Tumore della ghiandola salivare

Dati epidemiologici e statistici relativi a una patologia come il tumore delle ghiandole salivari non sono stati registrati fino a tempi recenti. Le ragioni principali di ciò sono state: la mancanza di dati statistici separati; l'associazione con altre neoplasie maligne del tratto digerente superiore, nonché errori statistici, differenze demografiche e altri fattori locali.

Pertanto, secondo i dati consolidati dell'Università di Oxford, nel periodo 1963-1980, i tumori delle ghiandole salivari si sono verificati con una frequenza compresa tra 0,4 e 13,5 ogni 100.000 abitanti in Uganda, Malesia, Malawi, Scozia e Groenlandia. I tumori maligni delle ghiandole salivari variano da 0,4 a 2,6 ogni 100.000 abitanti. Negli Stati Uniti, i tumori maligni delle ghiandole salivari rappresentano fino al 6% di tutti i casi di cancro della testa e del collo e fino allo 0,3% di tutte le neoplasie maligne.

La principale forma morfologica tra le neoplasie benigne è un tumore benigno delle ghiandole salivari: l'adenoma pleomorfo (85,3%), con l'86% degli adenomi pleomorfi localizzati nella parotide, il 6% nella sottomandibolare, lo 0,1% nella sottolinguale, il 7,8% nelle ghiandole minori. Il secondo posto per frequenza è occupato dall'adenolinfoma (9,2%), la quota di altri tipi morfologici di adenomi è del 5,5%. Tra i carcinomi, il ruolo predominante spetta all'adenoideo cistico (33,3%), con il 59,4% che si sviluppa nelle ghiandole minori, il 29% nella parotide, il 10% nella sottomandibolare e l'1,6% nella ghiandola sottolinguale.

Secondo il Registro Nazionale dei Tumori degli Stati Uniti, i tumori maligni delle ghiandole salivari rappresentano 6 casi ogni 1.000.000 di abitanti.

Quali sono le cause dei tumori delle ghiandole salivari?

Le cause dei tumori delle ghiandole salivari sono sconosciute; tuttavia, come per altre neoplasie, si considera il ruolo di fattori ambientali dannosi e anomalie genetiche. I tumori delle ghiandole salivari sono attualmente associati a malattie infiammatorie, fattori alimentari, disturbi ormonali e genetici. Esistono dati sul ruolo della parotite epidemica, sono stati identificati fattori che confermano la trasmissione di alterazioni ereditarie nel parenchima della ghiandola salivare, nonché alterazioni nel processo di embriogenesi.

Tra i fattori ambientali nocivi che influenzano i tumori delle ghiandole salivari, l'esposizione ad alte dosi di radiazioni gioca un ruolo ben noto. Frequenti esami radiografici, la terapia con iodio radioattivo e un'eccessiva esposizione alle radiazioni ultraviolette hanno un effetto negativo. L'effetto delle radiazioni è stato studiato sui residenti di Hiroshima e Nagasaki 13-25 anni dopo l'esplosione atomica. In questa popolazione è stata osservata una maggiore frequenza di tumori benigni e maligni delle ghiandole salivari, in particolare il carcinoma mucoepidermoide. Studi condotti per studiare le cause del linfoepitelioma hanno mostrato che l'11,4% dei pazienti era stato precedentemente esposto a radiazioni e nel 9,8% dei pazienti il tumore delle ghiandole salivari si trovava all'interno del campo di irradiazione. Molti autori sottolineano il potenziale rischio delle radiazioni ultraviolette. Un aumento dell'incidenza dei tumori delle ghiandole salivari è stato osservato in individui che avevano precedentemente ricevuto radiazioni ionizzanti per vari tumori della testa e del collo, tra cui la dermatomicosi cranica in età infantile, e in individui trattati con iodio radioattivo per ipertiroidismo. Anche i frequenti esami radiografici degli organi della testa e del collo contribuiscono allo sviluppo di tumori.

