La durata totale del ciclo di trattamento principale è di 6-7 mesi.

Se viene rilevata una resistenza al farmaco del Mycobacterium tuberculosis, ma l'escrezione batterica cessa entro la fine della fase iniziale di trattamento, dopo 2 mesi, è possibile passare alla fase di continuazione della chemioterapia, ma con correzione obbligatoria e prolungamento della sua durata. In caso di resistenza iniziale del patogeno a isoniazide e/o streptomicina, il trattamento nella fase di continuazione viene effettuato con rifampicina, pirazinamide ed etambutolo per 6 mesi o rifampicina ed etambutolo per 8 mesi. La durata totale del trattamento in questo caso è di 8-10 mesi.

In caso di resistenza iniziale a rifampicina e/o streptomicina, nella fase di prosecuzione del trattamento si utilizzano isoniazide, pirazinamide ed etambutolo per 8 mesi o isoniazide ed etambutolo per 10 mesi. In questo caso, la durata totale del trattamento è di 10-12 mesi.

Se l'escrezione batterica continua e non si riscontra una dinamica clinica e radiologica positiva del processo nei polmoni, la fase intensiva del trattamento con un regime chemioterapico standard deve essere continuata per un altro mese (30 dosi) fino all'ottenimento di dati sulla resistenza farmacologica del patogeno.

Se viene rilevata una resistenza ai farmaci dei micobatteri tubercolari, la chemioterapia viene modificata. È possibile combinare farmaci primari, verso i quali il patogeno ha mantenuto la sua sensibilità, e farmaci di riserva. Tuttavia, la combinazione dovrebbe essere composta da cinque farmaci, di cui almeno due di riserva. Un solo farmaco di riserva non dovrebbe mai essere aggiunto al regime chemioterapico a causa del rischio di sviluppare resistenza ai farmaci nel patogeno.

Dopo la correzione della chemioterapia, viene ripresa la fase intensiva di trattamento con una nuova combinazione di farmaci antitubercolari, che prosegue per 2-3 mesi fino all'ottenimento di nuovi dati sulla sensibilità al farmaco del patogeno. Le ulteriori strategie terapeutiche e il passaggio alla fase di continuazione della chemioterapia, nonché la sua durata, sono determinati dall'efficacia della fase intensiva e dai dati di uno studio ripetuto sulla sensibilità al farmaco del Mycobacterium tuberculosis.

Se si scopre che il patogeno è MDR all'isoniazide e alla rifampicina, al paziente viene prescritto un regime chemioterapico endovenoso.

Regime chemioterapico IIa

Il regime chemioterapico IIa è prescritto ai pazienti con ricadute di tubercolosi polmonare e ai pazienti che hanno ricevuto chemioterapia inadeguata per più di 1 mese (combinazione errata di farmaci e dosi insufficienti), con un basso rischio di sviluppare resistenza al Mycobacterium tuberculosis. Il regime chemioterapico Pa è efficace solo nelle regioni in cui il livello di Mycobacterium tuberculosis MDR primario non supera il 5%, o nei pazienti con completa conservazione della sensibilità del patogeno ai principali farmaci antitubercolari.

Questo regime prevede la somministrazione di cinque principali farmaci antitubercolari nella fase intensiva di trattamento per 2 mesi: isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo e streptomicina, e di quattro farmaci per 1 mese: isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo. Durante questo periodo, il paziente deve ricevere 90 dosi dei farmaci prescritti. Nella fase intensiva, l'uso di streptomicina è limitato a 2 mesi (60 dosi). La fase intensiva della terapia può essere continuata se l'escrezione batterica persiste e la dinamica clinica e radiologica della malattia è negativa, fino all'ottenimento di dati sulla sensibilità al farmaco di Mycobacterium tuberculosis.

L'indicazione per il passaggio alla fase di continuazione del trattamento è la cessazione dell'escrezione batterica e la presenza di una dinamica clinica e radiologica positiva del processo specifico. Se la sensibilità al micobatterio tubercolare viene mantenuta, il trattamento viene continuato per 5 mesi (150 dosi) con tre farmaci: isoniazide, rifampicina, etambutolo. I farmaci possono essere assunti quotidianamente o a intervalli.

Se al termine della fase di trattamento intensivo l'escrezione batterica continua e viene rilevata una resistenza del patogeno ad aminoglicosidi, isoniazide o rifampicina, si apportano modifiche al regime chemioterapico. I farmaci principali a cui i micobatteri tubercolari hanno mantenuto la loro sensibilità vengono lasciati e almeno due chemioterapici di riserva vengono introdotti nel regime, il che porta a un prolungamento della fase intensiva di altri 2-3 mesi. La durata totale del trattamento è di 8-9 mesi.

Se viene rilevata la presenza di Mycobacterium tuberculosis MDR contro isoniazide e rifampicina, al paziente viene prescritto un regime chemioterapico EV.

Chemioterapia di regime IIb

Il regime IIb di chemioterapia è utilizzato nei pazienti ad alto rischio di sviluppare resistenza al patogeno. Questo gruppo include pazienti che presentano indicazioni epidemiologiche (livello regionale di Mycobacterium tuberculosis primario multiresistente superiore al 5%), anamnestiche (contatto con pazienti noti al dispensario che espellono Mycobacterium tuberculosis multiresistente), sociali (persone dimesse da istituti penitenziari) e cliniche (pazienti con trattamento inefficace secondo i regimi I, Ila, III di chemioterapia, con trattamento inadeguato nelle fasi precedenti, con interruzioni del trattamento, con forme diffuse di tubercolosi polmonare, sia di nuova diagnosi che ricorrenti) per la prescrizione di questo regime.

Il trattamento di questo gruppo di pazienti secondo i regimi chemioterapici I e IIa è significativamente complicato dal cosiddetto fenomeno di induzione di una crescente resistenza polivalente ai farmaci dei micobatteri tubercolari. Questo fenomeno si manifesta nei pazienti con MDR iniziale del patogeno. In questi casi, il trattamento dei pazienti secondo i regimi chemioterapici I e IIa entro la fine del 2°-3° mese induce la formazione di resistenza ai farmaci nei micobatteri tubercolari non solo a pirazinamide, etambutolo e aminoglicosidi, ma anche a protionamide (etionamide) e, in alcuni casi, ad altri farmaci di riserva.

In questi pazienti, viene utilizzato un regime chemioterapico standard nella fase intensiva del trattamento per 2-3 mesi, fino all'ottenimento di dati sulla resistenza farmacologica del Mycobacterium tuberculosis. Il regime comprende isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo, kanamicina (amikacina), fluorochinolone o protionamide.

Studi in vitro sull'azione combinata di fluorochinoloni (ciprofloxacina, lomefloxacina, ofloxacina, levofloxacina) e farmaci di prima linea: rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo hanno rivelato un effetto additivo. L'analisi di diversi regimi di trattamento per pazienti con tubercolosi di nuova diagnosi e pazienti con recidive della malattia ha dimostrato che la chemioterapia combinata con i principali farmaci antitubercolari in combinazione con fluorochinoloni è più efficace dell'etambutolo. Oltre all'elevata attività battericida contro Mycobacterium tuberculosis e all'ottima farmacocinetica, che fornisce elevate concentrazioni di fluorochinoloni nei tessuti e nei fluidi polmonari e nelle cellule del sistema fagocitico, sono molto importanti l'assenza di epatotossicità e la bassa incidenza di effetti collaterali. Attualmente, la chemioterapia di regime IIb è il principale regime di trattamento standard per i pazienti affetti da tubercolosi polmonare con isolamento del Mycobacterium tuberculosis, in attesa di dati da uno studio sulla sensibilità del patogeno al farmaco.

Questa scelta è dovuta al fatto che l'attuale situazione epidemica è caratterizzata dall'accumulo di pazienti con forme croniche di tubercolosi polmonare nei dispensari antitubercolari, che sono escretori costanti di Mycobacterium tuberculosis resistente a molti farmaci antitubercolari. Tali pazienti, rappresentando un serbatoio di infezione, infettano individui sani con ceppi del patogeno già resistenti ai farmaci. Di conseguenza, i regimi chemioterapici I e IIa non sono sempre efficaci, in primo luogo a causa dell'elevato rischio di infezione primaria con ceppi di Mycobacterium tuberculosis resistenti ai farmaci e, in secondo luogo, a causa dell'elevato rischio di sviluppare resistenza secondaria del patogeno nei pazienti con tubercolosi polmonare se i regimi indicati non sono appropriati.

Pertanto, nelle moderne condizioni epidemiologiche con un livello significativo di resistenza primaria e secondaria al farmaco del Mycobacterium tuberculosis, il regime IIb di chemioterapia dovrebbe essere quello principale nel trattamento della tubercolosi polmonare distruttiva con escrezione batterica sia nei pazienti con un processo di nuova diagnosi sia nei pazienti con ricadute della malattia, e i fluorochinoloni dovrebbero occupare un posto degno nel gruppo dei farmaci antitubercolari di base.

È opportuno sottolineare che per i pazienti con tubercolosi di recente diagnosi e per i pazienti con ricadute della malattia, la fase intensiva del trattamento, che si svolge in ospedale, è importante e determina in larga misura il successo della chemioterapia.

L'insieme di farmaci antitubercolari proposto nel regime chemioterapico IIb solitamente fornisce un effetto battericida, poiché rifampicina, isoniazide ed etambutolo sopprimono la riproduzione dei micobatteri tubercolari sensibili a essi, la pirazinamide agisce sui batteri localizzati nelle aree caseose e un farmaco del gruppo dei fluorochinoloni fornisce un effetto in presenza di resistenza a isoniazide o rifampicina. Nella MDR, l'effetto battericida è fornito da un farmaco del gruppo dei fluorochinoloni, pirazinamide ed etambutolo. Questi farmaci inibiscono anche lo sviluppo di resistenza ad altri farmaci antitubercolari.

Dopo aver ricevuto i dati sulla sensibilità al farmaco del Mycobacterium tuberculosis, la chemioterapia viene adattata e vengono determinate le ulteriori tattiche e la durata del trattamento utilizzando metodi patogenetici, terapia del collasso e interventi chirurgici.

Se viene rilevata la presenza di Mycobacterium tuberculosis MDR contro isoniazide e rifampicina, al paziente viene prescritto un regime chemioterapico EV.

Chemioterapia di regime III

La chemioterapia di Modo III viene prescritta ai pazienti con tubercolosi polmonare di nuova diagnosi in piccole forme in assenza di escrezione batterica. Si tratta principalmente di pazienti con tubercolosi infiltrativa focale e limitata e tubercolomi.

Durante la fase intensiva di chemioterapia di 2 mesi, vengono utilizzati 4 farmaci antitubercolari: isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo. L'introduzione del quarto farmaco, l'etambutolo, nel regime chemioterapico è dovuta all'elevata resistenza iniziale del Mycobacterium tuberculosis alla streptomicina. La fase intensiva di chemioterapia dura 2 mesi (60 dosi). Se si ricevono informazioni sulla presenza di escrezione batterica, ma non sono disponibili dati sulla sensibilità del patogeno al farmaco, il trattamento viene continuato anche se la durata della fase intensiva supera i 2 mesi (60 dosi).

In assenza di una dinamica clinica e radiologica positiva del processo nei polmoni, la fase intensiva di trattamento con un regime chemioterapico standard deve essere prolungata per un altro mese (30 dosi). Ulteriori strategie terapeutiche sono determinate dalla dinamica del processo nei polmoni e dai dati della ricerca microbiologica.

L'indicazione per il passaggio alla fase di continuazione del trattamento è una pronunciata dinamica clinica e radiologica positiva della malattia. La chemioterapia con isoniazide e rifampicina viene somministrata per 4 mesi (120 dosi), sia con somministrazione giornaliera che intermittente dei farmaci. Un'altra opzione è l'uso di isoniazide ed etambutolo per 6 mesi.

Questo gruppo di pazienti include anche pazienti con alterazioni limitate a livello polmonare o con attività dubbia. In assenza di dinamiche cliniche e radiologiche al termine della fase intensiva di trattamento, il processo viene valutato come inattivo e il trattamento viene interrotto. In caso di dinamiche radiologiche positive, il processo viene valutato come attivo e i pazienti vengono trasferiti alla fase di proseguimento del trattamento. La durata totale del ciclo è di 6-8 mesi.

Se si verificano inevitabili effetti collaterali tossici di isoniazide o rifampicina, ma i micobatteri tubercolari rimangono sensibili a essi, i farmaci possono essere sostituiti. Il farmaco può essere sostituito solo con il suo analogo e non con un altro farmaco antitubercolare di riserva. Pertanto, l'isoniazide può essere sostituita con fenazide, ftivazide o metazide, e la rifampicina con rifabutina. In caso di inevitabili reazioni allergiche, la sostituzione con analoghi non è indicata e i farmaci di questo gruppo vengono esclusi dal regime chemioterapico. In questo caso, l'isoniazide o la rifampicina vengono sostituite con due farmaci di riserva.

È importante sottolineare che, quando si eseguono regimi chemioterapici I, IIa, IIb e III in pazienti con tubercolosi polmonare, è giustificato l'uso di farmaci antitubercolari combinati. Una combinazione ottimale dei principali farmaci antitubercolari in un'unica compressa consente una chemioterapia rigorosamente controllata, che rappresenta una priorità nel trattamento dei pazienti con tubercolosi.

I regimi chemioterapici standard sopra indicati per il trattamento di pazienti con diagnosi recente e di pazienti con ricadute di tubercolosi polmonare, stabiliti nell'ordinanza del Ministero della Salute russo n. 109 del 21 marzo 2003, nelle attuali condizioni epidemiologiche, rivestono un interesse storico maggiore e necessitano di revisione.

È consigliabile individuare solo due regimi chemioterapici standard per il trattamento di pazienti con nuova diagnosi e pazienti con recidive di tubercolosi polmonare. Il primo regime chemioterapico dovrebbe essere utilizzato per trattare pazienti a basso rischio di sviluppare resistenza farmacologica nel patogeno. Questo gruppo include pazienti con nuova diagnosi che non espellono Mycobacterium tuberculosis, con processi limitati nei polmoni, senza distruzione del tessuto polmonare, provenienti da regioni in cui il livello di MDR primaria non supera il 5%. In questi casi, nella fase intensiva del trattamento, la combinazione di farmaci antitubercolari dovrebbe includere isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo.

Il secondo regime chemioterapico deve essere utilizzato per trattare i pazienti ad alto rischio di sviluppare resistenza al farmaco del patogeno. Questo gruppo include pazienti di nuova diagnosi e pazienti con ricadute di tubercolosi polmonare, espellenti micobatteri tubercolari, provenienti da regioni in cui il livello di MDR primario supera il 5%. Questo regime è utilizzato anche nei pazienti che hanno avuto contatti comprovati con pazienti espellenti micobatteri tubercolari farmacoresistenti, nonché nei pazienti con interruzioni del trattamento superiori a 1 mese. In questi casi, nella fase intensiva del trattamento, la combinazione di farmaci antitubercolari deve includere isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo, kanamicina (amikacina), un farmaco del gruppo dei fluorochinoloni o protionamide.

