Amenorrea (assenza di mestruazioni): cosa è importante sapere

L'amenorrea è l'assenza di mestruazioni. Nella pratica clinica, si divide in primaria e secondaria. L'amenorrea primaria si verifica quando il menarca non si è verificato entro l'età in cui avrebbe dovuto iniziare. L'amenorrea secondaria si verifica quando le mestruazioni si sono verificate in precedenza ma sono poi cessate. L'amenorrea non è una diagnosi in sé, ma un sintomo che può avere cause fisiologiche, endocrine, genetiche, anatomiche o sistemiche. [1]

Le attuali soglie di screening sono piuttosto chiare. L'amenorrea primaria dovrebbe essere valutata se il menarca non si è verificato entro i 15 anni, se sono trascorsi 3 anni dall'inizio della crescita del seno senza mestruazioni o se non ci sono segni di pubertà entro i 13 anni. L'amenorrea secondaria è considerata diagnostica se una paziente con cicli mestruali precedentemente regolari ha saltato le mestruazioni per 3 mesi o se cicli precedentemente irregolari hanno saltato le mestruazioni per 6 mesi. [2]

È importante distinguere immediatamente le situazioni fisiologiche da quelle patologiche. Gravidanza, allattamento e menopausa sono tutte cause fisiologiche di assenza delle mestruazioni. Qualsiasi altra condizione richiede una valutazione clinica, poiché il ciclo mestruale è un importante indicatore del funzionamento dei sistemi riproduttivo, endocrino e metabolico. [3]

L'amenorrea è particolarmente significativa nelle adolescenti e nelle giovani donne perché può essere il primo segno esteriore di carenza energetica, iperprolattinemia, sindrome dell'ovaio policistico, anomalie congenite del tratto genitale, tumori ipofisari o insufficienza ovarica prematura. Nelle pazienti adulte, può anche essere un indizio per la diagnosi di malattie sistemiche croniche, effetti collaterali dei farmaci o conseguenze di interventi intrauterini. [4]

Da un punto di vista pratico, l'obiettivo primario del medico non è "indurre le mestruazioni a tutti i costi", ma comprendere la disfunzione sistemica sottostante. A volte il problema risiede nell'ipotalamo ed è correlato a stress, basso peso corporeo o sovrallenamento. A volte è localizzato nell'ipofisi, nelle ovaie o nell'utero. Questo è ciò che determina la prognosi, il trattamento e le discussioni sulla futura gravidanza. [5]

Tabella 1. Come viene definita oggi l'amenorrea e quando iniziare il test

Situazione	Ciò che è considerato significativo
Amenorrea primaria	Nessun menarca entro i 15 anni
Amenorrea primaria con pubertà ritardata	All'età di 13 anni non ci sono segni di pubertà
Amenorrea primaria dopo l'inizio dello sviluppo del seno	Sono passati 3 anni da quando il mio seno ha iniziato a crescere, ma non ho ancora avuto il ciclo.
Amenorrea secondaria dopo cicli regolari	Nessuna mestruazione per 3 mesi
Amenorrea secondaria dopo cicli irregolari	Nessuna mestruazione per 6 mesi
Ragioni fisiologiche	Gravidanza, allattamento, menopausa

La tabella si basa sulle attuali soglie cliniche dell'American Society for Reproductive Medicine, dell'American Academy of Family Physicians e dell'Handbook of Gynecology and Obstetrics.[6]

Perché si verifica l'amenorrea?

È più comodo categorizzare le cause in base ai livelli di regolazione. Il ciclo mestruale dipende dal funzionamento coordinato di ipotalamo, ipofisi, ovaie, endometrio, cervice e vagina. Un'alterazione a uno qualsiasi di questi livelli può portare all'assenza delle mestruazioni. Questo approccio aiuta a evitare di perdersi in un lungo elenco di diagnosi e guida l'esame in modo logico piuttosto che casuale. [7]