Virus

Le segnalazioni relative al ruolo dei virus oncogeni testimoniano in modo convincente solo il ruolo del virus di Epstein-Barr. È stato studiato anche il ruolo del citomegalovirus e dell'herpes virus umano. Nei tumori con stroma linfoide, esiste una correlazione tra la quantità di virus di Epstein-Barr e il carcinoma indifferenziato del rinofaringe. Questo rapporto è stato registrato tra i residenti del Nord America, della Groenlandia e della Cina meridionale. Il carcinoma linfoepiteliale e il carcinoma indifferenziato delle ghiandole salivari in queste popolazioni presentavano connessioni patogenetiche simili con il virus di Epstein-Barr. L'azione del virus consiste nell'introduzione del prodotto della sua attività vitale (oncoproteina) nelle cellule neoplastiche epiteliali di questi tumori. L'elevata frequenza di questi tumori negli eschimesi e nella Cina meridionale è il risultato di un aumento del potenziale oncogeno del virus o della suscettibilità genetica. È stata confermata anche l'associazione tra carcinoma parotideo indifferenziato e virus nei pazienti caucasici. Sono stati confermati anche i dati sull'effetto del virus sull'incidenza di neoplasie benigne. Sotto l'influenza del virus, si verificano alterazioni nelle cellule epiteliali delle ghiandole salivari sotto forma di proliferazione linfoepiteliale e alterazioni infiammatorie, in particolare nelle cellule duttali e nei linfociti B. I tumori delle ghiandole salivari, in particolare l'adenolinfoma, caratterizzato da proliferazione linfoepiteliale, si sviluppano a causa del virus. Nell'87% dei casi di adenolinfomi multipli o bilaterali, il genoma alterato del virus di Epstein-Barr è stato trovato nel citoplasma delle cellule neoplastiche ossifile, rispetto all'adenolinfoma solitario, in cui il genoma del virus è stato rilevato nel 17% dei casi (il genoma del virus di Epstein-Barr è stato rilevato nel citoplasma delle cellule duttali degli adenolinfomi bilaterali nel 75% dei casi, nel 33% dei casi di adenolinfomi solitari e una piccola quantità è stata trovata nelle cellule acinose). Gli adenolinfomi sono spesso associati ad alcune malattie autoimmuni che portano allo sviluppo di infezione e a uno stato di immunodepressione. Gli studi mostrano un alto livello di anticorpi O contro il capside e gli antigeni precoci del virus di Epstein-Barr; anche la relazione tra gli antigeni H1-A-DR6 è di rilevanza statistica. È nota una significativa prevalenza di infezione causata dal virus nella popolazione cinese. popolazione con elevata frequenza di linfoepiteliomi di Epstein-Barr (25% tra i tumori della ghiandola parotide). I dati presentati confermano il ruolo del virus di Epstein-Barr nella patogenesi dell'adenolinfoma.

Fumare

L'influenza del fumo sull'eziologia è confermata da molti autori. Ad esempio, ricercatori italiani e americani sottolineano la correlazione tra fumo e adenolinfoma. Rilevano la presenza di adenolinfoma nell'87% dei fumatori cronici e accaniti e di adenoma pleomorfo nel 35% dei fumatori cronici e accaniti. Tuttavia, il fumo non causa tumori maligni delle ghiandole salivari.

Professione

È stata dimostrata l'influenza di alcune professioni sui tumori delle ghiandole salivari. Si tratta di lavoratori dell'industria della gomma, metallurgica, della lavorazione del legno, automobilistica, delle miniere di amianto, dei laboratori chimici, dei saloni di bellezza e dei parrucchieri. Durante il processo produttivo, sono esposti a componenti di piombo, nichel, silicio, cromo, amianto e polvere di cemento.

Nutrizione

I potenziali fattori di rischio per i tumori delle ghiandole salivari includono l'uso di cherosene in cucina, l'ipercolesterolemia e il basso apporto vitaminico. Un basso consumo di verdure gialle, frutta e alimenti vegetali ha un effetto dannoso.

