Alveolite fibrosa idiopatica - Cause e patogenesi

Cause dell'alveolite fibrosante idiopatica

Le cause dell'alveolite fibrosante idiopatica non sono state ancora definitivamente stabilite. I seguenti possibili fattori eziologici sono attualmente oggetto di discussione:

• Infezione virale - i cosiddetti virus latenti e "lenti", principalmente il virus dell'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana. Si ipotizza anche un possibile ruolo degli adenovirus e del virus di Epstein-Barr (Egan, 1995). Esiste un punto di vista sul duplice ruolo dei virus nello sviluppo dell'alveolite fibrosante idiopatica: i virus sono i principali fattori scatenanti del danno tissutale polmonare e, inoltre, la replicazione virale si verifica in tessuti già danneggiati, contribuendo naturalmente alla progressione della malattia. È stato inoltre stabilito che i virus interagiscono con i geni che regolano la crescita cellulare, stimolando così la produzione di collagene e la fibroformazione. I virus sono anche in grado di intensificare l'infiammazione cronica esistente;
• Fattori ambientali e professionali: vi sono prove di una correlazione tra l'alveolite fibrosante idiopatica e il contatto professionale a lungo termine con polveri di metallo e legno, ottone, piombo, acciaio e alcuni tipi di polveri inorganiche, come amianto e silicato. Non si esclude il ruolo eziologico di fattori eziologici aggressivi. Tuttavia, va sottolineato che i fattori professionali sopra menzionati causano pneumoconiosi e, in relazione all'alveolite fibrosante idiopatica, possono probabilmente essere considerati fattori scatenanti;
• Predisposizione genetica - il ruolo di questo fattore è confermato dalla presenza di forme familiari della malattia. Si presume che la base della predisposizione genetica all'alveolite fibrosante idiopatica sia il polimorfismo ereditario dei geni che codificano per proteine coinvolte nell'elaborazione e nella presentazione degli antigeni ai linfociti T. Negli ultimi anni, un ruolo importante nello sviluppo dell'alveolite fibrosante idiopatica è stato attribuito a un difetto genetico: una carenza di α1-antitripsina (che contribuisce alla distruzione dei setti interalveolari, del tessuto interstiziale e allo sviluppo di enfisema polmonare) e una diminuzione della funzione T-soppressore dei linfociti T (che favorisce lo sviluppo di reazioni autoimmuni).

Patogenesi dell'alveolite fibrosante idiopatica

I principali processi patologici che si verificano nell'alveolite fibrosante idiopatica sono l'infiammazione diffusa del tessuto interstiziale dei polmoni e il successivo sviluppo di un intenso processo fibrotico diffuso.

Il tessuto interstiziale polmonare è la matrice connettivale della parete alveolare, costituita principalmente da collagene di tipo I e circondata da membrane basali epiteliali ed endoteliali. Le pareti alveolari sono comuni a due alveoli adiacenti; l'epitelio alveolare ricopre la parete su entrambi i lati. Tra i due strati di rivestimento epiteliale si trova l'interstizio, che contiene fasci di collagene, fibre reticolari ed elastiche, nonché cellule come istiociti, linfociti, neutrofili, fibroblasti e una rete di capillari sanguigni. L'epitelio alveolare e l'endotelio capillare si trovano sulla membrana basale.

Attualmente sono noti i seguenti principali fattori patogenetici dell'alveolite fibrosante idiopatica.

Sviluppo di processi autoimmuni persistenti nell'interstizio polmonare

Sotto l'influenza di un fattore eziologico sconosciuto, gli antigeni vengono espressi sulle membrane cellulari degli alveoli e del tessuto interstiziale dei polmoni. Possono agire come autoantigeni:

• una proteina del tessuto polmonare del peso di 70-90 kDa. È localizzata sulle cellule epiteliali degli alveoli, in particolare sugli alveolociti di tipo 2;
• collagene nativo.

Vengono prodotti anticorpi contro gli autoantigeni. Nell'80% dei pazienti con alveolite fibrosante idiopatica, vengono rilevati nel sangue autoanticorpi contro le proteine del tessuto polmonare e il collagene di tipo I, II, III e IV. Successivamente, si formano immunocomplessi nei polmoni (autoantigeni + autoanticorpi), innescando un processo immunoinfiammatorio nell'interstizio polmonare, con un decorso persistente.