Una delle cause più comuni di amenorrea secondaria rimane l'amenorrea ipotalamica funzionale. Questa condizione si sviluppa quando il cervello riduce i segnali riproduttivi a causa di carenza energetica, perdita di peso, restrizioni dietetiche, esercizio fisico intenso o forte stress. Per l'organismo, questa situazione si manifesta come un periodo di condizioni sfavorevoli, durante il quale il mantenimento dell'ovulazione diventa un obiettivo secondario. [8]

Un'altra causa molto comune è la sindrome dell'ovaio policistico. Si manifesta con disfunzione ovulatoria, cicli irregolari e spesso segni clinici o biochimici di eccesso di androgeni. Per alcune pazienti, l'amenorrea secondaria o lunghi intervalli tra i cicli sono il motivo principale per cui si ricorre all'assistenza medica. Nell'adolescenza, la diagnosi richiede particolare cautela, poiché i primi anni dopo il menarca possono essere fisiologicamente irregolari. [9]

Cause importanti includono anche iperprolattinemia, malattie della tiroide e insufficienza ovarica prematura. Nell'iperprolattinemia, l'eccesso di prolattina sopprime l'ovulazione. La disfunzione tiroidea colpisce l'intero asse ormonale. Nell'insufficienza ovarica prematura, il problema è la perdita o il brusco declino della funzione ovarica prima dei 40 anni, che ha conseguenze di vasta portata per le ossa, il sistema cardiovascolare e la fertilità. [10]

In caso di amenorrea primaria, è necessario considerare cause anatomiche congenite e condizioni genetiche. Se le ghiandole mammarie si sviluppano normalmente ma l'utero è assente o il flusso sanguigno è impedito, è necessario prendere in considerazione l'agenesia mülleriana, la sindrome da insensibilità agli androgeni, un imene imperforato o un setto vaginale trasverso. Se l'utero è presente ma il seno non si sviluppa, è più probabile l'ipogonadismo o la disgenesia gonadica, inclusa la sindrome di Turner. [11]

Tabella 2. Principali cause di amenorrea per livello di disturbo

Livello	Esempi di motivi
Fisiologico	Gravidanza, allattamento, menopausa
Ipotalamo	Amenorrea ipotalamica funzionale, carenza energetica, stress, deficit congenito dell'ormone di rilascio delle gonadotropine
Ipofisi	Iperprolattinemia, prolattinoma, sindrome di Sheehan, altri processi occupanti spazio
Ovaie	Sindrome dell'ovaio policistico, insufficienza ovarica prematura, disgenesia gonadica
Tiroide e ghiandole surrenali	Ipotiroidismo, tireotossicosi, iperplasia surrenalica congenita ad esordio tardivo, sindrome di Cushing
Utero e tratto genitale	Aderenze intrauterine, imene imperforato, setto vaginale trasverso, agenesia mulleriana
Medicinali e fattori esterni	Antipsicotici, oppioidi, chemioterapia, rapida perdita di peso, esercizio fisico eccessivo

Il grafico si basa sulle raccomandazioni dell'American Society for Reproductive Medicine, dell'American Academy of Family Physicians e dell'Handbook of Gynecology and Obstetrics.[12]

A quali sintomi dovresti prestare particolare attenzione?

L'amenorrea in sé è raramente l'unico disturbo. La natura dei sintomi concomitanti spesso suggerisce immediatamente una probabile causa. Ad esempio, vampate di calore, sudorazioni notturne e secchezza vaginale suggeriscono spesso un'insufficienza ovarica prematura. Galattorrea, mal di testa e offuscamento del campo visivo suggeriscono un processo ipofisario. Acne, irsutismo e irregolarità del ciclo che aumentano gradualmente sono più tipici della sindrome dell'ovaio policistico. [13]

Cambiamenti nel peso corporeo, nella dieta e nell'attività fisica sono cruciali. Una rapida perdita di peso, rigide restrizioni dietetiche, esercizio fisico intenso, grave ansia legata al cibo e all'immagine corporea, eventi di vita stressanti e sintomi di disturbi alimentari rendono particolarmente probabile l'amenorrea ipotalamica funzionale. Inoltre, l'assenza di mestruazioni può essere solo la punta dell'iceberg, con una bassa densità minerale ossea sottostante e un alto rischio di fratture da stress. [14]