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Ormoni

L'attività ormonale endogena è stata rilevata nel tessuto normale e tumorale delle ghiandole salivari. Nel tessuto normale delle ghiandole salivari, i recettori degli estrogeni sono stati riscontrati nell'80% dei casi in donne e uomini, e nella metà dei casi di tumori delle ghiandole salivari nelle donne è stata rilevata l'espressione di estrogeni, come nel carcinoma mammario ormono-dipendente. Le pubblicazioni indicano la presenza di un piccolo numero di recettori degli estrogeni nel carcinoma a cellule acinose e mucoepidermoide; essi si riscontrano nel carcinoma adenoideo-cistico e sono assenti nei tumori dei dotti della ghiandola salivare. I recettori del progesterone sono stati rilevati nel tessuto normale delle ghiandole salivari in alcuni adenomi pleomorfi; tuttavia, questo fatto non ha alcun significato prognostico. I recettori degli androgeni sono presenti in oltre il 90% dei carcinomi duttali. L'immunoreattività dei recettori degli androgeni è caratteristica di tutti i carcinomi duttali delle ghiandole salivari, dei carcinomi adenoma pleomorfi e degli adenocarcinomi basocellulari. Circa il 20% dei carcinomi mucoepidermoidi, a cellule aciniche e adenoidocistici sono positivi per i recettori degli androgeni.

Mutazioni genetiche degli oncogeni salivari

Studi citogenetici e molecolari sulle mutazioni cromosomiche e geniche nei tumori benigni e maligni delle ghiandole salivari condotti negli ultimi anni hanno ampliato le possibilità di diagnosi, terapia e prognosi efficaci del processo tumorale. Specifiche alterazioni cromosomiche strutturali in vari tipi istologici di tumori delle ghiandole salivari sono il risultato dello spostamento di materiale genetico che coinvolge il cromosoma 8 nell'adenoma pleomorfo, il cromosoma 11 nel carcinoma mucoepidermoide e la traslocazione sul cromosoma 6 nel carcinoma adenoideo cistico.

Il cromosoma alternante più studiato è il cromosoma Y negli adenocarcinomi. Nel carcinoma mucoepidermoide della radice della lingua, il gene della trisomia 5 è stato descritto come un cariotipo anomalo. I cromosomi polisomici 3 e 17 sono significativi per il carcinoma adenoideo-cistico; anche il gene oncosoppressore localizzato su questo cromosoma è di interesse.

L'analisi delle anomalie genetiche rivela la duplicazione dei microsatelliti nella maggior parte delle regioni cromosomiche e una situazione in cui si verifica un aumento della reazione con la reazione a catena della polimerasi (PCR). Questo è un marcatore sensibile che rileva errori di replicazione e mutazioni genomiche. Si osserva una perdita del gene allelico nel cromosoma 12p (35% dei casi) e nel cromosoma 19q (40% dei casi) nell'adenoma pleomorfo e nel carcinoma adenoideo cistico. Il carcinoma mucoepidermoide mostra una perdita del 50% e una maggiore perdita di 2q, 5p, 1, 2p, 16q. La maggior parte degli adenomi pleomorfi perde il gene allelico sul cromosoma 8, che si osserva nel 53% dei tumori maligni e nel 41% dei tumori benigni. I tumori maligni che hanno perso il gene eterozigote acquisiscono proprietà aggressive e la trasformazione dell'adenoma pleomorfo benigno in un tumore maligno è associata a modifiche sulla superficie del cromosoma 17.

Pertanto, la perdita del gene allelico e del gene eterozigote (LOH) causa alterazioni nei cromosomi 1, 2p e 19q nel carcinoma mucoepidermoide, nel cromosoma 8 nel carcinoma adenoideo cistico e LOH in molte zone cromosomiche dei tumori maligni, il che conferma l'importanza delle alterazioni genetiche nella genesi tumorale per le ghiandole salivari. Studi moderni hanno permesso di isolare geni che coinvolgono le ghiandole salivari nel processo tumorale. Gli oncogeni vengono attivati e i geni soppressori vengono inattivati.

Il gene oncosoppressore più noto, p53, è localizzato sul cromosoma 17 (p13) ed è frequentemente rilevato in alcuni tumori benigni e soprattutto maligni delle ghiandole salivari. Il prodotto di mutazione del gene p53 si accumula nel nucleo della cellula neoplastica ed è stato riscontrato in 3 (11%) di 26 tumori benigni e in 31 (67%) di 46 tumori maligni della ghiandola salivare parotide. Studi indicano che le aberrazioni di p53 sono associate a metastasi regionali e a distanza. Mutazioni nell'espressione di p53 e/o della proteina p53 sono presenti nella maggior parte dei tumori delle ghiandole salivari, inclusi i carcinomi adenoideo-cistici, gli adenocarcinomi e i carcinomi dei dotti salivari, gli adenomi e i carcinomi pleomorfi, così come nei carcinomi mucoepidermoidi e squamocellulari. Si verifica la trasformazione delle cellule GC in cellule tumorali. L'aumentata espressione di p53 influenza i fattori che promuovono l'angiogenesi. L'assenza o la diminuzione dell'espressione dell'E-caderina è un marcatore prognostico sensibile per il carcinoma adenoideo cistico, confermando il ruolo della soppressione tumorale del gene.