Regime chemioterapico IV

Il regime chemioterapico endovenoso è destinato ai pazienti con tubercolosi polmonare, che rilascia micobatteri tubercolari multiresistenti (MDR). La stragrande maggioranza di questi pazienti è costituita da polmonite caseosa, tubercolosi polmonare fibrocavernosa, cronica disseminata e infiltrativa, con presenza di alterazioni distruttive. Una percentuale relativamente piccola è costituita da pazienti con tubercolosi cirrotica.

Secondo la definizione dell'OMS, i micobatteri tubercolari MDR includono i patogeni tubercolari resistenti almeno all'isoniazide e alla rifampicina. Tuttavia, questa classificazione è di natura puramente epidemiologica e il suo utilizzo in ambito clinico non è giustificato, poiché il medico al letto del paziente deve conoscere la resistenza specifica del patogeno ai farmaci antitubercolari. Dal punto di vista clinico, la classificazione più giustificata è quella di V. Yu. Mishin, secondo la quale i pazienti con tubercolosi polmonare, che espellono micobatteri tubercolari MDR, sono suddivisi in due gruppi:

• pazienti affetti da Mycobacterium tuberculosis MDR ai principali farmaci antitubercolari:
• pazienti affetti da Mycobacterium tuberculosis MDR a una combinazione di farmaci antitubercolari primari e di riserva.

I pazienti del Gruppo 1 hanno una prognosi più favorevole perché possono utilizzare combinazioni di farmaci antitubercolari di riserva in conformità con il regime chemioterapico endovenoso. I pazienti del Gruppo 2 hanno una prognosi sfavorevole e il loro trattamento presenta alcune difficoltà perché non dispongono di una serie completa di farmaci antitubercolari di riserva.

Prima di iniziare la chemioterapia, è necessario determinare la sensibilità al farmaco dei micobatteri tubercolari e visitare il paziente prima di iniziare il trattamento. A tal proposito, è consigliabile utilizzare metodi accelerati di esame batteriologico e determinazione della sensibilità al farmaco.

Il trattamento viene effettuato secondo un regime chemioterapico personalizzato. I pazienti vengono curati presso centri antitubercolari specializzati, dove viene effettuato un controllo di qualità centralizzato degli esami microbiologici e dove è disponibile un set necessario di farmaci antitubercolari di riserva.

La fase intensiva del trattamento secondo il regime chemioterapico endovenoso dura 6 mesi, durante i quali vengono prescritte combinazioni di almeno cinque farmaci antitubercolari. In questo caso, è possibile combinare farmaci di riserva e primari se il patogeno rimane sensibile a essi.

Esistono diverse opzioni per i regimi di chemioterapia endovenosa nei pazienti con tubercolosi polmonare secernente Mycobacterium tuberculosis MDR.

La fase intensiva dovrebbe proseguire fino a quando non si riscontrino dinamiche cliniche e radiologiche positive e almeno due risultati negativi alla microscopia e alla coltura dell'espettorato. Durante questo periodo, lo pneumotorace artificiale e l'intervento chirurgico sono componenti importanti del trattamento complesso della tubercolosi polmonare causata da micobatteri tubercolari multiresistenti. Tuttavia, il ciclo di chemioterapia deve essere completato.

Le indicazioni per il passaggio alla fase di continuazione del trattamento sono la cessazione dell'escrezione batterica, la dinamica clinica e radiologica positiva del processo specifico nei polmoni e la stabilizzazione del decorso della malattia. La combinazione di farmaci antitubercolari deve includere almeno tre farmaci di riserva o principali a cui il patogeno rimane sensibile. La durata del trattamento deve essere di almeno 12 mesi.

Tuttavia, non si può concordare sul fatto che i risultati della chemioterapia, anche con il metodo di trattamento corretto, dipendano esclusivamente dalla sensibilità del patogeno ai farmaci antitubercolari. Nel processo di tubercolosi cronica, con lo sviluppo di alterazioni fibrose nel tessuto polmonare, la circolazione sanguigna e linfatica nell'area interessata viene interrotta, il che porta a un significativo rallentamento della diffusione dei farmaci. In tale situazione, anche l'isoniazide, che ha un effetto battericida e penetra bene nei tessuti, si trova nella parete e nel contenuto della cavità fibrosa in concentrazioni inferiori rispetto al siero sanguigno. Studi morfologici dei polmoni in pazienti trattati a lungo con farmaci antitubercolari di riserva confermano anche i dati sulla lenta guarigione di estesi focolai caseosi. A questo proposito, nel trattamento di tali pazienti, è necessario sollevare la questione dell'utilizzo di metodi chirurgici. È importante sottolineare che l'intervento chirurgico deve essere eseguito prima che si sviluppino complicazioni che potrebbero interferire con il trattamento chirurgico. Il ruolo dei farmaci antitubercolari nel trattamento dei pazienti affetti da queste forme di tubercolosi è sopravvalutato. Pertanto, in caso di sviluppo di un processo distruttivo cronico con rilascio di micobatteri con MDR, se non è possibile stabilizzare la malattia e arrestare il rilascio di batteri con farmaci antitubercolari, è necessario un intervento chirurgico. L'intervento chirurgico è necessario quando il processo è limitato, poiché può essere economico e la successiva chemioterapia contribuirà a preservare la salute. Con sviluppi favorevoli, è possibile ottenere una guarigione anche in presenza di un piccolo difetto anatomico.

La durata totale del trattamento dei pazienti è determinata dalla natura iniziale e dalla prevalenza del processo specifico nei polmoni, dalla natura del patogeno MDR, dalla velocità e dalla tempistica del riassorbimento dei focolai patologici, dalla chiusura delle cavità polmonari, dalla cessazione dell'escrezione batterica e dalla scomparsa delle manifestazioni cliniche della malattia, nonché dalla possibilità di ricorrere alla terapia del collasso e al trattamento chirurgico. A causa del rischio di insufficiente efficacia del trattamento con una combinazione di farmaci antitubercolari di riserva e del possibile sviluppo di recidive di tubercolosi causate da micobatteri con MDR, la chemioterapia viene eseguita per almeno 12-18 mesi. In questo caso, è fondamentale garantire il trattamento a lungo termine di tali pazienti con farmaci antitubercolari di riserva.

L'individuazione di un patogeno con resistenza multiresistente (MDR) a una combinazione di farmaci primari e di riserva in pazienti con tubercolosi polmonare mette il medico in una posizione estremamente difficile in termini di possibilità di chemioterapia. In questo caso, il regime chemioterapico è forzato e il regime di trattamento può includere farmaci di riserva a cui è conservata la sensibilità, e alcuni farmaci primari, come pirazinamide ed etambutolo. La resistenza a questi farmaci e all'acido aminosalicilico si sviluppa piuttosto lentamente, mentre in una certa misura ne impediscono lo sviluppo ad altri farmaci antitubercolari. Allo stesso tempo, una combinazione di pirazinamide, etambutolo, un farmaco del gruppo dei fluorochinoloni e capreomicina è attiva contro i ceppi MDR, ma, purtroppo, è inferiore in efficacia a una combinazione composta da isoniazide, rifampicina e pirazinamide contro un patogeno sensibile.

I regimi chemioterapici forzati sono particolarmente necessari nella preparazione dei pazienti agli interventi chirurgici e nel periodo postoperatorio. Attualmente, i seguenti regimi chemioterapici sono considerati i più efficaci:

• un regime che comprende una combinazione dei principali farmaci antitubercolari: isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo per il trattamento della tubercolosi polmonare di nuova diagnosi causata da micobatteri sensibili a questi farmaci;
• un regime che comprende una combinazione di farmaci antitubercolari essenziali in combinazione con fluorochinoloni e kanamicina (capreomicina) per il trattamento di pazienti con tubercolosi di nuova diagnosi e pazienti con ricadute di tubercolosi polmonare causate da micobatteri MDR.

Non esiste un consenso unanime sul regime chemioterapico utilizzato per trattare i pazienti con tubercolosi polmonare causata da micobatteri MDR, comprese le combinazioni di farmaci antitubercolari di riserva. Nella maggior parte dei casi, questo regime chemioterapico e la tempistica del suo utilizzo sono empirici.

Metodi chirurgici di trattamento della tubercolosi

Nei paesi economicamente prosperi di Europa, Nord America, Australia e Giappone, con la diminuzione della prevalenza della tubercolosi, la necessità di interventi chirurgici e il loro numero sono diminuiti in modo significativo.

Nonostante l'elevata morbilità, il trattamento chirurgico della tubercolosi continua a essere un metodo necessario e diffuso. Ogni anno vengono operati più di 10.000 pazienti.

Indicazioni per l'intervento chirurgico

Nei pazienti affetti da tubercolosi polmonare, l'intervento chirurgico è solitamente indicato nei seguenti casi:

• insufficiente efficacia della chemioterapia, soprattutto nei casi di resistenza multifarmaco del Mycobacterium tuberculosis;
• cambiamenti morfologici irreversibili nei polmoni, bronchi, pleura, linfonodi causati dal processo tubercolare;
• complicazioni e conseguenze della tubercolosi che mettono a rischio la vita, presentano manifestazioni cliniche o possono portare a conseguenze indesiderate.

Il trattamento chirurgico è più spesso utilizzato per il tubercoloma e la tubercolosi fibrocavernosa, meno spesso per la cirrosi polmonare, l'empiema tubercolare della pleura, le lesioni caseoso-necrotiche dei linfonodi e la polmonite caseosa.

In caso di complicazioni e conseguenze del processo tubercolare si raccomanda il trattamento chirurgico;

• emorragia polmonare;
• pneumotorace spontaneo e piopneumotorace;
• fistola nodulobronchiale;
• stenosi cicatriziale del bronco principale o lobare;
• bronchiectasie con suppurazione;
• bronchite (calcoli bronchiali);
• pneumofibrosi con emottisi;
• pleurite a corazza o pericardite con compromissione delle funzioni respiratorie e circolatorie.

La stragrande maggioranza degli interventi chirurgici per la tubercolosi viene eseguita su base programmata. Tuttavia, a volte è necessario eliminare una minaccia immediata per la vita del paziente e le indicazioni per l'intervento chirurgico possono essere urgenti o addirittura di emergenza.

Possibili indicazioni per un intervento chirurgico d'urgenza:

• progressione del processo tubercolare sullo sfondo di chemioterapia intensiva;
• emorragie polmonari ripetute. Possibili indicazioni per interventi chirurgici d'urgenza:
• emorragia polmonare profusa;
• pneumotorace iperteso.

Nei pazienti di nuova diagnosi, in condizioni di chemioterapia combinata, le indicazioni per la resezione polmonare programmata e la scelta del momento per l'intervento chirurgico vengono determinate individualmente. Di solito, il trattamento viene continuato fino a quando la chemioterapia non fornisce una dinamica positiva del processo. La cessazione della dinamica positiva costituisce la base per discutere la questione dell'intervento chirurgico.

La maggior parte dei pazienti con lesioni tubercolari di estensione limitata non presenta escrezione batterica rilevabile in laboratorio dopo 4-6 mesi di trattamento, ma un quadro radiografico stabile delle alterazioni patologiche può essere la base per una resezione polmonare minore. In totale, tra i pazienti con tubercolosi attiva di nuova diagnosi, le indicazioni per l'intervento chirurgico si verificano in circa il 12-15%. In caso di tubercoloma, la resezione polmonare tempestiva previene la progressione del processo tubercolare, riduce il periodo di trattamento e consente la completa riabilitazione del paziente in termini clinici, ostetrici e sociali. In alcuni casi, l'intervento chirurgico previene frequenti errori nella diagnosi differenziale tra tubercoloma e carcinoma polmonare periferico.

Nei pazienti con tubercolosi fibro-cavernosa, il trattamento conservativo è un'eccezione, non la regola. Purtroppo, in questa categoria, esistono molto spesso controindicazioni al trattamento chirurgico. Di solito, solo il 15% di questi pazienti può essere operato.

Nella tubercolosi cirrotica e nella distruzione polmonare conseguente a polmonite caseosa, il problema della tattica terapeutica è importante anche per valutare non tanto le indicazioni quanto le controindicazioni al trattamento chirurgico.

Nei casi di Mycobacterium tuberculosis multiresistente ai farmaci, la resezione polmonare, se fattibile, è un'alternativa alla chemioterapia a lungo termine con farmaci di seconda linea o integra tale terapia se risulta inefficace.

Controindicazioni all'intervento chirurgico

Nella maggior parte dei casi, le controindicazioni al trattamento chirurgico dei pazienti con tubercolosi polmonare sono dovute alla prevalenza della patologia. Frequenti controindicazioni all'intervento chirurgico sono anche le cattive condizioni generali del paziente, l'età avanzata, le disfunzioni respiratorie, circolatorie, epatiche e renali. Per valutare questi disturbi è necessario un approccio multidisciplinare al paziente.

Va tenuto presente che in molti pazienti, dopo l'eliminazione della principale fonte di infezione e intossicazione, gli indicatori funzionali migliorano e persino si normalizzano. Ciò si verifica più spesso in caso di polmonite caseosa, emorragia polmonare, empiema pleurico cronico con fistola broncopleurica ampia.

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Preparazione all'intervento chirurgico

Durante la preparazione del paziente all'intervento chirurgico, è necessario migliorare al massimo le sue condizioni generali, arrestare o ridurre il rilascio di Mycobacterium tuberculosis, ridurre l'intossicazione, limitare il processo e sopprimere la flora batterica aspecifica. In tutti gli interventi chirurgici per la tubercolosi, la chemioterapia combinata viene eseguita nel periodo preoperatorio e postoperatorio. Vengono inoltre utilizzate la terapia patogenetica, desensibilizzante e immunitaria e il trattamento delle patologie concomitanti. In base a specifiche indicazioni, vengono eseguite emosorbimento, plasmaferesi e nutrizione parenterale. Dopo l'intervento, alcuni pazienti devono essere ricoverati in sanatorio. È consigliabile eseguire l'intervento in fase di remissione, determinata da dati clinici, di laboratorio e radiologici. È necessario tenere presente che una preparazione troppo lunga del paziente all'intervento chirurgico è spesso dannosa. Può portare a un aumento della resistenza farmacologica del Mycobacterium tuberculosis e a una nuova epidemia di tubercolosi. L'esperienza clinica mostra inoltre che, in caso di lunghi tempi di attesa per l'intervento chirurgico, i pazienti spesso rifiutano l'intervento chirurgico proposto.

Tipi di interventi chirurgici per la tubercolosi polmonare

Per la tubercolosi dei polmoni, della pleura, dei linfonodi intratoracici e dei bronchi, si utilizzano i seguenti interventi chirurgici:

• resezione polmonare, pneumonectomia:
• toracoplastica:
• otturazione extrapleurica;
• interventi sui vasi cavernosi (drenaggio, cavernotomia, cavernoplastica);
• sanificazione toracoscopica videoassistita del cavo pleurico;
• pleurectomia, decorticazione polmonare;
• toracostomia;
• interventi sui bronchi (occlusione, resezione e chirurgia plastica, reamputazione del moncone);
• rimozione dei linfonodi intratoracici;
• distruzione delle aderenze pleuriche per correggere lo pneumotorace artificiale.

Separatamente, è necessario menzionare la rimozione endoscopica di granulazioni o broncoliti durante la broncoscopia e l'occlusione endovascolare radiologica delle arterie bronchiali in caso di emorragia polmonare. Attualmente, interventi chirurgici su nervi e vasi principali del polmone non vengono eseguiti come interventi indipendenti.