Proliferazione e attivazione dei macrofagi alveolari

Attualmente, il macrofago alveolare è considerato la cellula infiammatoria centrale. I macrofagi alveolari sono attivati da immunocomplessi e svolgono il seguente ruolo nello sviluppo dell'alveolite fibrosante idiopatica:

• partecipano attivamente allo sviluppo del processo infiammatorio nel tessuto interstiziale dei polmoni, producendo interleuchina-1 e chemioattrattivi per i leucociti neutrofili, provocandone l'accumulo e l'aumento dell'attività, e rilasciando anche il leucotriene B4, che ha un marcato effetto proinfiammatorio;
• Promuovono la crescita e la proliferazione dei fibroblasti e di altre cellule mesenchimali, prevenendo lo sviluppo della fibrosi nel tessuto interstiziale polmonare. I macrofagi alveolari secernono fattori di crescita (piastrine, fattore di crescita insulino-simile, fattore di crescita trasformante) e fibronectina. Sotto l'influenza dei fattori di crescita, si verifica l'attivazione e la proliferazione dei fibroblasti; la fibronectina ha un effetto chemiotattico sui fibroblasti. I fibroblasti attivati sintetizzano intensamente il collagene della matrice, l'elastina, un inibitore degli enzimi proteolitici e, quindi, causano lo sviluppo della fibrosi;
• rilasciano radicali dell'ossigeno che hanno un effetto dannoso sul parenchima polmonare.

Attivazione e proliferazione di neutrofili, eosinofili, mastociti

Oltre all'attivazione dei macrofagi alveolari, si verifica l'attivazione e la proliferazione di altre cellule che svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell'IFA:

• Attivazione dei leucociti neutrofili - i neutrofili si accumulano nei setti alveolari, direttamente negli alveoli stessi, e sono considerati le principali cellule effettrici nell'alveolite fibrosante idiopatica. I neutrofili rilasciano una serie di fattori dannosi: proteasi (collagenasi, elastasi), radicali dell'ossigeno;
• attivazione degli eosinofili - accompagnata dal rilascio di numerose sostanze ad effetto proinfiammatorio e dannoso (leucotrieni, proteasi, radicali dell'ossigeno, proteina cationica degli eosinofili, proteina basica grande, ecc.);
• accumulo e attivazione dei mastociti: nelle aree di fibrosi, il numero dei mastociti aumenta notevolmente, il che indica il loro ruolo nella formazione della fibrosi; inoltre, i mastociti degranulano e rilasciano una serie di mediatori infiammatori: leucotrieni, istamina, prostaglandine proinfiammatorie, ecc.

Danni alle cellule epiteliali alveolari

Il lavoro di Adamson et al. (1991) ha stabilito che il danno alle cellule epiteliali alveolari promuove lo sviluppo del tessuto connettivo sottostante e della fibrosi interstiziale. Ciò è dovuto al fatto che, parallelamente al danno agli alveolociti, si verificano processi di rigenerazione e le cellule epiteliali in rigenerazione, principalmente gli alveolociti di tipo 2, producono fattori fibrosogenici: fattore trasformante e fattore di necrosi tumorale.

Il ruolo dei linfociti nello sviluppo e nella progressione della malattia

I linfociti partecipano alla patogenesi come segue:

• si sviluppa uno squilibrio nel rapporto tra linfociti T helper e linfociti T soppressori, con una netta diminuzione dell'attività di questi ultimi. Di conseguenza, i linfociti T helper e i linfociti B vengono attivati e, di conseguenza, si creano condizioni favorevoli per la produzione di autoanticorpi e lo sviluppo di reazioni autoimmuni;
• I linfociti T citotossici sono significativamente attivati; si formano da cellule precursori T quiescenti sotto l'influenza dell'interleuchina-2 prodotta dai linfociti T helper e del fattore di differenziazione delle cellule T. I linfociti T citotossici attivati interagiscono direttamente con gli autoantigeni nel tessuto interstiziale, supportano il processo infiammatorio e stimolano lo sviluppo della fibrosi. L'interferone gamma prodotto dai linfociti T attiva anche i macrofagi, il cui ruolo nello sviluppo dell'ELISA è stato discusso in precedenza;
• Il ruolo dei linfociti nello sviluppo della fibrosi polmonare aumenta. Normalmente, i linfociti secernono un fattore inibitorio migrante, che inibisce la sintesi del collagene del 30-40%. Con l'ELISA, la produzione di questo fattore viene significativamente ridotta o completamente bloccata. Parallelamente, i linfociti producono un gran numero di linfochine, che promuovono la proliferazione dei fibroblasti e attivano la capacità dei macrofagi alveolari di sintetizzare il collagene.

Disturbi del sistema "attività proteolitica - antiproteolisi"

L'elevata attività degli enzimi proteolitici è caratteristica dell'alveolite fibrosante idiopatica. I neutrofili sono le principali fonti di proteasi: secernono collagenasi, che degrada il collagene, ed elastasi. L'attività collagenolitica è presente anche nelle cellule che partecipano al processo di fibrosi: macrofagi alveolari, monociti, fibroblasti ed eosinofili. L'intensa degradazione del collagene, principalmente sotto l'influenza della collagenasi neutrofila, stimola una maggiore risintesi del collagene patologico nel tessuto interstiziale polmonare. Il sistema antiproteolitico non è in grado di inattivare elevati livelli di proteasi, in particolare la collagenasi, soprattutto perché l'effetto inibitorio dell'α1-antitripsina è diretto principalmente all'elastasi e, in misura molto minore, alla collagenasi.