Lo studio dell'oncogene c-erbB-2 (HER-2, pei) conferma l'analogia esistente tra tumori delle ghiandole salivari e tumori mammari. L'aumento dei protooncogeni, la complessità della loro struttura e l'espressione delle loro proteine sono stati rilevati nel 35% dei pazienti con tumori delle ghiandole salivari e correlati con l'aggressività del tumore, in particolare nei carcinomi adenoideo cistici e negli adenocarcinomi di grosso calibro. La sovraespressione di c-erb-B2 è stata rilevata nel 47% dei tumori di Warthin e nel 33% degli adenomi pleomorfi.

L'espressione del proto-oncogene C-Kit, che codifica per un recettore tirosin-chinasi transmembrana, è stata rilevata nei carcinomi adenoideo-cistici e mioepiteliali del tratto salivare (GS), mentre era assente in altri tipi morfologici di carcinoma. Nessuno dei tumori che esprimevano questo gene presentava mutazioni geniche negli esoni 11 e 17. I risultati degli studi sottolineano il possibile ruolo importante dei meccanismi di attivazione genica e di altre patologie genetiche. Ulteriori studi su questo gene hanno rivelato la sua elevata espressione in alcuni altri tumori delle ghiandole salivari (inclusi i tipi monomorfi di adenomi). 

Tumori delle ghiandole salivari: tipi

I tumori delle ghiandole salivari costituiscono un gruppo eterogeneo e complesso di tumori, pertanto la loro classificazione risulta difficile. I segni morfologici di malignità non sempre si riflettono nella manifestazione clinica della neoplasia. È pressoché impossibile esprimere le caratteristiche cliniche e morfologiche di ciascuna unità nosologica e presentarle in un'unica classificazione. Per questo motivo, i tumori delle ghiandole salivari studiati dai patologi sono stati migliorati con l'accumularsi di dati moderni e formalizzati in una classificazione istologica internazionale adottata dall'OMS nel 1972, integrata e approvata dall'OMS nel 1991. Tuttavia, ciò non significa che la patomorfologia dei tumori sia stata studiata a fondo. I moderni studi ultrastrutturali aiutano non solo a immaginare la natura morfologica del tumore, ma anche a determinarne il grado di malignità e la risposta al trattamento.

La classificazione utilizzata dagli oncologi nazionali comprendeva tre gruppi di tumori:

1. Tumore benigno della ghiandola salivare:
   • epiteliali (adenoma, adenolinfoma, tumore misto);
   • tessuto connettivo (fibroma, emangioma, condroma, ecc.);
2. Tumore localmente distruttivo della ghiandola salivare:
   • tumore mucoepidermoide, cilindroma.
3. Tumore maligno della ghiandola salivare:
   • epiteliale (cancro);
   • tessuto connettivo (sarcoma, ecc.);
   • maligno, sviluppato da neoplasie benigne;
   • secondario (metastatico).

Qual è la prognosi per un tumore alle ghiandole salivari?