Tutti gli interventi sulla parete toracica, sui polmoni, sulla pleura, sui linfonodi intratoracici e sui bronchi vengono eseguiti in anestesia con intubazione della trachea o dei bronchi e ventilazione artificiale dei polmoni.

Resezione polmonare, pneumonectomia

La resezione polmonare può essere un intervento chirurgico di volume variabile. Nei pazienti affetti da tubercolosi, vengono utilizzate più spesso le cosiddette resezioni piccole o economiche. In tali interventi, viene rimossa parte di un lobo polmonare (segmentectomia, resezione a cuneo, resezione marginale, resezione planare). Ancora più economica è la resezione di precisione ("ad alta precisione"), quando un conglomerato di focolai, tubercolomi o cavità viene rimosso con uno strato molto piccolo di tessuto polmonare. L'esecuzione tecnica della maggior parte delle piccole resezioni polmonari è notevolmente facilitata dall'uso di dispositivi di sutura e dall'applicazione di una sutura meccanica con punti metallici in tantalio. La resezione di precisione viene eseguita utilizzando l'elettrocoagulazione puntiforme o un laser al neodimio. Le legature vengono applicate a rami vascolari e bronchiali relativamente grandi.

L'asportazione di un lobo polmonare (lobectomia) o di due lobi (bilobectomia) viene solitamente eseguita in caso di tubercolosi cavernosa o fibrocavernosa con una o più cavità in un lobo polmonare. La lobectomia viene eseguita anche in caso di polmonite caseosa, tubercolomi di grandi dimensioni con focolai estesi in un lobo, cirrosi di un lobo polmonare, stenosi cicatriziale di un bronco lobare o segmentale. Se la parte rimanente del polmone non è sufficiente a riempire l'intera cavità pleurica, si esegue anche il pneumoperitoneo per sollevare il diaframma. Talvolta, per ridurre il volume della metà toracica corrispondente, vengono resecate le sezioni posteriori di tre o quattro costole.

Le resezioni polmonari, soprattutto quelle di piccole dimensioni, sono possibili su entrambi i lati. In questo caso, si distingue tra interventi sequenziali con un intervallo di tempo (3-5 settimane) e interventi in un'unica fase. Le resezioni polmonari di piccole dimensioni sono ben tollerate dai pazienti e altamente efficaci. La stragrande maggioranza dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico guarisce dalla tubercolosi.

La pneumonectomia viene eseguita principalmente in caso di lesioni monolaterali diffuse: processo policavernoso in un singolo polmone, tubercolosi fibrocavernosa con disseminazione broncogena, caverna gigante, polmonite caseosa, stenosi cicatriziale del bronco principale. In caso di lesioni polmonari estese complicate da empiema della cavità pleurica, è indicata la pleuropneumonectomia, ovvero l'asportazione del polmone con sacco pleurico purulento. La pneumonectomia è spesso l'unico intervento possibile, assolutamente indicato ed efficace.

Toracoplastica

L'intervento prevede la resezione delle costole sul lato del polmone interessato. Di conseguenza, il volume della metà toracica corrispondente diminuisce e la tensione elastica del tessuto polmonare diminuisce. Le escursioni respiratorie del polmone diventano limitate a causa della violazione dell'integrità delle costole e della funzionalità dei muscoli respiratori. Quindi, si forma un tessuto osseo immobile rigenerato dal periostio costale rimanente. Nel polmone collassato, l'assorbimento di prodotti tossici diminuisce, si creano le condizioni per il collasso della cavità e lo sviluppo di fibrosi. Pertanto, la toracoplastica, insieme all'effetto meccanico, provoca alcuni cambiamenti biologici che contribuiscono alla riparazione della tubercolosi.

La caverna dopo la toracoplastica raramente si chiude formando una cicatrice o un focolaio caseoso denso e incapsulato. Più spesso, si trasforma in una stretta fessura con una parete interna epitelizzata. In molti casi, la caverna si limita a collassare, ma rimane rivestita internamente da tessuto di granulazione con focolai di necrosi caseosa. Naturalmente, la conservazione di tale caverna può essere la causa di un'esacerbazione del processo e della sua progressione in diversi momenti successivi all'intervento.

La toracoplastica viene solitamente eseguita in caso di controindicazioni alla resezione polmonare. L'intervento viene eseguito nella fase di stabilizzazione del processo tubercolare in presenza di cavità di piccole e medie dimensioni, se non si è sviluppata fibrosi marcata nel tessuto polmonare e nella parete della cavità. Un'indicazione urgente per la toracoplastica può essere un sanguinamento dalla cavità. Nei pazienti con cavità pleurica residua in empiema pleurico cronico con fistola broncopleurica, la toracoplastica in combinazione con la chirurgia plastica muscolare (toracomioplastica) si rivela spesso un intervento efficace e indispensabile.

La toracoplastica è ben tollerata da pazienti giovani e di mezza età. Le indicazioni sono limitate nelle persone di età superiore ai 55-60 anni. La toracoplastica in un unico tempo con resezione delle sezioni posteriori delle 5-7 coste superiori è la più utilizzata. Le coste vengono rimosse una o due coste al di sotto del margine inferiore della cavità (secondo la radiografia anteroposteriore). In caso di cavità lobulari superiori di grandi dimensioni, le 2-3 coste superiori devono essere rimosse quasi completamente. Dopo l'intervento, viene applicato un bendaggio compressivo per 1,5-2 mesi.

Un'atelettasia polmonare sul lato dell'intervento può essere una complicanza dopo la toracoplastica. Per prevenirla, è necessario controllare l'espettorazione e, se necessario, disinfettare l'albero bronchiale durante la fibrobroncoscopia.

Il collasso polmonare può essere ottenuto anche mediante pneumolisi extrapleurica. Il mantenimento della cavità extrapleurica si ottiene insufflando aria periodicamente o introducendo un materiale di riempimento, come un'otturazione in silicone.

Operazioni in caverna

Per il drenaggio, un catetere viene inserito nella cavità toracica perforando la parete toracica. Attraverso il catetere, si stabilisce un'aspirazione costante del contenuto della cavità utilizzando uno speciale sistema di aspirazione. Le sostanze medicinali vengono periodicamente iniettate nella cavità. Utilizzando un catetere di drenaggio sottile (microirrigatore), è possibile una disinfezione della cavità per un periodo piuttosto lungo mediante l'applicazione locale di farmaci.

Nei casi favorevoli, i pazienti riscontrano un significativo miglioramento clinico. Il contenuto della cavità diventa gradualmente più liquido, trasparente e acquisisce un aspetto sieroso; i micobatteri tubercolari presenti nel contenuto della cavità scompaiono. La cavità si riduce di dimensioni. Tuttavia, la guarigione della cavità solitamente non si verifica. A questo proposito, il drenaggio viene spesso utilizzato come metodo ausiliario prima di un altro intervento chirurgico: resezione, toracoplastica o cavernoplastica.

L'apertura e il trattamento della caverna (cavernotomia) vengono utilizzati per cavità grandi e giganti con pareti rigide, quando altri interventi chirurgici sono controindicati, solitamente a causa della natura estesa del processo o del cattivo stato funzionale del paziente. Prima dell'intervento, è necessario determinare con precisione la posizione della caverna mediante tomografia computerizzata. Dopo l'intervento, viene eseguito un trattamento locale aperto con tamponamento e chemioterapia per 4-5 settimane. La cavità viene trattata con ultrasuoni a bassa frequenza o laser. Le pareti della caverna vengono gradualmente pulite, l'escrezione batterica si arresta e l'intossicazione viene ridotta. Nella seconda fase del trattamento chirurgico, la cavità viene chiusa mediante toracoplastica, chirurgia plastica muscolare o una combinazione di queste tecniche: toracomioplastica.

Con una buona igiene di una singola caverna e l'assenza di micobatteri tubercolari nel suo contenuto, è possibile un intervento in un'unica fase: cavernotomia con cavernoplastica. In questo caso, la caverna viene aperta, le sue pareti vengono raschiate e trattate con antisettici, gli imbocchi dei bronchi drenanti vengono suturati e quindi la cavità polmonare viene chiusa. È anche possibile chiudere la caverna con un lembo muscolare su una gamba (cavernomioplastica). Talvolta è possibile eseguire una cavernoplastica con due caverne adiacenti. Durante l'operazione, queste vengono collegate tra loro in un'unica cavità. La cavernoplastica in un'unica fase è un intervento clinicamente efficace e ben tollerato dai pazienti.

Sanificazione toracoscopica videoassistita del cavo pleurico

L'essenza dell'operazione consiste nella rimozione meccanica di pus, masse caseose e depositi di fibrina dalla cavità pleurica. Gli accumuli di contenuto patologico vengono eliminati e la cavità viene lavata con soluzioni di farmaci insettici antitubercolari. Tale sanificazione, di norma, è una continuazione della videotoracoscopia diagnostica. Dopo aver esaminato la cavità pleurica con un toracoscopio ottico collegato a un monitor, viene scelta una posizione per la seconda porta toracica. Attraverso di essa vengono inseriti nella cavità pleurica un aspiratore, una pinza e altri strumenti per la sanificazione. Al termine delle manipolazioni, vengono inseriti 2 drenaggi nella cavità pleurica attraverso le porte toraciche per un'aspirazione costante.

Pleurectomia, decorticazione polmonare

Nella tubercolosi, tale intervento viene eseguito in pazienti con empiema pleurico cronico, piopneumotorace e pleurite essudativa cronica. L'operazione prevede la rimozione dell'intero sacco contenente pus, masse caseose e fibrina. Lo spessore delle pareti di questo sacco, formato dalla pleura parietale e dai depositi sulla pleura viscerale, può superare i 2-3 cm. L'operazione è talvolta chiamata "empiemactomia", sottolineandone la natura radicale in caso di empiema pleurico. In alcuni pazienti con empiema e concomitante danno polmonare, l'asportazione del sacco empiematico viene combinata con la resezione polmonare. In alcuni casi, è necessario rimuovere l'intero polmone insieme al sacco pleurico purulento (pleuropneumonectomia).

Dopo la rimozione del sacco empiematico e del guscio fibroso dal polmone, questo si raddrizza e riempie la metà corrispondente della cavità toracica. La funzione respiratoria del polmone migliora gradualmente. A differenza della toracoplastica, la pleurectomia con decorticazione polmonare è un intervento di tipo restaurativo.

Toracostomia

L'essenza dell'intervento è la resezione di 2-3 segmenti costali con l'apertura della cavità empiematica. I margini cutanei vengono suturati agli strati profondi della ferita. Si forma una "finestra" nella parete toracica. Questa consente il trattamento aperto dell'empiema pleurico mediante lavaggio e tamponamento della cavità, trattamento con ultrasuoni a bassa frequenza e irradiazione laser. In precedenza, la toracostomia per l'empiema tubercolare era ampiamente utilizzata come prima fase prima della toracoplastica. Attualmente, le indicazioni per la toracostomia sono state ridotte.

Chirurgia bronchiale

La sutura e l'attraversamento del bronco del lobo polmonare interessato ne determinano l'atelettasia ostruttiva. Di conseguenza, si creano le condizioni per i processi riparativi nell'area cavitaria e la chiusura del lume bronchiale contribuisce a bloccare l'escrezione batterica. Tuttavia, l'efficacia clinica degli interventi volti a creare atelettasia ostruttiva è spesso scarsa a causa della ricanalizzazione del bronco. A questo proposito, vengono raramente utilizzati, in base a indicazioni specifiche. Molto più importante è la resezione del bronco con l'imposizione di un'anastomosi bronchiale. È indicata per i pazienti con stenosi post-tubercolare del bronco principale, broncolite, fistola bronconodulare. L'escissione della sezione interessata del bronco e il ripristino della pervietà bronchiale consentono di preservare l'intero polmone o parte di esso in alcuni pazienti.

Rimozione dei linfonodi

Nella tubercolosi primaria cronica, i linfonodi caseosi-necrotici nella radice del polmone e nel mediastino sono spesso fonte di intossicazione e diffusione dell'infezione tubercolare. Talvolta si osservano lesioni bronchiali tubercolari simultanee, penetrazione di masse caseose nel lume bronchiale con fistola bronco-nodulare e formazione di un calcolo bronchiale (broncolito). Le dimensioni dei linfonodi interessati, la loro topografia, il grado di calcificazione e le possibili complicanze variano ampiamente. L'asportazione chirurgica dei linfonodi caseosi-necrotici è un intervento altamente efficace. Il numero di complicanze è minimo e i risultati immediati e a lungo termine sono buoni. Se è necessario un intervento bilaterale, gli interventi possono essere eseguiti in sequenza o simultaneamente.

Complicazioni dopo l'intervento chirurgico

Gli interventi chirurgici d'urgenza per le complicanze della tubercolosi polmonare sono raramente utilizzati nella pratica clinica. Tuttavia, sono importanti, poiché possono rappresentare l'unico mezzo per salvare la vita del paziente. In caso di emorragia polmonare, in associazione a resezione polmonare, pneumonectomia o terapia del collasso, la chirurgia endovascolare a raggi X è molto efficace. Consiste nella cateterizzazione dell'arteria bronchiale, nell'arteriografia bronchiale e nella successiva occlusione terapeutica dell'arteria con materiali speciali introdotti attraverso un catetere.

In caso di pneumotorace iperteso, la misura immediata dovrebbe essere il drenaggio per aspirazione della cavità pleurica. Ciò elimina il rischio immediato di morte. In caso di rottura della cavità o di bolle polmonari, si decide se sia opportuno un intervento chirurgico al polmone.

Dopo resezioni polmonari minori, il tasso di mortalità è attualmente inferiore all'1%, mentre il numero di persone guarite dalla tubercolosi raggiunge il 93-95%. Dopo la lobectomia, il tasso di mortalità è del 2-3%, dopo la pneumonectomia del 7-8%. Il periodo di riabilitazione postoperatoria senza complicazioni varia da 2-3 settimane (dopo resezioni minori) a 2-3 mesi (dopo pneumonectomia). I risultati funzionali dopo resezioni minori e lobectomia sono generalmente buoni. La capacità lavorativa viene ripristinata entro 2-3 mesi. Dopo pneumonectomia, i risultati funzionali nei giovani e nelle persone di mezza età sono generalmente abbastanza soddisfacenti. Negli anziani, la situazione è più grave e l'attività fisica dovrebbe essere limitata.

Nei pazienti con resistenza multipla del Mycobacterium tuberculosis agli agenti chemioterapici, le complicanze postoperatorie infettive e di altro tipo sono solitamente causate non dalla resistenza in sé, ma da molte altre cause. Le principali sono il decorso prolungato della malattia, il processo distruttivo diffuso e complesso, l'indebolimento del sistema immunitario, la complessità dell'intervento chirurgico e la scarsa tolleranza ai farmaci. Per migliorare l'esito del trattamento nei pazienti con tubercolosi polmonare, è importante avvalersi delle possibilità chirurgiche e, se indicato, intervenire tempestivamente. A questo proposito, se il trattamento conservativo è inefficace e il decorso è complicato, è consigliabile consultare un chirurgo toracico per i pazienti con tubercolosi polmonare.