Nell'amenorrea primaria, è necessario valutare non solo la presenza o l'assenza delle mestruazioni, ma anche l'intero corso della pubertà. La mancanza di sviluppo del seno, una statura marcatamente bassa, un collo palmato, un'attaccatura bassa dei capelli e altre caratteristiche fenotipiche possono indicare disgenesia gonadica o sindrome di Turner. Al contrario, uno sviluppo normale del seno in assenza di mestruazioni richiede una ricerca più attenta di ostruzione del tratto genitale o assenza congenita dell'utero. [15]

Esistono anche sintomi che richiedono una valutazione più urgente. La raucedine in rapida progressione, la clitoridegalia, il rapido peggioramento dell'irsutismo e la perdita di capelli di tipo maschile ci inducono a escludere un tumore secernente androgeni. L'improvvisa cessazione delle mestruazioni dopo raschiamento, aborto, parto con rimozione dei residui placentari o altre procedure intrauterine aumenta la possibilità di aderenze intrauterine. [16]

Le adolescenti e le atlete con scarsa disponibilità energetica rappresentano un gruppo a rischio separato. In queste pazienti, l'amenorrea può essere parte di una sindrome più ampia di carenza energetica relativa, che influisce su ossa, metabolismo, stato mentale e prestazioni atletiche. Pertanto, il reclamo di assenza di mestruazioni in tali pazienti non deve essere liquidato come una "normale reazione all'allenamento". [17]

Tabella 3. Indizi dei sintomi e cosa possono significare

Un sintomo o una combinazione di segni	Cosa dovresti supporre per prima cosa?
Vampate di calore, secchezza vaginale, perdita precoce delle mestruazioni	insufficienza ovarica precoce
Galattorrea, mal di testa, disturbi visivi	Iperprolattinemia, prolattinoma, danno alla ghiandola pituitaria
Acne, irsutismo, aumento di peso, cicli irregolari	Sindrome dell'ovaio policistico
Rapida perdita di peso, esercizio fisico eccessivo, stress, bradicardia	Amenorrea ipotalamica funzionale
Dolore ciclico nell'amenorrea primaria	Ostruzione del deflusso del sangue mestruale
Seno normale, ma senza utero o vagina accorciata	Sindrome da agenesia mulleriana o da insensibilità agli androgeni
Virilizzazione rapida	tumore secernente androgeni
Amenorrea dopo intervento intrauterino	aderenze intrauterine

Il grafico si basa sulle raccomandazioni dell'American Society for Reproductive Medicine, dell'American Academy of Family Physicians e dell'Handbook of Gynecology and Obstetrics.[18]

Diagnostica

Il primo passo nella diagnosi di amenorrea secondaria è sempre lo stesso: escludere la gravidanza. Questo vale indipendentemente dall'età, dallo stato civile o dalla valutazione soggettiva della probabilità di concepimento. Successivamente, la valutazione è strutturata per fasi, in base all'anamnesi della paziente, all'esame obiettivo e al profilo ormonale basale. [19]

Un'anamnesi di base dovrebbe comprendere l'età del menarca, i precedenti modelli di ciclo, la perdita di peso, la dieta, l'esercizio fisico, lo stress, i farmaci, i mal di testa, la galattorrea, i segni di iperandrogenismo, le malattie croniche e i piani riproduttivi. L'esame dovrebbe includere una valutazione di altezza, peso, segni di pubertà, pelle, ghiandola tiroidea, segni di iperandrogenismo e, se indicato, una visita ginecologica. Nell'amenorrea primaria, un esame fisico è particolarmente prezioso perché può già determinare la presenza di un utero, se si è verificato lo sviluppo del seno e se è probabile un'ostruzione del deflusso. [20]

Il kit di laboratorio minimo nella maggior parte dei casi include un test di gravidanza, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante, estradiolo, prolattina e ormone tireostimolante. Ulteriori test vengono prescritti in base al quadro clinico: androgeni per iperandrogenismo, 17-idrossiprogesterone per sospetta iperplasia surrenalica congenita a esordio tardivo, cariotipo per amenorrea primaria e sospetta disgenesia gonadica e risonanza magnetica dell'ipofisi per iperprolattinemia persistente. [21]

