Alveolite fibrosante idiopatica: cause e patogenesi

Cause di alveolite fibrosante idiopatica

Le cause di alveolite fibrosante idiopatica non sono state completamente stabilite. I seguenti possibili fattori eziologici sono attualmente in discussione:

• infezione da virus - i cosiddetti virus latenti "lenti", principalmente il virus dell'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana. Viene anche ipotizzato il possibile ruolo degli adenovirus, il virus Epstein-Barr (Egan, 1995). C'è un punto di vista circa il doppio ruolo dei virus nello sviluppo del idiopatica alveolite fibrosante - i virus sono i fattori scatenanti principali di danni ai tessuti polmonari e, inoltre, v'è una replicazione del virus nel tessuto già danneggiato, che contribuisce naturalmente alla progressione della malattia. È anche accertato che i virus interagiscono con i geni che regolano la crescita cellulare e quindi stimolano la produzione di collagene, la formazione dei fibro-ovociti. I virus possono anche aumentare l'infiammazione cronica già esistente;
• fattori ambientali e professionali - c'è evidenza di comunicazione idiopatica alveolite fibrosante con prolungata esposizione professionale alla polvere di legno e metallo, ottone, piombo, acciaio, alcuni tipi di polvere inorganica - amianto, silicato. Il ruolo etiologico di fattori eziologici aggressivi non è escluso. Tuttavia, va sottolineato che questi fattori occupazionali causano la pneumoconiosi e, con riferimento alla alveolite fibrosante idiopatica, possono probabilmente essere considerati fattori scatenanti;
• predisposizione genetica - il ruolo di questo fattore è confermato dalla presenza di forme familiari della malattia. Si presume che la base di una predisposizione genetica al polmonite interstiziale acuta è polimorfismo ereditario di geni codificanti proteine coinvolte nella trasformazione e prezentatsiiantigenov T linfociti. Negli ultimi anni nello sviluppo di idiopatica alveolite fibrosante ruolo importante difetto genetico - una carenza di a1-antitripsina (promuove le partizioni di degradazione mezhalveolyarnyh, tessuto interstiziale, lo sviluppo di enfisema polmonare), e una diminuzione della funzione T-suppressor dei linfociti T (che favorisce lo sviluppo di reazioni autoimmuni).

Patogenesi di alveolite fibrosante idiopatica

I principali processi patologici che si verificano nell'alveolite fibrosante idiopatica sono l'infiammazione diffusa del tessuto polmonare interstiziale e il successivo sviluppo di un processo fibrotico intenso e diffuso.

Tessuto interstiziale polmonare - un connettivo pareti matrice alveolari costituito principalmente da collagene di tipo I e circondato da epiteliali e endoteliali membrana basale. Le pareti alveolari sono comuni per due alveoli adiacenti, l'epitelio alveolare copre il muro da due lati. Tra i due fogli è il rivestimento epiteliale dell'interstizio, che sono disposti fasci di collagene, reticolo e fibre elastiche e cellule - istiociti, linfociti, leucociti polimorfonucleati, fibroblasti e la rete di capillari sanguigni. L'epitelio alveolare e l'endotelio dei capillari si trovano sulla membrana basale.

Allo stato attuale, sono noti i seguenti principali fattori patogenetici di alveolite fibrosante idiopatica.

Sviluppo di processi autoimmuni persistenti nell'interstizio polmonare

Sotto l'influenza di un fattore eziologico sconosciuto sulle membrane cellulari degli alveoli e del tessuto polmonare interstiziale, si verifica l'espressione dell'antigene. Quanto segue può servire da autoantigeni:

• una proteina di tessuto polmonare del peso di 70-90 kDa. È localizzato su cellule epiteliali di alveoli, in particolare su alveolotsit di tipo 2;
• collagene nativo.

Per autoantigeni, vengono prodotti anticorpi. Nel 80% dei pazienti con idiopatica fibrosanti autoanticorpi alveolite identificati nel sangue di una proteina del tessuto polmonare e collageni I, II, III e IV tipi. Inoltre, i complessi immuni formati nei polmoni (augoantigeny + autoanticorpi) processo immunoinflammatory sviluppa interstiziale polmonare acquisizione corrente persistente.