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Trattamento della tubercolosi extrapolmonare

Il trattamento della tubercolosi extrapolmonare ha i seguenti obiettivi:

• eliminazione del processo specifico locale e delle sue complicazioni;
• ripristino della funzione dell'organo interessato;
• eliminazione del rischio di sviluppare conseguenze prevedibili della malattia.

La soluzione di questi problemi non è sempre possibile senza un trattamento chirurgico tempestivo e adeguato. Nonostante le diverse metodiche chirurgiche (per ciascuna localizzazione della tubercolosi extrapolmonare), è possibile identificare principi generali e tipologie di intervento.

A seconda dello scopo si distingue tra interventi (manipolazioni) diagnostici, terapeutici o terapeutico-diagnostici.

Obiettivi della chirurgia diagnostica (manipolazione):

• chiarimento della struttura e della natura della formazione patologica;
• ottenimento di materiale per la ricerca (batteriologico, citologico, istologico, biochimico);
• chiarimento del grado di prevalenza del processo patologico, delle relazioni degli organi interessati;
• esame visivo dell'organo interessato.

Gli interventi diagnostici comprendono punture e biopsie di ascessi, focolai patologici, organi e tessuti, ascessografia e fistulografia, procedure endoscopiche (artroscopia, laparoscopia, cistoscopia), curettage diagnostico e altri interventi.

Gli interventi terapeutici vengono utilizzati per ottenere un determinato effetto clinico. Esistono interventi radicali, restaurativi, ricostruttivi e ausiliari.

Gli interventi radicali sono interventi durante i quali vengono rimossi completamente tutti i tessuti patologici dell'organo interessato. Le tecniche di intervento radicale includono la necrectomia (rimozione dei tessuti patologici), la resezione (rimozione della parte interessata dell'organo all'interno dei tessuti sani), l'estirpazione (rimozione dell'intero organo), nonché le loro combinazioni con la rimozione di ascessi e fistole.

Per ottenere i migliori risultati anatomici e funzionali, gli interventi chirurgici radicali vengono solitamente integrati con interventi restaurativi e ricostruttivi. In questi casi, la chirurgia radicale rappresenta la fase principale dell'intervento combinato.

La chirurgia ricostruttiva è il ripristino della struttura anatomica di una parte di un organo distrutta o resecata, mediante sostituzione plastica con tessuto simile (o con struttura simile) o materiale artificiale.

La chirurgia ricostruttiva viene utilizzata in caso di gravi danni d'organo, in cui le strutture anatomiche perse (distrutte o rimosse) vengono ripristinate spostando artificialmente organi o loro frammenti, tessuti, in una posizione innaturale. Una delle opzioni per la chirurgia ricostruttiva è l'endoprotesi (sostituzione della parte danneggiata o dell'intero organo con una protesi artificiale).

Gli interventi ausiliari vengono utilizzati per influenzare qualsiasi componente del processo patologico, in aggiunta agli interventi radicali, riparativi e ricostruttivi o come metodo di trattamento indipendente. Nella maggior parte dei casi, gli interventi ausiliari, come l'ascessotomia (ascessectomia) e la fistulotomia (fistulectomia), mirano a eliminare complicazioni o conseguenze della malattia. Vengono eseguiti quando un intervento radicale è impossibile, per correggere deformazioni e dimensioni dell'organo (segmento). Vengono utilizzati anche interventi di mobilizzazione e stabilizzazione (ad esempio, fissazione strumentale), interventi volti a migliorare l'afflusso di sangue all'organo interessato (rivascolarizzazione) e altri tipi di interventi.

Gli interventi ottimali per la tubercolosi attiva dovrebbero risolvere contemporaneamente più problemi (rimozione completa del tessuto patologico, ripristino dell'integrità anatomica e delle funzioni dell'organo), perciò gli interventi eseguiti sono spesso di natura combinata, ad esempio interventi restaurativi radicali, ricostruttivi radicali e correttivi (in caso di spondilite tubercolare si eseguono ricostruzioni radicali della colonna vertebrale, tra cui resezione delle vertebre, decompressione del canale spinale, spondilodesi anteriore, fissazione strumentale posteriore).

Gli interventi terapeutici e diagnostici comprendono elementi degli interventi elencati.

Accessi operativi e strumenti utilizzati:

• metodo tradizionale (aperto) con accesso attraverso un'incisione cutanea, che garantisce sufficiente visibilità;
• metodo microchirurgico che utilizza attrezzature e strumenti speciali (gli interventi microchirurgici includono gli interventi laser eseguiti per la tubercolosi dell'organo della vista);
• metodo endoscopico mediante l'utilizzo di speciali dispositivi ottici (artroscopia, laparoscopia, citoscopia).

Opzioni di chirurgia endoscopica: interventi eseguiti con supporto video (chirurgia video-assistita). L'intervento viene eseguito da un accesso chiuso (percutaneo) utilizzando manipolatori speciali e il processo di esecuzione dell'intervento è controllato tramite un monitor.

Talvolta si ricorre alla sostituzione di tessuti difettosi e organi colpiti. Gli interventi di chirurgia plastica sono più comunemente eseguiti per la tubercolosi ossea, articolare e degli organi dell'apparato urinario. Vengono utilizzati materiali plastici di origine biologica (trapianti) o impianti sintetici (impianti). La possibilità di utilizzare tessuti biologici di origine animale in chirurgia per la tubercolosi extrapolmonare è oggetto di studio sperimentale. Tuttavia, significative restrizioni legali, etiche, immunologiche ed epidemiologiche al loro utilizzo non consentono di sperare nell'introduzione di questa metodica nella pratica clinica nei prossimi anni.

Il materiale plastico per il trapianto viene ottenuto dai tessuti del paziente stesso (autotrapianto) o da un donatore (allotrapianto). Innesti ossei corticali e spugnosi, innesti osteocondrali e innesti pericondriali vengono utilizzati per sostituire il tessuto osseo e i difetti articolari. Si distingue tra innesti ossei liberi e non liberi. Il peduncolo nutrizionale è formato da soli vasi o da tessuti (vasi, periostio, muscoli). La rivascolarizzazione è un tipo speciale di nutrizione del trapianto (peduncolo nutrizionale creato artificialmente).

Negli interventi sull'apparato genitourinario, la chirurgia plastica viene eseguita utilizzando tessuti locali o spostando frammenti di organi cavi del tratto gastrointestinale (stomaco, intestino tenue e crasso).

Un tipo particolare di impianto utilizzato per le lesioni ossee e articolari è la sostituzione completa dell'organo (segmento) interessato con una protesi artificiale.

Il rapido sviluppo delle tecnologie mediche negli ultimi decenni ha ampliato significativamente il trattamento chirurgico della tubercolosi extrapolmonare, delle sue complicanze e conseguenze. Sono state determinate le principali forme cliniche di tubercolosi extrapolmonare e le indicazioni all'intervento chirurgico. Le indicazioni all'intervento chirurgico sono definite assolute nel caso in cui il metodo di scelta per una data forma di tubercolosi extrapolmonare o una sua complicanza sia l'intervento chirurgico. Indicazioni individuali: la scelta di eseguire un intervento chirurgico dipende dalle caratteristiche delle manifestazioni cliniche della malattia in un determinato paziente. L'ulteriore sviluppo della scienza può ampliare (o ridurre) le indicazioni per gli interventi chirurgici nelle forme extrapolmonari di tubercolosi.

Terapia patogenetica della tubercolosi

Il termine "trattamento patogenetico della tubercolosi" indica l'uso di mezzi d'azione non specifici sull'organismo. I bersagli della loro azione sono singoli elementi della patogenesi della tubercolosi, meccanismi che determinano le caratteristiche del decorso della malattia e il suo esito. L'uso razionale degli agenti patogeni è possibile solo se si tengono in considerazione i meccanismi della patogenesi e l'influenza di fattori endogeni ed esogeni su di essi.

L'esperienza pluriennale nell'uso di farmaci antibatterici nella tubercolosi dimostra che la sterilizzazione del focolaio e l'eliminazione di specifiche alterazioni morfologiche non sono sufficienti per il recupero clinico e "sociale" del paziente. La guarigione del focolaio porta alla sclerosi, che colpisce un'area più ampia rispetto alla lesione tubercolare iniziale. Pertanto, il ruolo degli agenti patogeni è fondamentale, non solo potenziando l'azione degli agenti antibatterici antitubercolari, ma anche consentendo il controllo di processi riparativi imperfetti. L'efficacia del trattamento eziotropico è determinata dallo stato delle difese immunitarie dell'organismo, la cui attività aumenta in seguito al trattamento patogeno.

L'arsenale di agenti patogenetici non specifici attualmente a disposizione dei tisologi è ampio. Per limitare la reazione infiammatoria, vengono utilizzati glucocorticoidi, farmaci antinfiammatori ed eparina sodica; per prevenire lo sviluppo di alterazioni fibrose, vengono utilizzati glucocorticoidi, ialuronidasi, pirogenale e penicillamina. Gli effetti collaterali degli antibiotici vengono prevenuti o eliminati utilizzando antistaminici, piridossina, acido glutammico, piracetam e altri farmaci. Immunomodulatori e immunocorrettori sono ampiamente utilizzati. Spesso, nel contesto di una chemioterapia antitubercolare a lungo termine, il paziente riceve contemporaneamente diversi agenti patogenetici e sintomatici. Ciò aumenta il carico farmacologico sulle capacità adattative dell'organismo.

L'attenzione principale è rivolta agli agenti patogeni ad azione polivalente, capaci di prevenire o eliminare simultaneamente più disturbi patofisiologici causati da meccanismi comuni.

Differenze nei tipi di tubercolosi polmonare

Non tutti i pazienti necessitano di un trattamento patogenetico. Nel 20% dei pazienti con tubercolosi polmonare di nuova diagnosi, la guarigione clinica con minime alterazioni residue nel tessuto polmonare può essere ottenuta con la chemioterapia standard. Tuttavia, molti pazienti necessitano di una terapia patogenetica personalizzata, tenendo conto delle manifestazioni cliniche e delle caratteristiche del decorso della malattia (sia prima del trattamento che nelle diverse fasi della terapia antibiotica).

A causa di difficoltà tecniche, non è sempre possibile effettuare un monitoraggio di laboratorio completo, pertanto i cambiamenti generali nei pazienti di singoli gruppi con manifestazioni cliniche della malattia chiaramente definite (sia al momento della rilevazione della malattia che nelle varie fasi del suo decorso durante la terapia) sono di particolare importanza.

Esistono due tipi di progressione della tubercolosi, che differiscono negli aspetti clinici e biochimici della patogenesi.

Il primo tipo di decorso è caratterizzato da un esordio acuto (subacuto) della malattia, manifestazioni marcate di intossicazione tubercolare, riscontro batterioscopico di micobatteri tubercolari e quadro di distruzione del tessuto polmonare alla radiografia di controllo. Nei polmoni predominano reazioni tissutali essudative, mentre il processo infiltrativo si manifesta sotto forma di periscissurite (infiltrazioni nella scissura interlobare), lobite con formazione di focolai di necrosi caseosa.

Il secondo tipo di decorso: manifestazioni lievi (o assenza di sintomi), decorso torpore, assenza di fenomeni di intossicazione. Predominano le reazioni tissutali produttive nel tessuto polmonare; al momento della rilevazione dei patogeni tubercolari in questi individui, le alterazioni patologiche nei polmoni sono limitate, si formano membrane del tessuto connettivo e focolai di fibrosi attorno ai singoli focolai di necrosi caseosa. Di norma, i micobatteri tubercolari in questi pazienti vengono rilevati solo con il metodo della semina. La distruzione del tessuto polmonare viene diagnosticata solo mediante esame tomografico mirato.

Le differenze nei tipi di tubercolosi polmonare sono dovute all'interazione tra ormoni antinfiammatori e proinfiammatori. Gli ormoni antinfiammatori includono i glucocorticoidi (hanno un effetto antistaminico, riducono la permeabilità delle pareti capillari e delle membrane cellulari, riducono la proliferazione dei fibroblasti e inibiscono l'interazione degli anticorpi con gli antigeni). I mineralcorticoidi e l'ormone della crescita ipofisario (STH) contribuiscono allo sviluppo dell'infiammazione. Gli effetti proinfiammatori di questi composti sono diversi: i mineralcorticoidi causano la mobilizzazione dell'istamina endogena, promuovono la maturazione dei granulomi, la degenerazione dei mucopolisaccaridi e della sostanza fondamentale del tessuto connettivo; lo STH ha un effetto antinecrotico, stimola l'essudazione e l'aumento del numero di fibroblasti. L'interazione dei vari ormoni è normalmente equilibrata. Le alterazioni di questo equilibrio contribuiscono allo sviluppo di reazioni allergiche o anergia.

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Uso coerente di agenti patogenetici non specifici

Agenti patogeni aspecifici vengono utilizzati nell'ambito della terapia antibatterica, tenendo conto della tolleranza dei pazienti ai farmaci e della resistenza dei micobatteri tubercolari. L'uso di agenti patogeni dipende dalle fasi del processo tubercolare e dalle fasi della chemioterapia antitubercolare etiotropica. Nella fase intensiva del trattamento, la terapia patogena ha un effetto antinfiammatorio e antiipossico, prevenendo lo sviluppo di effetti collaterali tossico-allergici dei farmaci antitubercolari. Nella seconda fase della terapia antitubercolare, gli agenti patogeni vengono utilizzati per stimolare i processi riparativi.

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Glucocorticoidi

I glucocorticoidi utilizzati nel trattamento della tubercolosi hanno le seguenti proprietà:

• effetto antinfiammatorio (capacità di ridurre l'essudazione e la migrazione delle cellule dai vasi);
• effetto desensibilizzante (proprietà immunosoppressive e antistaminiche);
• soppressione della biosintesi del collagene.

Farmacocinetica

Il glucocorticoide naturale più attivo, il 17-idrossicorticosterone (idrocortisone, cortisolo), è attualmente utilizzato come terapia sostitutiva. Nella pratica clinica, vengono utilizzati glucocorticoidi sintetici con minima attività mineralcorticoide.

In condizioni naturali, i glucocorticoidi vengono secreti periodicamente nel corpo umano; episodi di aumentata secrezione si verificano 8-12 volte al giorno; il rilascio massimo dell'ormone si verifica al mattino, la sera e la secrezione diminuisce di notte (la concentrazione di cortisolo nel sangue, a seconda del momento della giornata, può variare di 10 volte). Per ogni individuo, il ritmo circadiano giornaliero della secrezione è stabile, e questo deve essere tenuto in considerazione quando si esegue la terapia con glucocorticoidi.

I glucocorticoidi sintetici vengono inattivati nel fegato più lentamente del cortisolo e hanno un periodo d'azione più lungo. Prednisolone e metilprednisolone sono glucocorticoidi a media durata d'azione (T½ _plasmatica di circa 200 min), triamcinolone (T½ _superiore a 200 min) e desametasone (T½ _superiore a 300 min) sono farmaci a lunga durata d'azione. Il desametasone non viene utilizzato per il trattamento continuativo a causa dell'alterazione del ritmo circadiano dovuto alle fluttuazioni nella concentrazione di glucocorticoidi nel sangue.