L'ecografia pelvica è oggi considerata uno degli strumenti diagnostici precoci più utili. Aiuta a confermare la presenza dell'utero, a valutare l'endometrio, a rilevare segni di morfologia dell'ovaio policistico e a sospettare aderenze o tumori intrauterini. Nei casi di amenorrea primaria con normali caratteristiche sessuali secondarie, l'ecografia è spesso uno dei primi metodi diagnostici chiave. [22]

È fondamentale comprendere che l'amenorrea non è una diagnosi basata su un singolo test. Ad esempio, livelli elevati di ormone follicolo-stimolante con bassi livelli di estradiolo suggeriscono un'insufficienza ovarica. Livelli bassi o bassi-normali di gonadotropine con bassi livelli di estradiolo sono più compatibili con livelli ipotalamici o ipofisari. Gonadotropine normali o moderatamente alterate nell'iperandrogenismo e nell'oligoovulazione cronica sono più spesso associate alla sindrome dell'ovaio policistico. È la combinazione di ormoni, risultati clinici e diagnostica per immagini che fornisce il quadro corretto. [23]

Tabella 4. Esami di base per l'amenorrea

Studio	Perché è necessario?
Test di gravidanza	Il primo passaggio obbligatorio nell'amenorrea secondaria
Ormone follicolo-stimolante	Aiuta a separare il livello ovarico da quello centrale
Ormone luteinizzante	Completa la valutazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio
Estradiolo	Mostra il grado di saturazione degli estrogeni
Prolattina	Necessario per escludere l'iperprolattinemia
Ormone stimolante la tiroide	È necessario escludere una patologia tiroidea.
Esame ecografico del bacino	Valutazione dell'utero, dell'endometrio, delle ovaie e dell'anatomia
Androgeni e diciassette-idrossiprogesterone	Come indicato per l'iperandrogenismo
Cariotipo	Come indicato per amenorrea primaria, disgenesia gonadica, assenza dell'utero
Risonanza magnetica dell'ipofisi	Come indicato in caso di iperprolattinemia persistente o sintomi neurologici

Il grafico si basa sulle raccomandazioni dell'American Society for Reproductive Medicine, dell'American Academy of Family Physicians e dell'Handbook of Gynecology and Obstetrics.[24]

Tabella 5. Come vengono interpretate le tipiche combinazioni ormonali

modello ormonale	La direzione di ricerca più probabile
Alto livello dell'ormone follicolo-stimolante e basso livello di estradiolo	Insufficienza ovarica prematura, disgenesia gonadica
Ormone follicolo-stimolante basso o basso-normale ed estradiolo basso	Amenorrea ipotalamica funzionale, lesione centrale
Prolattina alta	Iperprolattinemia, prolattinoma, causa indotta da farmaci
Ormone stimolante la tiroide interrotto	Ipotiroidismo o tireotossicosi come causa di disturbi del ciclo mestruale
Iperandrogenismo nell'oligoovulazione cronica	Sindrome dell'ovaio policistico, meno comunemente causata da tumore o ghiandola surrenale
Funzione ormonale normale nell'amenorrea dopo intervento chirurgico all'utero	aderenze intrauterine

Questa tabella riflette il principio diagnostico generale descritto nelle raccomandazioni per la valutazione dell'amenorrea e nei materiali moderni di ginecologia e ostetricia. [25]

Trattamento

Il trattamento dell'amenorrea dipende sempre dalla causa. Non esiste un trattamento universale. In una situazione, è necessario ripristinare l'equilibrio energetico e il peso, in un'altra, trattare l'iperprolattinemia, in una terza, somministrare una terapia ormonale per l'insufficienza ovarica e in una quarta, rimuovere chirurgicamente l'ostruzione anatomica. Pertanto, tentare di "prescrivere semplicemente ormoni per indurre le mestruazioni" senza una diagnosi completa è considerato una tattica obsoleta. [26]