I principali fattori prognostici e predittivi sono quelli che influenzano la sopravvivenza. Includono criteri morfologici (tipo istologico e grado di malignità del tumore), eziologia, localizzazione, prevalenza del processo tumorale e metodi di intervento terapeutico. Lo studio di criteri oggettivi per la valutazione dell'efficacia del trattamento consente di prevedere l'esito della malattia. I più importanti di questi criteri sono la frequenza di recidive e metastasi. La correlazione più pronunciata è la prognosi con lo stadio clinico del processo tumorale, il che sottolinea l'importanza di effettuare una diagnosi il più precocemente possibile. È stato dimostrato che il grado microscopico di differenziazione ("grado") e il tipo di tumore sono fattori prognostici indipendenti e spesso svolgono un ruolo importante nell'ottimizzazione del processo di trattamento. La tendenza di molte neoplasie alla recidiva e alle metastasi regionali e a distanza indica la necessità in molti casi di ricorrere a tattiche di trattamento iniziale più aggressive. La relazione tra lo stadio clinico della malattia e il grado di differenziazione ("grado") del tumore indica le caratteristiche biologiche del tumore, consentendo di prevedere le fasi di sviluppo della malattia (decorso clinico) e la risposta ai metodi di trattamento. L'influenza dei fattori prognostici per ciascun tipo morfologico di tumore ha le sue caratteristiche. Un tumore benigno delle ghiandole salivari ha un intervento chirurgico adeguato come fattore principale che determina la prognosi. Tuttavia, le caratteristiche biologiche di alcuni tumori si manifestano con una tendenza alla recidiva e alla malignità. Pertanto, un tumore delle ghiandole salivari, l'adenoma basocellulare, di solito non recidiva, ad eccezione del tipo membranoso, che si ripresenta in circa il 25% dei casi. Sono stati segnalati casi di trasformazione maligna dell'adenoma basocellulare, sebbene ciò sia estremamente raro. Le recidive dopo il trattamento chirurgico (parotidectomia o enucleazione) si verificano nel 2-2,5% dei casi, principalmente a causa della natura multifocale della crescita tumorale. Per quanto riguarda i fattori prognostici e predittivi relativi all'adenolinfoma, va detto che la malignità dell'adenolinfoma è rara, circa l'1% delle osservazioni. La malignità può riguardare la componente epiteliale o linfoide. Alcuni pazienti hanno una storia di esposizione a radiazioni. L'adenolinfoma a volte si manifesta in combinazione con altri tumori benigni delle ghiandole salivari, soprattutto con l'adenoma pleomorfo. Esistono studi che indicano un aumento della frequenza di tumori "extrasalivari" nell'adenolinfoma. In questo caso, il fumo probabilmente spiega l'eziologia comune dell'adenolinfoma e del cancro del polmone, della laringe e della vescica, mentre altre neoplasie (tumore del rene, tumore della mammella, ecc.) rappresentano apparentemente una combinazione casuale.

Per il carcinoma adenoideo cistico, il tipo istologico, la localizzazione del tumore, lo stadio clinico, la presenza di lesioni ossee e lo stato dei margini di resezione chirurgica sono decisivi. In generale, i tumori costituiti da strutture cribrose e tubulari hanno un decorso meno aggressivo rispetto a quelli con aree solide che occupano il 30% o più dell'area tumorale. Lo stadio clinico della malattia ha un impatto significativo sulla prognosi. In altri studi, i tentativi di confermare il valore prognostico del "grado" sono falliti e il valore prognostico dello stadio clinico e delle dimensioni del tumore come fattori più costanti dell'esito clinico in questi pazienti è stato rivisto. La sopravvivenza a cinque anni è del 35%, ma i risultati a distanza di tempo sono significativamente peggiori. Dall'80 al 90% dei pazienti muore dopo 10-15 anni. Le recidive locali, secondo diversi dati, si verificano nel 16-85% dei casi. La recidiva è un grave segno di incurabilità. Il coinvolgimento linfonodale è raro, con un'incidenza compresa tra il 5% e il 25%, e si verifica solitamente nei tumori localizzati nel SG sottomandibolare, a causa dell'estensione diretta a un linfonodo piuttosto che di metastasi. Le metastasi a distanza si verificano nel 25%-55% dei carcinomi adenoideo cistici; le sedi più comuni di metastasi sono polmoni, ossa, cervello e fegato. Solo il 20% dei pazienti con metastasi a distanza sopravvive 5 anni o più. L'effetto dell'invasione perineurale sulla sopravvivenza è controverso. L'escissione locale radicale ampia seguita da radioterapia è il trattamento di scelta. La radioterapia da sola o in combinazione con la chemioterapia ha un successo limitato nel trattamento delle recidive o della malattia metastatica, ma migliora i risultati quando utilizzata localmente per controllare la malattia residua microscopicamente. Il valore della chemioterapia nel carcinoma a cellule acinose è limitato e richiede ulteriori studi.