I glucocorticoidi sintetici si legano all'albumina (circa il 60%), mentre il 40% degli ormoni circola nel sangue in forma libera. In caso di carenza di albumina, il numero di molecole di glucocorticoidi biologicamente attive non legate aumenta e si sviluppano effetti collaterali. Alcuni farmaci (ad esempio l'indometacina) spostano i glucocorticoidi dal complesso proteico, potenziandone l'effetto.

Principali glucocorticoidi sintetici

Il prednisolone (pregnadiene-1,4-triolo-11β,17α,21-dione-3,20 o δ'-deidroidrocortisone) è un farmaco standard nella terapia farmacodinamica; le dosi di glucocorticoidi sono spesso indicate in termini di prednisolone. Il rapporto tra attività glucocorticoide e mineralcorticoide è di 300:1.

Il metilprednisolone (6-α-metilprednisolone) ha una minore capacità (rispetto al prednisolone) di stimolare l'appetito ed è privo di attività mineralcorticoide. 4 mg di metilprednisolone equivalgono a una dose di 5 mg di prednisolone.

Il triamzanolone (9α-fluoro-16α-ossiprednisolone) favorisce l'escrezione di sodio e aumenta la diuresi, stimola leggermente l'appetito e può causare miopatia, irsutismo ed eruzioni cutanee. La dose equivalente a 5 mg di prednisolone è di 4 mg.

Il desametasone (9α-fluoro-16α-metilprednisolone) non ha attività mineralcorticoide (glucocorticoide "puro"), inibisce la funzione ipofisaria, ha un effetto negativo sul metabolismo del calcio, aumenta significativamente l'appetito e ha un effetto psicostimolante. La dose equivalente a 5 mg di prednisolone è di 0,75 mg. Essendo un farmaco a lunga durata d'azione, il desametasone non è adatto all'uso continuativo.

Indicazioni per l'uso

Il prednisolone viene prescritto ai pazienti affetti dal primo tipo di tubercolosi all'inizio del trattamento (immediatamente dopo l'inizio di un'adeguata terapia etiotropica). Per i pazienti affetti dal secondo tipo di malattia, i glucocorticoidi vengono inclusi nei regimi terapeutici complessi 1,3-2 mesi dopo l'inizio del trattamento, poiché durante questo periodo l'attività dei mineralcorticoidi aumenta nei pazienti.

I glucocorticoidi accelerano la formazione di collagene e stimolano la fibrosi attivando l'inibitore della collagenasi. Poiché la collagenasi è l'unico enzima che scompone il collagene maturo, l'uso di prednisolone favorisce la formazione di alterazioni fibrotiche meno diffuse ma più gravi e persistenti.

La stimolazione della formazione di focolai di fibrosi sotto l'effetto del prednisolone, insieme alle numerose controindicazioni al suo utilizzo, ne giustificano la limitazione. Il prednisolone è prescritto in caso di gravi alterazioni infiammatorie del tessuto polmonare e gravi reazioni allergiche.

Controindicazioni

Malattie concomitanti (diabete mellito, ipertensione stadio II-III, ulcera gastrica e duodenale, colite ulcerosa, malattie mentali), alcolismo cronico, presenza di ferite cicatriziali.

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Modalità d'uso

La dose di glucocorticoidi nel trattamento patogenetico della tubercolosi è (in termini di prednisolone) di 15 mg al giorno per i soggetti di peso inferiore a 65 kg e 20 mg per i soggetti di peso superiore a 65 kg. I pazienti ricevono questa dose per 4 settimane: 9,00 - 10 mg (2 compresse), 14,00 - 5 mg (1 compressa) alla dose di 15 mg al giorno; 9,00 - 10 mg (2 compresse), 14,00 - 10 mg (2 compresse) alla dose di 20 mg al giorno. Si sconsiglia l'assunzione del farmaco dopo le 16:00.

Durante il ciclo principale di trattamento con glucocorticoidi, il medico curante deve misurare la pressione sanguigna almeno due volte a settimana e monitorare attentamente le condizioni generali del paziente (prestare attenzione alla comparsa di ansia e al peggioramento del sonno). Durante il trattamento, possono comparire nel sangue una moderata leucocitosi e una deviazione a sinistra della formula leucocitaria. Dopo la sospensione dei glucocorticoidi, i parametri clinici e di laboratorio alterati si normalizzano.

I glucocorticoidi vengono sospesi gradualmente a partire dalla sesta settimana di somministrazione; la dose giornaliera viene ridotta di 5 mg (in termini di prednisolone) per ogni settimana successiva fino alla completa sospensione dei glucocorticoidi. Nel processo di riduzione della dose del farmaco, è necessario monitorare attentamente le condizioni generali del paziente.

Se durante la riduzione della dose di glucocorticoidi si verificano artralgia, debolezza o perdita di appetito, il ciclo di trattamento viene prolungato di 1-2 settimane, durante le quali il paziente riceve 2,5 mg di prednisolone al giorno.

Per tutta la durata del trattamento con glucocorticoidi, i pazienti devono assumere preparati contenenti potassio (aspartato di potassio e magnesio) e acido ascorbico a dosi standard. Dato l'effetto catabolico dei glucocorticoidi, durante la sospensione e per 7 giorni dopo la sospensione del farmaco, è consigliabile prescrivere antistaminici a dosi standard.

Ialuronidasi

Indicazioni per l'uso

La ialuronidasi viene utilizzata all'inizio del trattamento nei pazienti affetti dal secondo tipo di tubercolosi polmonare. Nei pazienti affetti dal primo tipo di malattia, la ialuronidasi viene prescritta nel secondo periodo, 2-3 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento con prednisolone, a condizione che l'isolamento del Mycobacterium tuberculosis prosegua. Nel terzo periodo, il farmaco viene utilizzato nei pazienti affetti dal primo e dal secondo tipo di malattia per ridurre la gravità delle alterazioni residue nel tessuto polmonare.

Controindicazioni

Effetti collaterali: reazioni allergiche ai farmaci antibatterici, emorragie ripetute. Il farmaco non deve essere usato durante la fase di recupero post-operatorio o dopo fratture ossee.

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Metodo di applicazione

La ialuronidasi viene somministrata per via intramuscolare alla dose di 64 U a giorni alterni. 15 iniezioni per ciclo. Se il micobatterio tubercolare continua a essere isolato, il ciclo di trattamento viene ripetuto. L'intervallo tra due cicli è di 1 mese.

Pirogeno

Pyrogenal è prescritto nel secondo periodo (2-4 mesi dopo l'inizio della terapia) di trattamento dei pazienti affetti dal primo tipo di malattia. Questo periodo coincide con la fine del ciclo di trattamento con prednisolone. Si consiglia di mantenere un intervallo di 2-3 settimane tra la fine del ciclo di trattamento con prednisolone e l'inizio del trattamento con Pyrogenal.

Indicazioni per l'uso del pirogeno

Conservazione delle cavità sullo sfondo di alterazioni fibrose del tessuto polmonare e di aree di necrosi caseosa, con tendenza alla formazione di tubercolomi.

Controindicazioni

Febbre, gravi effetti collaterali allergici dei farmaci antibatterici, ripetute emorragie polmonari.

Nel terzo periodo (4 mesi o più dall'inizio del trattamento), il pirogeno viene utilizzato nella terapia complessa dei pazienti affetti dal primo e dal secondo tipo della malattia in presenza di carie residue.

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Schema di applicazione

Il pirogeno viene somministrato per via intramuscolare a una dose di 50 MPD (dosi pirogene minime) a giorni alterni, con un aumento graduale della dose di 50-100 MPD, la dose singola massima raggiunge 1800-2000 MPD, la dose continua è di 19.000-20.000 MPD.

La reazione all'introduzione di pirogenale si manifesta 2 ore (o più tardi) dopo l'assunzione del farmaco e si manifesta con un peggioramento delle condizioni generali, mal di testa, artralgia e febbre subfebbrile. Il giorno successivo, questi fenomeni si risolvono, si manifestano alterazioni della formula leucocitaria (leucocitosi fino a 10.000, spostamento della formula leucocitaria verso sinistra) e un aumento della VES a 15-20 mm/h. In alcuni pazienti, nonostante le alterazioni descritte, i sintomi clinici sono assenti.

In caso di reazioni gravi (brividi, aumento della temperatura corporea fino a 38 ^° C), il pirogeno viene continuato a essere somministrato alla dose che ha causato la reazione. In caso di reazioni più gravi (massime) alla somministrazione di pirogeno (convulsioni, nausea, vomito, aumento della temperatura corporea fino a 40 °C, un brusco aumento del numero di leucociti a 35.000-40.000, un pronunciato spostamento verso sinistra della formula leucocitaria), la somministrazione di pirogeno viene interrotta. Solitamente, tutti gli effetti collaterali scompaiono entro 24 ore e le condizioni dei pazienti si normalizzano.

È opportuno notare che, in assenza di effetti collaterali in risposta alla somministrazione di pirogeno, l'effetto del trattamento è minimo.

Se la dinamica radiografica è positiva, dopo una pausa di tre settimane si procede con un altro ciclo di trattamento con pirogeno.

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Antiossidanti

L'ialuronidasi e il pirogeno non sono raccomandati per l'uso indipendentemente per limitare la formazione di alterazioni fibrose o per influenzare le strutture fibrose formate. Nel trattamento di pazienti con tubercolosi polmonare, è necessario utilizzare agenti patogeni non specifici con effetti diversi: antinfiammatori, antiallergici, antitossici, antifibrotici e stimolanti i processi riparativi.

Gli antiossidanti hanno tali effetti regolando i processi di perossidazione lipidica nelle membrane biologiche, un meccanismo molecolare fondamentale per lo sviluppo di molti processi patologici.

La perossidazione lipidica è la formazione di radicali liberi in eccesso (molecole altamente reattive che trasportano un elettrone spaiato). Combinandosi con l'ossigeno molecolare, i radicali liberi formano nuovi radicali liberi: i radicali perossidi. Interagiscono con un componente della membrana biologica, una molecola di acido grasso insaturo, formando idroperossidi e radicali liberi altamente tossici. Il processo a catena può essere interrotto solo dall'interazione con un antiossidante (in questo caso, si forma un radicale antiossidante incapace di continuare la catena). L'interesse per il problema della perossidazione lipidica è dovuto al fatto che l'intensificazione di questo processo è accompagnata da un aumento della reazione infiammatoria e dalla formazione di alterazioni fibrose, nonché dallo sviluppo di reazioni tossiche a carico del sistema cardiovascolare, del fegato, del pancreas e di altri organi. I prodotti a base di LPO inibiscono i processi di riparazione.

L'impatto sui processi di LPO con l'aiuto degli antiossidanti apre ulteriori possibilità nel trattamento dei pazienti affetti da tubercolosi. L'attività di LPO rilevata nella tubercolosi e l'insufficienza della protezione antiossidante in entrambi i tipi di malattia (una diminuzione nel sangue del principale antiossidante dell'organismo umano, l'α-tocoferolo) spiegano l'opportunità dell'utilizzo di antiossidanti nel trattamento complesso dei pazienti in una clinica di tisiologia.

Attualmente vengono utilizzati due antiossidanti: la vitamina E e il tiosolfato di sodio. Questi agenti sono in grado di influenzare i meccanismi fondamentali dell'LPO, che, sotto stress, contribuiscono allo sviluppo di condizioni patologiche.

Per il primo tipo di malattia, si consiglia di utilizzare gli antiossidanti nella fase iniziale del trattamento, mentre per il secondo tipo, 2-3 mesi dopo l'inizio del trattamento.

Indicazioni per l'uso

La vitamina E è un importante componente strutturale dei lipidi di membrana, che previene l'accumulo di perossidi interagendo con i radicali liberi, con conseguente formazione di un radicale antiossidante. Il tiosolfato di sodio non ha attività antiradicalica, ma è classificato come antiossidante, poiché inibisce l'accumulo di perossidi, riducendo l'intensità dell'ossidazione degli acidi grassi insaturi. L'effetto antiossidante del tiosolfato di sodio è leggermente inferiore a quello della vitamina E, ma il farmaco possiede un ampio spettro di attività farmacologica e un pronunciato effetto antiallergico.

La vitamina E previene la formazione di focolai di fibrosi. Questa proprietà è necessaria per il trattamento del secondo tipo di tubercolosi.

I dati presentati consentono di determinare indicazioni differenziate per l'uso della vitamina E e del tiosolfato di sodio nel trattamento complesso dei pazienti affetti da tubercolosi polmonare.

Il tiosolfato di sodio è indicato per la prevenzione e l'eliminazione degli effetti collaterali allergici dei farmaci antitubercolari. L'uso del tiosolfato di sodio è il metodo di scelta per la tubercolosi infiltrativa con reazioni tissutali prevalentemente essudative e per la tubercolosi fibroso-cavernosa.

La vitamina E è utilizzata per prevenire ed eliminare gli effetti collaterali degli antibiotici tossici nel trattamento dei pazienti con tubercolosi infiltrativa (sia con reazioni tissutali produttive che essudative). Il farmaco è prescritto per prevenire lo sviluppo di insufficienza respiratoria o per correggere l'insufficienza respiratoria di stadio III nei pazienti con tubercolosi polmonare fibroso-cavernosa.

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Terapia stimolante

Gli stimolanti biogeni (plasmol, estratto di aloe) vengono prescritti nelle forme torpide croniche (focali, infiltrative, disseminate, fibroso-cavernose) e nei pazienti con processo di nuova diagnosi dopo 2-3 mesi di chemioterapia. 1 ml per via sottocutanea al giorno o a giorni alterni.

Gli stimolanti pirogeni (polisaccaridi batterici) favoriscono il riassorbimento delle alterazioni e dei focolai infiltrativi, la riduzione delle dimensioni delle caverne e la loro successiva chiusura. Prodigiosan - 1-2 ml per via intramuscolare una volta a settimana (5-6 iniezioni).

Pirogeno: iniziare con una dose di 20-25 MPD per via intramuscolare a giorni alterni, con un aumento graduale di 25-50 MPD. L'ultima dose è di 1000 MPD (la dose può essere scelta individualmente in base alla diversa tolleranza).

Preparati di midollo osseo

Myelopid è un preparato peptidico ottenuto dalla coltura di elementi cellulari di midollo osseo di maiale o vitello. Ripristina i legami B e T del sistema immunitario e stimola la produzione di anticorpi. Forma farmaceutica: polvere liofilizzata in flaconcini da 10 ml (3 mg del preparato). Somministrazione sottocutanea di 3-6 mg al giorno o a giorni alterni, per un ciclo di 3-5 iniezioni.

Gli ormoni timici sono polipeptidi prodotti dalla ghiandola del timo dei bovini che normalizzano il livello e migliorano la differenziazione delle cellule T e la loro attività funzionale.

Timalina (estratto di timo), formulazione a rilascio prolungato: in flaconcino, per iniezioni da 5-10 mg. Somministrazione intramuscolare di 5-20 mg al giorno per 7-10 giorni. È possibile ripetere il trattamento dopo 1-6 mesi.

Taktivin (estratto di timo), formulazione a rilascio prolungato: soluzione allo 0,01% in flaconcino da 1 ml. Somministrazione sottocutanea nel terzo superiore della spalla una volta al giorno (di notte) alla dose di 40 mcg/m² ^di superficie corporea (1-2 mcg/kg) per 5-14 giorni.