Nell'amenorrea ipotalamica funzionale, il trattamento dovrebbe essere mirato a eliminare il deficit energetico. Ciò significa aumentare l'apporto calorico, migliorare la composizione nutrizionale della dieta, ridurre l'esercizio fisico eccessivo, spesso associato all'aumento di peso, e fornire supporto psicologico, inclusa la terapia cognitivo-comportamentale. Le linee guida endocrinologiche scoraggiano specificamente l'uso di contraccettivi orali combinati al solo scopo di "riportare le mestruazioni" o migliorare la densità minerale ossea. [27]

Per la sindrome dell'ovaio policistico, il trattamento è mirato. Se non è attualmente pianificata una gravidanza, i contraccettivi orali combinati sono considerati un approccio per controllare i cicli irregolari e i sintomi iperandrogeni. La metformina è utilizzata principalmente per indicazioni metaboliche, piuttosto che come trattamento universale per tutte le manifestazioni della sindrome. Se si desidera una gravidanza nell'infertilità anovulatoria, il letrozolo è attualmente considerato l'agente farmacologico di prima linea. [28]

Per l'insufficienza ovarica prematura, l'approccio è diverso. Le attuali linee guida internazionali raccomandano la terapia ormonale fino all'età consueta della menopausa naturale, anche in assenza di vampate di calore significative. Questo perché affronta non solo i sintomi, ma anche la prevenzione dell'osteoporosi, delle complicanze cardiovascolari e di una prognosi complessivamente sfavorevole. Dopo la diagnosi, è consigliabile valutare la densità minerale ossea e la frequenza delle misurazioni successive dipende dal risultato iniziale e dall'aderenza alla terapia. [29]

Nei casi di iperprolattinemia, viene trattata la causa sottostante. Per il prolattinoma, vengono in genere utilizzati farmaci dopaminergici. In caso di anomalie uterovaginali o aderenze intrauterine, il trattamento è solitamente chirurgico. Nei casi di agenesia mülleriana, sindrome da insensibilità agli androgeni e disgenesia gonadica, è necessaria non solo la correzione dei problemi anatomici e ormonali, ma anche la consulenza genetica, la discussione sulla salute sessuale, la fertilità e il follow-up a lungo termine. [30]

Tabella 6. Trattamento in base alla causa

Causa	Tattiche di trattamento di base
Amenorrea ipotalamica funzionale	Ripristinare l'equilibrio energetico, ridurre lo stress, aumentare di peso e fornire supporto psicologico
Sindrome dell'ovaio policistico senza piani di gravidanza	Contraccettivi orali combinati per il controllo del ciclo e l'iperandrogenismo, stile di vita, metformina per indicazioni metaboliche
Sindrome dell'ovaio policistico nell'infertilità	Letrozolo come trattamento di prima linea per l'anovulazione
insufficienza ovarica precoce	Terapia ormonale fino all'età abituale della menopausa, controllo dei fattori di rischio ossei e cardiovascolari
Iperprolattinemia	Eliminazione della causa farmacologica o trattamento del prolattinoma
aderenze intrauterine	Trattamento isteroscopico
Ostruzione del tratto genitale	Correzione chirurgica per motivi anatomici
Forme genetiche e congenite	Gestione multidisciplinare, correzione ormonale e, se necessario, chirurgica, consulenza

La tabella si basa sulle raccomandazioni dell'Endocrine Society, sulle Linee guida internazionali sull'insufficienza ovarica precoce, sulle Linee guida internazionali sulla sindrome dell'ovaio policistico e sui materiali sulla diagnosi di amenorrea. [31]

Complicanze, prognosi e monitoraggio

Le conseguenze dell'amenorrea dipendono dalla sua causa e dalla sua durata. Nell'amenorrea ipotalamica funzionale, uno dei rischi principali è la perdita di densità minerale ossea e il rischio di fratture da stress. Nell'insufficienza ovarica prematura, aumenta il rischio di osteoporosi, malattie cardiovascolari, sintomi urogenitali e diminuzione della qualità della vita. Nella sindrome dell'ovaio policistico, i rischi metabolici e l'esposizione prolungata a estrogeni sbilanciati sull'endometrio vengono spesso alla ribalta. [32]