A causa dello squilibrio nel sistema proteasi-antiproteasi, si creano le condizioni per la degradazione del collagene e, in misura ancora maggiore, per lo sviluppo di fibrosi nel tessuto interstiziale dei polmoni.

Attivazione della perossidazione lipidica

L'attivazione della perossidazione lipidica (LPO) è estremamente caratteristica dell'alveolite fibrosante idiopatica. A causa dell'intensa LPO, si formano radicali liberi dell'ossigeno e perossidi, che hanno un effetto dannoso sul tessuto polmonare, aumentano la permeabilità delle membrane lisosomiali e promuovono il rilascio di enzimi proteolitici da queste, stimolando lo sviluppo della fibrosi. Parallelamente all'attivazione della LPO, l'attività del sistema antiossidante che la inibisce viene significativamente ridotta.

Come conseguenza dell'azione dei fattori patogenetici sopra menzionati, si sviluppa un danno e un'infiammazione delle cellule epiteliali ed endoteliali del parenchima polmonare, a cui seguono la proliferazione dei fibroblasti e lo sviluppo della fibrosi.

Patomorfologia

La moderna classificazione di Katzenstein (1994, 1998) distingue 4 forme morfologiche:

1. La polmonite interstiziale comune è la forma più comune (90% di tutti i casi di alveolite fibrosante idiopatica). Nelle fasi precoci del processo patologico, il quadro morfologico è caratterizzato da edema, marcata infiltrazione delle pareti alveolari da parte di linfociti, monociti, plasmacellule, eosinofili e comparsa di cluster di fibroblasti che sintetizzano collagene. Nelle fasi successive della malattia, all'interno degli alveoli danneggiati si riscontrano detriti proteici, mucina, macrofagi e cristalli di colesterolo, si formano campi aerei cisticamente dilatati rivestiti da epitelio alveolare cuboidale, gli alveolociti di tipo 1 vengono sostituiti da alveolociti di tipo 2. Il parenchima polmonare normale è sostituito da tessuto connettivo grossolano. L'esame macroscopico rivela compattazione, raggrinzimento del tessuto polmonare e un quadro di "polmone a nido d'ape".
2. Polmonite interstiziale desquamativa: la frequenza di questa forma è del 5% tra tutte le forme di alveolite fibrosante idiopatica. Il principale segno patomorfologico di questa forma è la presenza di un gran numero di macrofagi alveolari nella cavità alveolare; gli alveoli sono rivestiti da alveolociti iperplastici di tipo 2. I setti interalveolari sono infiltrati da linfociti, eosinofili e fibroblasti, ma la fibrosi è espressa meno intensamente rispetto ad altre forme di alveolite fibrosante idiopatica. La polmonite interstiziale desquamativa è caratterizzata da una buona risposta al trattamento con glucocorticoidi; il tasso di mortalità non supera il 25%.
3. Polmonite interstiziale acuta: questa forma è stata descritta per la prima volta da Hamman e Rich nel 1935 ed è questa la forma che viene solitamente chiamata con il nome di questi ricercatori (sindrome di Hamman-Rich). Le alterazioni morfologiche di questa forma sono in una certa misura simili a quelle della forma interstiziale comune (infiammazione marcata ed edema dell'interstizio polmonare, danno diffuso agli alveoli, proliferazione di alveolociti di tipo 2, sviluppo di fibrosi interstiziale). Tuttavia, la malattia è caratterizzata da un decorso fulminante grave, ha una prognosi molto sfavorevole e la mortalità raggiunge il 90%.
4. Polmonite/fibrosi interstiziale aspecifica - descritta da Katzenstein e Fiorell nel 1994 e rappresenta il 5% di tutte le forme di alveolite fibrosante idiopatica. Questa forma è caratterizzata dall'omogeneità del quadro morfologico, l'intensità dell'infiammazione e della fibrosi nell'interstizio polmonare sono espresse in modo abbastanza uniforme, ovvero si trovano allo stesso stadio di sviluppo, a differenza, ad esempio, della forma più comune di alveolite fibrosante idiopatica, la polmonite interstiziale usuale, in cui l'infiammazione predomina nelle fasi iniziali e la fibrosi intensa nelle fasi successive. Probabilmente, a causa di tali caratteristiche morfologiche, la polmonite interstiziale aspecifica è caratterizzata da un decorso subacuto, nell'80% dei pazienti si assiste a una stabilizzazione o addirittura a una regressione del processo patologico, con un tasso di mortalità dell'11-17%.

Riassumendo il quadro morfologico dell'alveolite fibrosante idiopatica, come suggerito da MM Ilkovich e LN Novikova (1998), le alterazioni del parenchima polmonare in questa malattia possono essere presentate sotto forma di tre stadi (fasi) interrelati: edema interstiziale (in misura minore alveolare), infiammazione interstiziale (alveolite) e fibrosi interstiziale, con l'alveolite che svolge un ruolo centrale. Le alterazioni patomorfologiche più pronunciate si riscontrano nelle porzioni periferiche (sottopleuriche) dei polmoni.

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