Timostimulina: 1 mg/kg al giorno per 14 giorni, poi 2 volte a settimana per 12 settimane.

Timoptin - formulazione a rilascio prolungato: in flaconcini da 100 mcg di farmaco. Somministrazione sottocutanea, con un ciclo di 4-5 iniezioni con pause di 4 giorni.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Immunoterapia nel trattamento della tubercolosi

Una delle componenti del trattamento complesso della tubercolosi degli organi respiratori è la correzione degli stati di immunodeficienza secondaria. I risultati delle meta-analisi non consentono ancora di classificare gli agenti immunoterapici come aventi un elevato livello di evidenza. Nei pazienti con forme attive di tubercolosi, vengono rilevate violazioni della maggior parte degli indicatori dell'immunità cellulare e umorale. In particolare, vengono modificati i seguenti parametri:

• rapporto tra popolazioni e sottopopolazioni di linfociti;
• attività fagocitaria delle cellule del sangue;
• contenuto di IgA, IgM, IgG, IgE;
• contenuto di citochine.

Esistono diverse classificazioni degli immunomodulatori. Secondo la classificazione proposta da RM Khaitov e BV Pinegin (1996, 2002), si distinguono i seguenti:

• preparati di origine microbica - vaccino BCG, tubercolina, pirogenato, prodigiosan, ribomunil, nucleinato di sodio,
• farmaci di origine endogena, tra cui il timo (estratto di timo, immunofan, ecc.);
• farmaci derivati dal midollo osseo (mielopidi);
• citochine: interferone leucocitario umano, IL-1β, IL-2, molgramostim;
• sintetici e semisintetici (levamisolo, glutoxim, poliossidonio, licopide).

La classificazione proposta da MM Averbakh (1980) suggerisce l'attribuzione di immunomodulatori specifici per l'infiammazione tubercolare (tubercolina, vaccino BCG) e agenti non specifici (levamisolo, preparati timici, nucleinato di sodio, metiluracile, ecc.).

Nella pratica della tisiologia, l'uso più comune di moderni agenti immunomodulatori come l'interferone leucocitario umano, il poliossidonio, il likopid, il glutoxim e l'interleuchina-2 umana ricombinante è stato recentemente. Allo stesso tempo, gli agenti immunomodulatori aspecifici, utilizzati da tempo in tisiologia, non hanno perso la loro importanza: levamisolo, nucleinato di sodio, metiluracile, preparati timici e altri, così come agenti di immunoterapia specifica per i pazienti tubercolari come la tubercolina e il vaccino BCG.

Terapia tubercolinica

Attualmente, per la terapia tubercolinica si utilizza la tubercolina purificata in diluizione standard (allergene tubercolare liquido purificato in diluizione standard).

Meccanismo d'azione della terapia tubercolinica:

• diminuzione dell'eccitabilità del sistema nervoso;
• aumento della circolazione linfatica;
• dilatazione dei capillari nella zona interessata;
• aumentando la permeabilità delle barriere istoematiche:
• aumentando la funzione fagocitaria del sistema reticoloendoteliale;
• intensificazione dei processi reattivi nei focolai tubercolari;
• attivazione dei sistemi proteolitici.

Si ritiene inoltre che l'effetto terapeutico della tubercolina si basi sulla reazione "antigene-anticorpo". Alcuni autori sottolineano l'effetto desensibilizzante della tubercolina. La terapia tubercolinica ha un effetto più pronunciato nei pazienti con tubercolosi polmonare con elevata sensibilizzazione e ridotta reattività complessiva dell'organismo. La terapia tubercolinica è prescritta per migliorare le reazioni riparative con una lenta involuzione di specifiche alterazioni polmonari.

Tecnica dell'elettroforesi tubercolinica

La dose iniziale di tubercolina somministrata è di 5 TE di PPD-L e viene aumentata di 5 TE a ogni seduta. La dose di tubercolina somministrata viene determinata individualmente per ciascun paziente e al termine del ciclo terapeutico raggiunge un massimo di 100 TE.

L'elettroforesi della tubercolina viene eseguita utilizzando elettrodi utilizzati per la galvanizzazione. La tubercolina nella dose necessaria viene applicata su tamponi pre-inumiditi con acqua distillata calda e somministrata dal polo positivo. Gli elettrodi vengono applicati saldamente al torace del paziente in posizione supina, in corrispondenza della proiezione dell'area polmonare interessata. L'intensità della corrente viene determinata in base alle sensazioni del paziente (lieve formicolio sulla pelle sotto gli elettrodi), ma non deve essere superiore a 10 mA. La durata di una sessione di elettroforesi tissutale è di 20 minuti. In media, vengono eseguite 20 sessioni. Si raccomanda di eseguire la terapia tubercolinica con metodo intermittente (sedute 3 volte a settimana a giorni alterni). La dose di tubercolina e il numero di sedute di elettroforesi vengono decisi individualmente in base alla forma del processo tubercolare nei polmoni, ai dati clinici, radiologici e di laboratorio, allo scopo della prescrizione della terapia tubercolinica, e vengono chiariti anche durante il corso della terapia tubercolinica, tenendo conto della tolleranza del paziente alle procedure, della dinamica della radiografia tomografica e dei dati di laboratorio. Anche in caso di buona tolleranza al trattamento, è consigliabile eseguire un esame radiografico di controllo a metà del ciclo (a una dose di tubercolina di 40-50 TE). Se nel paziente si manifesta una reazione generale, locale o combinata alla tubercolina, la successiva somministrazione viene effettuata con la dose precedente. Se necessario, il ciclo di terapia tubercolinica può essere ripetuto con una pausa di 1-1,5 mesi.

Si raccomanda in tutti i casi un ciclo di tubercolina, in concomitanza con un'adeguata chemioterapia, entro 2 settimane o più dall'inizio. Condizione indispensabile è la tolleranza del paziente agli agenti chemioterapici utilizzati. Si consiglia di prescrivere la tubercolina ai pazienti sottoposti a trattamento ospedaliero in un istituto antitubercolare (reparto specializzato) per garantire un migliore controllo della tolleranza al trattamento da parte del paziente. Tuttavia, questo requisito non è obbligatorio, data la buona tollerabilità delle procedure da parte dei pazienti.

Indicazioni per l'uso

• clinico;
• forme attive di tubercolosi polmonare con tendenza all'incapsulamento e alla formazione di tubercolomi, con lenta involuzione delle cavità di decomposizione;
• reazione infiammatoria di tipo prevalentemente produttivo;
• immunologico;
• livelli medi e alti di anticorpi contro il patogeno della tubercolosi (IgG) nell'ELISA, se corrispondono a un elevato livello di sensibilità alla tubercolina.

Forma di rilascio: soluzione di tubercolina purificata in fiale da 5 ml contenenti 2 TE PPD-L in 0,1 ml. Terapia con BCG

Meccanismo d'azione

• stimola la reattività dell'organismo:
• attiva processi riparativi.

Tecnica di terapia vaccinale

Il metodo di terapia vaccinale prevede la somministrazione del vaccino in dosi sottosoglia che hanno un effetto terapeutico pronunciato e sono completamente sicure per i pazienti. La dose terapeutica di BCG viene determinata in base ai risultati del test di Mantoux con 2 TE. La dose di vaccino è inversamente proporzionale alla gravità della reazione alla tubercolina. Se il paziente presenta un infiltrato di diametro compreso tra 1 e 15 mm, il trattamento inizia con una sospensione di BCG più concentrata: 0,1 ml della terza diluizione consecutiva di 10 volte del vaccino. Con un infiltrato di 16-21 mm, vengono somministrati 0,1 ml della quarta diluizione consecutiva di 10 volte del vaccino. Se l'infiltrato è superiore a 21 mm, vengono somministrati 0,1 ml della quinta diluizione consecutiva di 10 volte del vaccino. Dopo aver stabilito la dose iniziale del vaccino, la corrispondente diluizione del vaccino BCG viene somministrata rigorosamente per via intradermica al confine del terzo medio e superiore della superficie esterna della spalla in dosi progressivamente crescenti secondo il seguente schema:

1. 0,000001 mg (0,1 ml della quinta diluizione 10 volte superiore del vaccino);
2. 0,00001 mg (0,1 ml della quarta diluizione 10 volte superiore del vaccino);
3. 0,0001 mg (0,1 ml della terza diluizione 10 volte superiore del vaccino);
4. 0,001 mg (0,1 ml della seconda diluizione 10 volte superiore del vaccino):
5. 0,01 mg (0,1 ml della prima diluizione 10 volte superiore del vaccino).

Ogni iniezione successiva viene effettuata 3-4 settimane dopo la scomparsa della reazione nella sede della precedente. Di norma, 3 iniezioni sono sufficienti per ottenere l'effetto ottimale. Il numero di iniezioni viene determinato individualmente per ciascun paziente.

Indicazioni per l'uso

• Clinico:
  • forme attive di tubercolosi polmonare con presenza di infiltrazione e distruzione del tessuto polmonare;
  • reazione infiammatoria di tipo prevalentemente essudativo.
• immunologico:
  • titoli bassi e medi di anticorpi contro il patogeno della tubercolosi (IgG) nell'ELISA, indipendentemente dalla loro relazione con il livello di sensibilità alla tubercolina.

Forma di rilascio: vaccino antitubercolare secco (BCG) per somministrazione intradermica - fiale contenenti 0,5 mg (10 dosi) o 1,0 mg (20 dosi) del farmaco complete di solvente - soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.

Interleuchina-2 ricombinante umana

Analogo strutturale e funzionale dell'IL-2 endogena, isolato da cellule di lievito di birra non patogeno Saccharomyces cerevisiae, nel cui apparato genetico è integrato il gene umano per l'IL-2. Lo spettro degli effetti immunotropici dell'IL-2 umana ricombinante (rocoleuchina) include il ripristino della sintesi di IL-2 endogena da parte delle cellule CD4 ⁺ e CD8 ⁺ attivate.

Meccanismo d'azione

• compensa la carenza di IL-2 endogena;
• agisce sulle cellule bersaglio: cellule NK, T-helper, linfociti T citotossici, linfociti B, monociti, agendo come fattore di attivazione della loro proliferazione e differenziazione;
• regola l'equilibrio Th1/Th2;
• annulla la tolleranza immunologica, protegge le cellule T attivate dalla morte prematura;
• svolge l'interazione e la regolazione dei meccanismi dell'immunità innata e acquisita;
• stimola l'implementazione della risposta immunitaria antigene-dipendente e antigene-indipendente, influenza i collegamenti cellulari e umorali dell'immunità.

Indicazioni per l'uso

• Clinico:
  • tubercolosi polmonare distruttiva con predominanza di infiammazione essudativa (compresa quella causata da ceppi resistenti ai farmaci di Mycobacterium tuberculosis);
  • tubercolosi fibro-cavernosa dei polmoni nella fase di progressione intrattabile del processo con massiccia escrezione batterica sullo sfondo di polichemioterapia in corso;
• immunologico:
  • insufficienza della componente cellulare dell'immunità (conta linfocitaria ≤18%, RBTL con FGA ≤50%, RBTL su PPD-L <3%, produzione di IL-2 indotta da FGA <10,0 U/ml);
  • con una diminuzione del contenuto linfocitario ≤1200 cellule/ml, linfociti T maturi ≤55%, indice CD4/CD8 ≤1,5, RBTL su FGA ≤50%, RBTL su PPD ≤3% e produzione di IL-2 indotta da FGA ≤5 U/ml nei pazienti con tubercolosi fibrocavernosa durante il periodo di preparazione all'intervento chirurgico.

Schemi applicativi:

• Per le forme progressive e acutamente progressive di tubercolosi polmonare (infiltrativa, disseminata; polmonite caseosa): somministrazione per via endovenosa a giorni alterni, tre volte al giorno (in 500 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, stabilizzante del mezzo di infusione - albumina sierica umana al 10% - 10 ml). La velocità di somministrazione è di 10-14 gocce al minuto. Dose singola 500.000 UI; dose ciclica 1.500.000 UI.
• per la tubercolosi fibrocavernosa progressiva dei polmoni: regime standard (dose ciclica di 3 milioni UI) - 1 milione UI ogni 48 ore tre volte; regime prolungato (dose ciclica di 7 milioni UI) - la prima settimana, 1 milione UI ogni 48 ore tre volte, poi 1 milione UI 2 volte a settimana per 2 settimane.

Forma di rilascio: fiale di vetro neutro contenenti 0,25 mg (250.000 UI), 0,5 mg (500.000 UI), 1 mg (1.000.000 UI) di farmaco liofilizzato.

Interleuchina-1 β umana ricombinante

Il farmaco è stato ottenuto mediante ingegneria genetica da Escherichia coli. L'interleuchina-1β ricombinante umana (betaleuchina) è un polipeptide con un peso molecolare di 18 kDa.

Meccanismo d'azione

• aumenta l'attività funzionale dei granulociti neutrofili;
• induce la differenziazione dei precursori dei linfociti T;
• aumenta la proliferazione cellulare dipendente da IL-2;
• aumenta la produzione di anticorpi.

Indicazioni per l'uso

• Clinico:
  • tubercolosi polmonare di nuova diagnosi di estensione limitata con predominanza di reazione tissutale di tipo produttivo (con o senza distruzione);
  • conservazione delle dimensioni medie dei focolai produttivi nel tessuto polmonare e delle cavità “residue” per 4-5 mesi di trattamento, indipendentemente dalla forma iniziale di tubercolosi polmonare;
• immunologico:
  • conta linfocitaria ≤18%; RBTL su PPD-L <3% o ≥5%. con produzione di IL-2 indotta da PHA entro limiti normali (≥10,0 U/ml).

Istruzioni per l'uso

Si utilizza alla dose di 5 ng/kg, disciolto in 500 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. La somministrazione avviene per via endovenosa per fleboclisi per 3 ore al giorno, con un ciclo di 5 sedute.

Forma di rilascio: fiale (flaconcini) di vetro neutro, contenenti 0,001 mg (1000 ng), 0,0005 mg (500 ng), 0,00005 mg (50 ng) del farmaco liofilizzato.

Poliossidonio

Il poliossidonio è un copolimero di N-ossi-1,4-etilenepiperazina e bromuro di (N-carbossietil)-1,4-etilenepiperazinio, un composto fisiologicamente attivo ad alto peso molecolare con spiccate proprietà immunotropiche.

Meccanismo d'azione

• immunomodulatore, ripristina e attiva le funzioni di tre importanti sottopopolazioni di fagociti: macrofagi tissutali mobili, fagociti del sangue circolante e fagociti residenti del tessuto reticoloendoteliale;
• detossificante: capacità dei gruppi funzionali del poliossidonio di interagire con composti altamente reattivi;
• antiossidante;
• stabilizzatore di membrana.

Possiede spiccate proprietà detossificanti, non provoca reazioni allergiche, è ben tollerato dai pazienti, si combina bene con antibiotici, antistaminici e corticosteroidi; il farmaco è utilizzato per varie patologie infettive e non infettive. La normalizzazione dello stato immunitario nei pazienti con tubercolosi con l'uso di poliossidonio si manifesta con la rapida eliminazione degli immunocomplessi circolanti e la stimolazione dell'attività funzionale precedentemente persa delle cellule macrofagiche. Il poliossidonio attiva i meccanismi battericidi dei fagociti, sia ossigeno-dipendenti che ossigeno-indipendenti. Le cellule bersaglio del poliossidonio sono principalmente monociti/macrofagi, neutrofili e cellule NK.