Proliferazione e attivazione dei macrofagi alveolari

Attualmente, il macrofago alveolare è considerato la cellula centrale dell'infiammazione. I macrofagi alveolari sono attivati da immunocomplessi e svolgono il seguente ruolo nello sviluppo di alveolite fibrosante idiopatica;

• partecipare attivamente lo sviluppo di infiammazione nel tessuto interstiziale polmonare, producendo interleuchina-1 e chemiotattico per i neutrofili, provocando il loro accumulo e aumento dell'attività, nonché ripartizione B4 leucotriene avente pronunciati effetti pro-infiammatori;
• promuovere la crescita e la proliferazione dei fibroblasti e di altre cellule mesenchimali, lo sviluppo della fibrosi nel tessuto polmonare interstiziale. I macrofagi alveolari rilasciano fattori di crescita (piastrine, fattore di crescita simile all'insulina, fattore di crescita trasformante), nonché fibronectina. Sotto l'influenza di fattori di crescita c'è un'attivazione e una proliferazione di fibroblasti, la fibronectina ha un effetto chemiotattico sui fibroblasti. I fibroblasti attivati sintetizzano intensamente la matrice di collagene, l'elastina, l'inibitore degli enzimi proteolitici e, quindi, causano lo sviluppo di fibrosi;
• Isolare i radicali dell'ossigeno che hanno un effetto dannoso sul parenchima polmonare.

Attivazione e proliferazione di leucociti neutrofili, eosinofili, mastociti

Oltre all'attivazione dei macrofagi alveolari, l'attivazione e la proliferazione di altre cellule che svolgono un ruolo importante nella patogenesi di ELISA:

• attivazione dei leucociti neutrofili - i neutrofili si accumulano nei setti alveolari, direttamente negli stessi alveoli, sono considerati le principali cellule effettrici in alveolite fibrosante idiopatica. I neutrofili rilasciano una serie di fattori dannosi - proteasi (collagenasi, elastasi), radicali dell'ossigeno;
• attivazione degli eosinofili - accompagnata dal rilascio di un certo numero di sostanze che hanno l'effetto di danneggiare e proinfiammatori; (leucotrieni, proteasi, radicali di ossigeno, proteina cationica degli eosinofili, grande proteina basica, e altri.)
• accumulo e attivazione dei mastociti - nelle aree di fibrosi, il numero dei mastociti è drammaticamente aumentato, il che indica il loro ruolo nella fibrosi; Inoltre, i mastociti degranuliruyut e secernono un certo numero di mediatori dell'infiammazione - leucotrieni, istamina, prostaglandine pro-infiammatorie, ecc.

Danno alle cellule epiteliali alveolari

Il lavoro di Adamson et al. (1991) hanno scoperto che il danno alle cellule dell'epitelio alveolare promuove lo sviluppo del tessuto connettivo sottostante e della fibrosi interstiziale. Ciò è dovuto al fatto che con alveolocytes danni andare rigenerazione e cellule epiteliali rigenerative, soprattutto alveolocytes tipo 2 producono fattori fibrozogennye: fattore di crescita trasformante, fattore di necrosi tumorale ..

Il coinvolgimento dei linfociti nello sviluppo e nella progressione della malattia

I linfociti partecipano alla patogenesi come segue:

• uno squilibrio nel rapporto di T-helper e T-soppressori con una netta diminuzione dell'attività di quest'ultimo si sviluppa. Come risultato, i linfociti T-aiutanti e i linfociti B sono attivati e, di conseguenza, vengono create condizioni favorevoli per la produzione di autoanticorpi e lo sviluppo di reazioni autoimmuni;
• i linfociti T citotossici sono significativamente attivati; essi sono formati dai precursori di cellule T di riposo mediante l'azione dell'interleuchina-2, prodotta dalle cellule T-helper e dal fattore di differenziazione delle cellule T. I linfociti T citotossici attivati interagiscono direttamente con gli autoantigeni nel tessuto interstiziale, supportano il processo infiammatorio e stimolano lo sviluppo della fibrosi. L'interferone gamma prodotto dai linfociti T attiva anche i macrofagi, il cui ruolo nello sviluppo di ELISA è menzionato sopra;
• il ruolo dei linfociti nello sviluppo degli aumenti della fibrosi polmonare. Normalmente, i linfociti rilasciano un fattore inibitorio migratorio che inibisce la sintesi di collagene del 30-40%. Con ELISA, la produzione di questo fattore è significativamente ridotta o completamente interrotta. Insieme a questo, un gran numero di linfociti produrre linfochine che promuovono la proliferazione dei fibroblasti e attivano la capacità dei macrofagi alveolari di sintetizzare collagene.

Violazioni nel sistema "attività proteolitica - antiproteolisi"

Per l'alveolite fibrosante idiopatica è caratteristica un'elevata attività di enzimi proteolitici. Le fonti di proteasi sono principalmente neutrofili - rilasciano collagene, scindono collagene ed elastasi. L'attività collagenolitica è anche posseduta dalle cellule che partecipano al processo di fibrosi - macrofagi alveolari, monociti, fibroblasti, eosinofili. La degradazione intensiva del collagene, principalmente sotto l'influenza della neutrofilia collagenasi, stimola la risintesi migliorata del collagene patologico nel tessuto interstiziale polmonare. Sistema Antiproteoliticheskaya è in grado di inattivare alti livelli di proteasi, specialmente collagenasi, inoltre, che l'effetto inibitorio di a1-antitripsina rivolge soprattutto alle elastasi, e, in misura molto minore - di collagenasi.