L'inclusione del poliossidonio nella terapia complessa dei pazienti con tubercolosi polmonare ha un effetto clinico pronunciato, che si manifesta con l'eliminazione dell'intossicazione in tempi più rapidi, l'accelerazione dei processi di riassorbimento delle alterazioni infiltrative e la chiusura della distruzione del tessuto polmonare. Come risultato dell'immunoterapia con poliossidonio, si osserva un aumento della capacità di assorbimento dei monociti, un aumento del contenuto relativo di linfociti CD3 ⁺ e una diminuzione dell'attività funzionale inizialmente aumentata dei neutrofili, valutata mediante test chemiluminescenti. Per la natura dell'effetto sul sistema immunitario, il poliossidonio è un vero immunomodulatore: aumenta e riduce gli indicatori dell'attività funzionale dei neutrofili, senza influenzare gli indicatori immunologici invariati.

Indicazioni per l'uso nei pazienti con tubercolosi degli organi respiratori

• Clinico:
  • tubercolosi polmonare attiva con presenza di intossicazione generale dell'organismo, infiltrazione, distruzione del tessuto polmonare, forme progressive e acutamente progressive di tubercolosi polmonare.

Indicazioni per la somministrazione endobronchiale di poliossidonio:

• tubercolosi dei bronchi, forme distruttive di tubercolosi polmonare;
• immunologico:
  • elevati livelli sierici di IgA (400 mg/dL e oltre), elevati livelli di chemiluminescenza spontanea luminol-dipendente (L3CL) (30 mV/min), bassi livelli di chemiluminescenza spontanea luminol-dipendente (1,5 mV/min e inferiori), bassa conta linfocitaria relativa nel sangue periferico (20% e inferiori).

Istruzioni per l'uso

Somministrazione intramuscolare ed endobronchiale (inalazione ultrasonica) di poliossidonio alla dose di 6 mg 2 volte a settimana - 10 iniezioni per 5 settimane.

Forma di rilascio: fiale di vetro neutro contenenti 0,006 g di poliossidonio.

Interferone leucocitario umano

È un complesso di interferoni-α naturali e di altre citochine della prima fase della risposta immunitaria (IL-1, IL-6, IL-8 e IL-12, TNF-α, fattori inibitori della migrazione dei macrofagi e dei leucociti) nel loro rapporto naturale, ha un effetto immunomodulatore, antinfiammatorio e detossificante.

Meccanismo d'azione

• normalizzazione della funzione fagocitaria e dell'attività dei linfociti B;
• effetto stimolante sull'immunità delle cellule T con attivazione predominante dei linfociti T helper di tipo 1: l'attivazione dei linfociti si manifesta con la stimolazione della differenziazione dei linfociti T, la normalizzazione del rapporto CD4 ⁺ /CD8 ⁺, la stimolazione dell'infiltrazione linfoide dei focolai infiammatori;
• attivazione di tutti i parametri della fagocitosi: funzione di uccisione, numero di cellule fagocitiche e loro attività;
• normalizzazione dei parametri ematologici (eliminazione della leucocitosi, leucopenia, normalizzazione del numero di piastrine, linfociti, neutrofili, eritrociti).

L'inclusione del farmaco nella terapia complessa dei pazienti affetti da tubercolosi aiuta ad accelerare la regressione dei sintomi di intossicazione, nonché a migliorare la tollerabilità dei farmaci antitubercolari.

Indicazioni per l'uso

• Clinico:
  • forme di tubercolosi polmonare attiva di recente identificazione: limitate e diffuse; reazione infiammatoria di tipo prevalentemente essudativo.
• immunologico:
  • effetto stimolante del leucinferone sull'attività fagocitaria dei leucociti polimorfonucleati in un test in vitro, in un esame clinico del sangue - cambiamenti nella formula leucocitaria.

Istruzioni per l'uso

Somministrazione intramuscolare, endobronchiale (inalazione ultrasonica) e una combinazione di vie di somministrazione. Dose singola 10.000 UI; dose ciclica 100.000-160.000 UI. È possibile la somministrazione intrapleurica, endolinfatica ed endobronchiale (durante l'esame endoscopico). Il ciclo di trattamento minimo è di 3-4 settimane, tuttavia sono auspicabili cicli più lunghi (3-6 mesi o più) fino al raggiungimento di una remissione stabile.

Forma di rilascio: fiale di vetro neutro contenenti 10 mila UI di interferone-α.

Licopide

Likopid (glucosaminilmuramil dipeptide) è un farmaco della serie dei peptidi muramil con attività immunotropica. Secondo la sua struttura chimica, è N-acetilglucosaminil-N-acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutammina. Il farmaco ha un effetto multiforme sul sistema immunitario umano, stimolando lo sviluppo di risposte immunitarie sia cellulari che umorali, stimolando la leucopoiesi e presentando attività anti-infettiva e antitumorale. Likopid è un analogo sintetico di un componente della parete cellulare di tutti i batteri, dotato di spiccate proprietà immunomodulatrici.

Meccanismo d'azione

Il principale punto di applicazione del licopide nel corpo sono le cellule del sistema monociti-macrofagi, attivando le quali il licopide aumenta:

• attività degli enzimi lisosomiali:
• formazione di specie reattive dell'ossigeno;
• assorbimento e uccisione dei microbi;
• proprietà citotossiche contro le cellule infette da virus e tumorali;
• espressione degli antigeni HLA-DR;
• sintesi di citochine: IL-1, TNF, fattore stimolante le colonie, IFN-γ.

L'effetto immunologico dell'inclusione di Licopid nella terapia complessa dei pazienti con tubercolosi si manifesta con un aumento del numero totale di linfociti T, rafforzando l'assorbimento e le funzioni battericide dei fagociti. L'effetto clinico dell'immunoterapia con Licopid nei pazienti con tubercolosi polmonare è caratterizzato dall'accelerazione dei processi di eliminazione dell'intossicazione generale, dal riassorbimento delle alterazioni infiltrative e dalla chiusura della distruzione del tessuto polmonare, nonché dalla cessazione dell'escrezione batterica in tempi più rapidi.

Indicazioni per l'uso

• Clinico:
  • forme di tubercolosi polmonare di nuova diagnosi e croniche, tra cui tubercolosi infiltrativa diffusa, polmonite caseosa, progressione di forme croniche di tubercolosi;
  • forme di tubercolosi polmonare con intossicazione, volume diffuso della lesione, distruzione del tessuto polmonare, massiccia escrezione batterica;
  • in caso di regressione clinica e radiologica ritardata delle alterazioni tubercolari nei polmoni;
  • in combinazione con tubercolosi e malattie infiammatorie non specifiche degli organi respiratori;
• immunologico:
  • diminuzione delle funzioni assorbenti e battericide dei fagociti; diminuzione del numero e dell'attività funzionale dei linfociti T e delle loro sottopopolazioni;
  • squilibrio tra linfociti helper e citotossici e livelli normali di cellule T.

Istruzioni per l'uso

• Nelle forme limitate di tubercolosi degli organi respiratori, che si manifestano con scarsa escrezione batterica, senza distruzione o con una piccola cavità di decomposizione nel tessuto polmonare e lenta regressione della lesione, 1-2 cicli di 1 compressa (10 mg) a stomaco vuoto per 10 giorni consecutivi. Interruzioni tra i cicli di 2 settimane;
• per forme estese e diffuse di tubercolosi degli organi respiratori: 1 compressa (10 mg) al mattino a stomaco vuoto per 10 giorni consecutivi in due cicli;
• per le forme croniche di tubercolosi: 3 cicli da 10 mg al mattino a stomaco vuoto per 10 giorni consecutivi con 2 settimane di pausa.

Forma di rilascio: 10 compresse in un blister in due dosaggi: 1 mg e 10 mg.

Glutoxim

Glutoxim - sale disodico di bis-(gamma-L-glutamil)-L-cisteina-bis-glicina - appartiene al sottogruppo degli immunomodulatori a basso peso molecolare. Il farmaco appartiene a una nuova classe di farmaci, le tiopoietine, che modulano i processi intracellulari del metabolismo tiolico, promuovono l'avvio del sistema citochinico, l'attivazione della fagocitosi e l'aumento dell'attività dei macrofagi tissutali. Essendo un analogo strutturale del glutatione ossidato, glutoxim presenta un'elevata biodisponibilità. Numerosi ricercatori hanno dimostrato l'elevata efficacia di glutoxim come mezzo per prevenire e trattare stati di immunodeficienza secondaria associati a radiazioni, fattori chimici e infettivi, epatite virale B e C acuta e cronica, nonché a complicanze postoperatorie.

In condizioni sperimentali è stato confermato che il meccanismo dell'azione terapeutica del glutoxim è significativamente influenzato dal suo effetto positivo sull'attività funzionale dei macrofagi peritoneali: è stata rilevata una stimolazione della loro capacità di assorbimento e digestione, nonché della produzione di radicali superossido.

Meccanismo d'azione

• influisce sul metabolismo cellulare di ossidoriduzione;
• stimola la produzione endogena di citochine e fattori omopoietici, tra cui IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, IFN, eritropoietina;
• riproduce gli effetti dell'IL-2 attraverso l'espressione dei suoi recettori;
• ha un effetto differenziato sulle cellule normali (stimolazione della proliferazione e della differenziazione) e su quelle trasformate (induzione dell'apoptosi);
• produce un effetto citoprotettivo sistemico.

L'efficacia clinica di Glutoxim nei pazienti con tubercolosi polmonare si manifesta con una riduzione del tempo di eliminazione dell'intossicazione, la normalizzazione dei parametri clinici ematici (ripristina il livello di neutrofili, monociti e linfociti nel sangue periferico) e la negativizzazione dell'espettorato nei pazienti che espellono batteri. L'inclusione di Glutoxim nel trattamento complesso della tubercolosi consente un riassorbimento più pronunciato delle alterazioni infiltrative nel tessuto polmonare, dell'infiltrazione perifocale e pericavitaria, una riduzione delle dimensioni dei focolai e una parziale regressione dei focolai caseoso-polmonari.

Istruzioni per l'uso

Nell'ambito della terapia complessa per la tubercolosi, il glutoxim viene somministrato quotidianamente alla dose giornaliera di 60 mg (30 mg 2 volte al giorno) per via endovenosa o intramuscolare per 2 mesi. Dopo la transizione dell'infiammazione specifica alla fase produttiva, viene prescritto per via intramuscolare 1-2 volte al giorno, 3 volte a settimana, alla dose giornaliera di 10-20 mg per 1-2 mesi.

Forma di rilascio: soluzione iniettabile all'1% e allo 0,5% (fiale da 1 ml e 2 ml).

Derinat

Derinat (sale sodico dell'acido desossiribonucleico nativo a basso peso molecolare, depolimerizzato e altamente purificato a 2 eliche) ha proprietà antiossidanti e stabilizzanti della membrana e un effetto detossificante.

L'effetto immunotropico si manifesta:

• un aumento del numero dei linfociti (linfociti T: aumento del numero e della percentuale di linfociti maturi, cellule T CD4 ⁺, CD8 ⁺, CD25 ⁺, aumento del numero di cellule NK);
• ripristino dell'attività battericida dei leucociti;
• impatto sui fattori umorali (attivazione del complemento, diminuzione o aumento del CIC, aumento del numero di linfociti B totali e attivati):
• impatto sulla fagocitosi (aumento dell'adesione, aumento del numero e dell'attività dei neutrofili e dei macrofagi).

L'uso di Derinat nella terapia complessa della tubercolosi polmonare aumenta l'indice immunoregolatore (Th1/Th2), riduce l'impatto negativo dei farmaci antitubercolari utilizzati e migliora le condizioni cliniche generali dei pazienti.

Istruzioni per l'uso

Come parte di una terapia complessa, Derinat viene somministrato per via intramuscolare (da 5 a 10 iniezioni per ciclo). Le prime 5 iniezioni vengono somministrate quotidianamente, le successive 5 dopo 48 ore.

Forma di rilascio: soluzione iniettabile 1,5% (fiale da 5 ml).

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Tilorone

Il tilorone (diidrocloruro-2,7-bis-[2(dietilamino)-etossi]-fluorene-9-OH-diidrocloruro) è un induttore sintetico orale a basso peso molecolare dell'IFN-γ endogeno, con effetto antivirale diretto.

Meccanismo d'azione

• ripristina il rapporto T-helper/T-suppressor;
• aumenta l'attività degli agenti patogeni killer;
• normalizza la risposta immunitaria umorale;
• regola le citochine pro- e contro-infiammatorie.

L'effetto clinico nei pazienti affetti da tubercolosi polmonare si manifesta con una più rapida eliminazione delle manifestazioni cliniche, una più frequente cessazione dell'escrezione batterica e una più frequente chiusura della distruzione del tessuto polmonare.

Istruzioni per l'uso

Nei primi 2 giorni 0,25 g, poi 0,125 g a giorni alterni, per un ciclo di 20 compresse.

Forma di rilascio: compresse rivestite con film da 0,125 g e 0,06 g.

Levamisolo

Il levamisolo è un immunomodulatore sintetico.

Meccanismo d'azione

• accelera la differenziazione e la maturazione dei linfociti T;
• stimola le funzioni dei linfociti T maturi;
• aumenta l'attività dei killer naturali, dei macrofagi, dei T-soppressori;
• stimola la produzione di interferone, attiva i linfociti;
• stimola selettivamente l'immunità cellulare (imitazione dell'azione dell'ormone del timo);
• stimola la funzione dei linfociti indipendentemente dal loro ruolo nella risposta immunitaria:
• aumenta la produzione di linfochine da parte dei linfociti (un fattore che inibisce la migrazione dei linfociti e un fattore che attiva i macrofagi);
• influenza lo stato funzionale dei macrofagi - aumenta la loro funzione di presentazione dell'antigene e l'attività fagocitaria dei fagociti mononucleati;
• ripristina i disturbi dell'immunità cellulare e le interazioni tra linfociti T e B; non modifica tanto il livello dei linfociti T o B quanto riduce il numero dei linfociti inattivi;
• inibisce la formazione di immunocomplessi e anticorpi.

Non aumenta le reazioni immunologiche oltre i livelli normali.

Istruzioni per l'uso

Per via orale 100 mg o 150 mg al giorno una volta a settimana per 8 settimane.

Forma di rilascio: 1 compressa (150 mg) per confezione.

Metiluracile

Il metiluracile è una sostanza sintetica (chimicamente pura) che ha un effetto predominante sui fattori di difesa non specifici.

Meccanismo d'azione

• accelera i processi di rigenerazione cellulare;
• stimola i fattori di difesa cellulari e umorali;
• ha un effetto immunostimolante e antinfiammatorio:
• è uno stimolatore della leucopoiesi;
• ha attività anabolica e anticatabolica.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Adulti: 0,5 g 4 volte al giorno durante e dopo i pasti.

Forma di rilascio: compresse da 500 mg.

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Metodi fisici per il trattamento della tubercolosi

Nonostante l'importanza dominante e l'evidente efficacia dei moderni regimi chemioterapici, i metodi fisici sono ancora ampiamente utilizzati in tisiopolmonologia e rimangono una riserva importante per aumentare l'efficacia del trattamento della tubercolosi. I fattori fisici come componente dell'azione patogenetica non sono alternativi alla terapia farmacologica, non la sostituiscono, ma completano e potenziano le capacità degli agenti antibatterici.

L'uso adeguato di fattori fisioterapici nella situazione clinica stimola i processi di riparazione del tessuto polmonare, accelera la regressione dell'infiammazione tubercolare, che si manifesta con una riduzione del tempo di chiusura delle cavità distruttive e la cessazione dell'escrezione batterica, e determina non solo l'efficienza clinica ma anche economica del metodo grazie alla riduzione della durata della fase di degenza del trattamento. Allo stesso tempo, va sottolineato che l'uso non qualificato di fattori fisici nella terapia complessa dei pazienti può essere pericoloso, ad esempio, la prescrizione di metodi stimolanti prima di un intervento chirurgico o in caso di chemioterapia inefficace.

La scelta del fisioterapista deve essere preceduta da un'analisi dettagliata della natura del processo specifico. In questo caso, è necessario tenere conto di quanto segue:

• forma clinica del processo;
• tipo di reazione tissutale (essudativa, proliferativa);
• localizzazione e durata del processo;
• età e capacità di adattamento del paziente;
• la presenza e la gravità della patologia concomitante.

Le indicazioni per l'uso di fattori fisici sullo sfondo della chemioterapia standardizzata sono tutte le forme cliniche di tubercolosi attiva di nuova diagnosi degli organi respiratori, ma il loro uso è il più appropriato.

• nelle forme diffuse (più di 1 segmento) o clinicamente manifestate dopo l'inizio di una chemioterapia adeguata e la riduzione dei sintomi di intossicazione;
• con regressione ritardata dell'infiammazione specifica;
• mentre persistono i cambiamenti distruttivi nei polmoni;
• con concomitante sindrome bronco-ostruttiva, presenza di caverne “bloccate”.

Controindicazioni all'uso di tutti i metodi fisici

Controindicazioni generali:

• ipertensione stadio II-III, con crisi frequenti;
• cardiopatia ischemica di classe funzionale III-IV, disturbi del ritmo potenzialmente letali;
• presenza di neoplasie maligne e benigne (fibromi uterini, adenoma prostatico, mastopatia, endometriosi, lipomatosi, neurofibromatosi);
• disturbi scompensati degli apparati circolatorio, respiratorio, di coagulazione del sangue e di altri sistemi di supporto vitale di base;
• gravidanza;
• intolleranza individuale al fattore.

Controindicazioni dovute al processo tubercolare:

• progressione dell'infiammazione specifica sotto forma di febbre, aumento della sindrome da intossicazione, aumento delle alterazioni infiltrative e comparsa di nuove cavità di distruzione;
• terapia antibatterica inadeguata dovuta all'intolleranza ai farmaci chemioterapici o alla poliresistenza della popolazione micobatterica;
• emottisi o emorragia polmonare.

Inoltre, ciascuno dei fattori fisici presenta delle limitazioni d'uso specifiche, le cui informazioni sono fornite nella descrizione del metodo.

Caratteristiche dei principali fattori fisici del trattamento

Tutti i fattori fisici utilizzati nel complesso degli effetti terapeutici sulla tubercolosi possono essere suddivisi, con un certo grado di convenzionalità, in tre gruppi, a seconda della natura dell'effetto terapeutico.

Il primo gruppo comprende fattori fisici che hanno prevalentemente effetti antinfiammatori, tra cui tubercolostatici e iposensibilizzazione. I metodi di trattamento basati su di essi contribuiscono anche ad aumentare la concentrazione di farmaci antibatterici nel focolaio infiammatorio, attivando reazioni tissutali protettive locali. I principali rappresentanti di questo gruppo includono: l'esposizione a radiazioni elettromagnetiche nella gamma di frequenza ultra-alta (terapia UHF), nella gamma di frequenza estremamente alta (millimetrica) (terapia UHF), nonché effetti combinati fisici e medicinali: terapia inalatoria, elettroforesi. Sono prescritti nella fase iniziale della tubercolosi polmonare con un'infiammazione prevalentemente essudativa-necrotica.

Il secondo gruppo di fattori comprende ultrasuoni, laser e magnetoterapia, che promuovono il riassorbimento del processo tubercolare, aumentano la capacità dei tessuti di rigenerarsi e ripararsi, accelerano la cicatrizzazione delle cavità e la guarigione delle fistole. Questo gruppo di fattori viene utilizzato per 2-3 mesi dall'inizio della chemioterapia completa. Durante questo periodo, il processo specifico nel parenchima polmonare subisce una regressione. Si verificano il riassorbimento delle alterazioni infiltrative, la cicatrizzazione delle cavità di distruzione e la fibrotizzazione dei focolai. L'uso dei fattori fisici del secondo gruppo consente di accelerare questi processi. Inoltre, gli effetti clinici multicomponenti della laserterapia e della magneto-laserterapia si manifestano con un effetto biostimolante e adattogeno distinto e in gran parte unico, che promuove la stabilizzazione dell'omeostasi e l'attivazione dei meccanismi di difesa naturali dell'organismo del paziente. I metodi fisioterapici del 2° gruppo sono più efficaci durante il periodo di passaggio dalla reazione infiammatoria tissutale di tipo essudativo-necrotico a quella proliferativa.

Il terzo gruppo di fattori fisici contribuisce a minimizzare le alterazioni tubercolari residue e a ripristinare la piena funzionalità del tessuto polmonare danneggiato, in condizioni di graduale attenuazione dell'attività della fase produttiva dell'infiammazione specifica. I compiti principali nella fase finale sono prevenire l'eccessiva formazione di tessuto fibroso, il riassorbimento di aderenze e cicatrici, aumentare l'attività metabolica, migliorare la microcircolazione e il trofismo del tessuto polmonare. Il rappresentante più significativo di questo gruppo è l'effetto dei campi elettromagnetici ad altissima frequenza: la terapia a microonde.

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Metodi di emocorrezione extracorporea nella tubercolosi

L'emocorrezione extracorporea si basa sulla rimozione di sostanze tossiche dal flusso sanguigno, sia mediante perfusione del sangue attraverso vari adsorbenti (emosorbimento) sia mediante la loro rimozione insieme a parte del plasma (plasmaferesi). L'emosorbimento rimuove principalmente metaboliti tossici a medio e alto peso molecolare, mentre la plasmaferesi, insieme a parte del plasma, garantisce inoltre l'evacuazione di prodotti tossici a basso peso molecolare e di alcuni composti elettrochimicamente inerti che non sono in grado di essere adsorbiti sugli emosorbenti. Questo è un prerequisito per l'uso combinato di questi metodi di emoterapia extracorporea. In questo caso, si ottiene la correzione dei fattori che aggravano il decorso del processo principale nei polmoni o nella cavità pleurica e ne riducono l'efficacia del trattamento: sindrome da intossicazione endogena, reazioni tossico-allergiche a farmaci antitubercolari e altri farmaci, disfunzione epatica, insufficienza renale e migliorano anche il decorso clinico di patologie concomitanti (asma bronchiale, diabete mellito).

Indicazioni

L'uso di metodi di emocorrezione extracorporea nei pazienti con tubercolosi degli organi respiratori è indicato quando il trattamento complesso del processo tubercolare non è sufficientemente efficace o quando è impossibile effettuare tale trattamento, a causa dei seguenti fattori (se non vengono corretti in modo soddisfacente utilizzando metodi tradizionali):

• sindrome da intossicazione endogena causata dalla presenza di un processo specifico nei polmoni o di un processo suppurativo specifico nella cavità pleurica, presenza di patologia polmonare o pleurica di eziologia non tubercolare concomitante con tubercolosi, patologia purulenta acuta di altri organi:
• reazioni tossico-allergiche a farmaci antitubercolari e altri farmaci, allergie alimentari e domestiche che complicano il trattamento del processo di base;
• disfunzioni epatiche di varia origine (epatite tossico-allergica da farmaci, conseguenze di epatite infettiva, ecc.), resistenti alla terapia epatotropica;
• insufficienza renale (acuta e cronica) causata dalla presenza di lesioni tubercolari combinate dei polmoni e dei reni, intossicazione tubercolare prolungata, effetti tossici dei farmaci antitubercolari e altre cause;
• Le malattie concomitanti che si riscontrano spesso nei pazienti con tubercolosi degli organi respiratori e che aggravano il decorso del processo specifico sono l'asma bronchiale e il diabete mellito (soprattutto nel suo decorso complicato con lo sviluppo di polineuropatia, retinopatia, angiopatia, ecc.).

Controindicazioni

Le controindicazioni agli interventi di emocorrezione extracorporea coincidono con le controindicazioni generali all'uso di dosi elevate di eparina. Inoltre, le controindicazioni all'emoperfusione includono grave ipotensione o ipertensione arteriosa e stato agonico del paziente.

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Tecnologia del metodo

Quando si utilizzano metodi extracorporei di emocorrezione su base pianificata, la preparazione dei pazienti con tubercolosi degli organi respiratori per l'emoperfusione deve essere mirata a prevenire ed eliminare l'ipovolemia iniziale, i cambiamenti nelle proprietà reologiche del sangue, la correzione dei disturbi idroelettrolitici, la carenza proteica, l'anemia e altri spostamenti nell'omeostasi in assenza di una relazione causa-effetto tra detti disturbi e il fattore che è stato il motivo dell'utilizzo di questi metodi di elaborazione del sangue.

L'emosorbimento nei pazienti con tubercolosi respiratoria deve essere eseguito secondo uno schema standard che garantisca il massimo effetto clinico e minimizzi il rischio di complicanze durante la procedura. Il circuito extracorporeo deve includere una colonna di assorbimento. L'emocarboperfusione deve essere eseguita utilizzando il metodo veno-venoso in condizioni di emodiluizione temporanea. L'eparinizzazione generale deve essere effettuata a una velocità di 250 U/kg di peso corporeo. La portata ematica non deve superare i 70-80 ml/min, mentre la durata della procedura deve essere sufficiente per la perfusione ematica in un volume compreso tra 1 e 1,5 volumi di sangue circolante.

La tecnica di plasmaferesi è determinata dall'attrezzatura a disposizione dell'operatore. Nella plasmaferesi centrifuga (gravitazionale) hardware, per rimuovere il plasma dal flusso sanguigno, il sangue viene centrifugato in appositi contenitori come il "Gemakon" (plasmaferesi intermittente) in una centrifuga refrigerata, oppure in vari separatori a flusso continuo (plasmaferesi continua). L'accesso vascolare si ottiene mediante cateterizzazione di una vena periferica o centrale. L'eparinizzazione generale è calcolata a 200 U/kg di peso corporeo.

La plasmaferesi filtrante con filtri plasmatici (plasmafiltrazione) viene eseguita utilizzando un'unità pompa dei dispositivi PF-0.5, FK-3.5, qualsiasi altra pompa a rulli o speciali frazionatori del sangue di aziende straniere (Fresenius, Gambro, Baxter, ecc.). La perfusione ematica deve essere eseguita con metodo veno-venoso in un contesto di emodiluizione temporanea. Eparinizzazione generale, fino a 300 U/kg. I filtri plasmatici a membrana domestici PFM (San Pietroburgo, AO Optika) consentono la plasmaferesi a membrana ad ago singolo senza dispositivo, per sola azione della gravità, utilizzando uno speciale sistema di linee. Quando si esegue la plasmaferesi centrifuga hardware o la plasmafiltrazione in pazienti con tubercolosi degli organi respiratori, viene evacuato fino a 1 litro di plasma in una sessione, che viene reintegrato con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, reopoliglucina e, in alcuni casi, plasma nativo.

La necessità di ripetuti interventi chirurgici extracorporei e la durata degli intervalli tra di essi devono essere determinati rigorosamente su base individuale per ciascun paziente, tenendo conto dell'efficacia clinica dell'emosorbimento o della plasmaferesi precedente e della dinamica dei parametri di laboratorio, della durata dell'effetto clinico positivo e delle strategie di ulteriore trattamento complesso (prosecuzione della terapia conservativa o preparazione all'intervento chirurgico). È inoltre necessario tenere conto delle limitate possibilità di plasmaferesi frequenti con esfusione di una quantità significativa di plasma nei pazienti tubercolari con grave disprotenemia iniziale. Se uno dei metodi di emocorrezione extracorporea utilizzati non è sufficientemente efficace, si raccomanda uno schema combinato di emosorbimento e plasmaferesi. In questo caso, emosorbimento e plasmaferesi (in qualsiasi versione del metodo) vengono alternati per 3-4 settimane. Gli intervalli tra le procedure sono di 4-6 giorni.

Complicazioni

Le complicanze più comuni degli interventi di emocorrezione extracorporea sono reazioni pirogene (brividi, dolori e spasmi muscolari, ipertermia) e disturbi emodinamici (reazioni di collasso). In caso di complicanze di questo tipo, l'intervento extracorporeo deve essere interrotto e, secondo le indicazioni, deve essere somministrata un'adeguata terapia sintomatica: somministrazione di antistaminici, trimepidina, in alcuni casi 30-60 mg di prednisolone, infusione endovenosa di soluzioni plasmatiche, ecc.

Tra le complicazioni tecniche, vanno evidenziate la trombosi del circuito extracorporeo e la sua depressurizzazione. In tali situazioni, la perfusione ematica deve essere immediatamente interrotta e l'intervento extracorporeo deve essere completato, poiché la sua continuazione in tali condizioni è a rischio di sviluppo di trombosi, tromboembolia o embolia gassosa nel sistema arterioso polmonare. La massima standardizzazione della tecnica, l'attenta preparazione del circuito extracorporeo, il monitoraggio e la formazione del personale medico possono ridurre drasticamente la probabilità di complicanze e il loro numero.

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Risultati dell'utilizzo del metodo

L'uso di metodi di emocorrezione extracorporea nei pazienti con tubercolosi respiratoria consente di correggere la maggior parte dei parametri omeostatici alterati. Si osserva una dinamica positiva dei parametri che riflettono lo stato del miocardio e dell'emodinamica centrale, epatica e renale; si riducono i disturbi della ventilazione (principalmente associati a alterazioni ostruttive); la microcircolazione polmonare migliora: si riduce la tossicità sierica; si correggono l'ipokaliemia, i parametri di omeostasi dei perossidi, le alterazioni dell'equilibrio acido-base e la composizione dei gas ematici. Inoltre, si manifesta un effetto immunomodulatore in relazione ai fattori dell'immunità cellulare e umorale, con un aumento dell'attività metabolica delle cellule fagocitiche (neutrofili e monociti), nonché dell'attività batteriostatica del sangue nei confronti dei micobatteri tubercolari.

L'uso di metodi di emosorbimento e plasmaferesi crea un contesto favorevole per il ciclo principale di chemioterapia antitubercolare in una clinica tisitioterapica, offre la possibilità di trattamento con metodi chirurgici e amplia i limiti dell'operabilità. Un effetto clinico positivo può essere ottenuto in oltre il 90% dei casi osservati e una correzione stabile di vari fattori che hanno aggravato il decorso del processo principale e ne hanno complicato il trattamento nel 75%.