Come risultato di uno squilibrio nel sistema proteasi-antiproteasi, si creano le condizioni per la scissione del collagene e, ancora di più, per lo sviluppo della fibrosi nel tessuto polmonare interstiziale.

Attivazione della perossidazione lipidica

L'attivazione della perossidazione lipidica (LPO) è estremamente caratteristica di alveolite fibrosante idiopatica. Come risultato di intensa formazione perossidazione lipidica di radicali liberi dell'ossigeno, perossidi che hanno un effetto dannoso sul tessuto polmonare, aumento della permeabilità delle membrane lisosomiali e facilitano l'uscita di questi enzimi proteolitici, stimolare lo sviluppo della fibrosi. Insieme all'attivazione di LPO, l'attività del sistema antiossidante che inibisce la LPO è significativamente ridotta.

Come risultato dei suddetti fattori patogenetici, si sviluppano il danno e l'infiammazione delle cellule epiteliali ed endoteliali del parenchima polmonare, seguite dalla proliferazione dei fibroblasti e dallo sviluppo della fibrosi.

Pathomorphology

La moderna classificazione di Katzenstein (1994,1998) identifica 4 forme morfologiche:

1. La polmonite interstiziale ordinaria è la forma più comune (il 90% di tutti i casi di alveolite fibrosante idiopatica). Nelle prime fasi del processo patologico modello morfologico è caratterizzata da edema, grave infiltrazione delle pareti alveolari di linfociti, monociti, plasmacellule, eosinofili, e la creazione di raggruppamenti di fibroblasti sintetizzano collagene. Nelle fasi successive della malattia nel alveolare danneggiato rilevate proteine detriti, mucina, macrofagi, cristalli di colesterolo formate cistica campo visivo esteso pneumatico allineato cuboide sostituzione epitelio alveolare avviene alveolocytes 1 alveolocytes diabete di tipo 2. Il normale parenchima polmonare è sostituito da un tessuto connettivo grossolano. L'esame macroscopico rivela compattazione, rughe del tessuto polmonare e un'immagine del "polmone cellulare".
2. Polmonite interstiziale desquamativa - la frequenza di questa forma è del 5% tra tutte le forme di alveolite fibrosante idiopatica. La principale caratteristica patomorfologica di questa forma è la presenza nella cavità degli alveoli di un gran numero di macrofagi alveolari, gli alveoli sono rivestiti da alveolociti iperplastici di tipo 2. I setti interalveolari sono infiltrati da linfociti, eosinofili, fibroblasti, ma la fibrosi è meno pronunciata rispetto ad altre forme di alveolite fibrosante idiopatica. La polmonite interstiziale desquamativa è caratterizzata da una buona risposta al trattamento con glucocorticoidi, la letalità non supera il 25%.
3. Polmonite interstiziale acuta - questa forma fu descritta per la prima volta da Hamman e Rich nel 1935 ed è questa forma che viene comunemente chiamata con il nome di questi ricercatori (la sindrome di Hamman-Rich). Cambiamenti morfologici in questa forma in una certa misura sono simili alla forma usuale interstiziale (infiammazione espresso ed edema interstiziale polmonare, danno alveolare diffuso, alveolocytes proliferazione tipo 2, lo sviluppo della fibrosi interstiziale). Tuttavia, la malattia è caratterizzata da un grave decorso fulminante, una prognosi molto scarsa, la mortalità raggiunge il 90%.
4. La polmonite / fibrosi interstiziale non specifica è descritta da Katzenstein e Fiorell nel 1994 e rappresenta il 5% di tutte le forme di alveolite fibrosante idiopatica. Questa forma è caratterizzata dall'omogeneità del pattern morfologico, l'intensità dell'infiammazione e della fibrosi nell'interstizio polmonare è abbastanza uniforme, vale a dire sono allo stesso stadio di sviluppo piuttosto che, ad esempio, la forma più comune di idiopatica alveolite fibrosante, polmonite interstiziale usuale, in cui l'infiammazione è dominato nelle prime fasi, in seguito - una fibrosi intenso. Probabilmente, in relazione a tali caratteristiche morfologiche, la polmonite interstiziale non specifica è caratterizzata da flusso subacuto, nell'80% dei pazienti è stata osservata la stabilizzazione o addirittura la regressione del processo patologico, la letalità è dell'11-17%.

Generalizzando quadro morfologico fibrosante idiopatica alveolite possibile, come suggerito da M. Ilkovich e Novikova LN (1998), cambiamenti nel parenchima polmonare in questo disturbo rappresentate come tre fasi interconnesse (fasi): interstiziale (meno alveolari) edema , infiammazione interstiziale (alveolite) e fibrosi interstiziale, con il posto centrale appartiene all'alveolite. I cambiamenti patomorfologici più pronunciati sono rivelati nelle sezioni periferiche (subpleurali) dei polmoni.

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