La fertilità dipende anche dal meccanismo del disturbo. Nell'amenorrea ipotalamica funzionale, l'ovulazione viene spesso ripristinata dopo la correzione della carenza energetica. Nella sindrome dell'ovaio policistico, la prognosi per il raggiungimento della gravidanza è solitamente buona con l'induzione dell'ovulazione somministrata correttamente. Nell'insufficienza ovarica prematura, le possibilità di concepimento spontaneo sono significativamente ridotte, ma l'attività ovarica può occasionalmente persistere, quindi le pazienti senza piani di gravidanza necessitano comunque di contraccezione. [33]

La prognosi per le forme anatomiche dipende dal difetto specifico. In caso di imene imperforato e setto vaginale trasverso, una correzione tempestiva può eliminare sia il dolore che i problemi di drenaggio. Con l'agenesia mülleriana, la questione delle mestruazioni viene affrontata in modo diverso perché l'utero è assente e la discussione dovrebbe includere non solo la diagnosi, ma anche la salute sessuale, le opzioni riproduttive e il supporto psicologico. [34]

Il follow-up post-diagnosi non è meno importante della visita iniziale. In caso di insufficienza ovarica prematura, sono necessari controlli regolari del trattamento, valutazione del rischio osseo e cardiovascolare, test periodici della densità ossea secondo le indicazioni e supporto psicologico. In caso di amenorrea ipotalamica funzionale, è importante monitorare non solo il ritorno delle mestruazioni, ma anche la stabilità dell'alimentazione, del peso corporeo, del regime di esercizio fisico e dello stato emotivo. [35]

L'errore più comune nella pratica clinica è quello di adagiarsi sugli allori dopo un sanguinamento durante l'assunzione di un farmaco ormonale e considerare il problema risolto. Un sanguinamento indotto non significa necessariamente che l'ovulazione sia stata ripristinata, che il rischio per le ossa sia scomparso o che la causa sottostante della malattia sia stata eliminata. Nella medicina moderna, l'attenzione più importante non è sul sanguinamento in sé, ma sul ripristino della salute generale e sulla prevenzione delle complicanze a lungo termine. [36]

Domande frequenti

1. Amenorrea e cicli irregolari sono la stessa cosa?
No. Amenorrea significa assenza di mestruazioni, mentre cicli irregolari è un termine più ampio. Tuttavia, negli adulti, lunghi intervalli tra i periodi sono considerati diagnosticamente in modo simile e richiedono anch'essi una valutazione. [37]

2. Devo fare un test di gravidanza se la probabilità sembra zero?
Sì. Nell'amenorrea secondaria, questo è il primo passo di qualsiasi algoritmo moderno. [38]

3. Lo stress stesso può interrompere le mestruazioni?
Sì, ma di solito non in modo isolato. Più spesso, è una combinazione di stress psico-emotivo, cattiva alimentazione, perdita di peso o intensa attività fisica a causare amenorrea ipotalamica funzionale. [39]

4. I contraccettivi orali combinati aiutano nell'amenorrea ipotalamica funzionale?
Possono causare sanguinamento artificiale, ma non sono considerati un trattamento appropriato solo per ripristinare il ciclo o aumentare la densità minerale ossea. Il pilastro della terapia rimane la correzione del deficit energetico. [40]

5. È possibile avere la sindrome dell'ovaio policistico se le mestruazioni semplicemente si interrompono, anziché diventare più frequenti?
Sì. In alcune pazienti, la sindrome dell'ovaio policistico si manifesta con una marcata infrequenza dell'ovulazione, persino con amenorrea secondaria. Tuttavia, la diagnosi viene fatta non solo in base al ciclo, ma anche su una combinazione di sintomi e dopo aver escluso altre cause. [41]

6. Se viene diagnosticata un'insufficienza ovarica prematura, significa che non vi è alcuna possibilità di gravidanza?
No, ma le possibilità di concepimento naturale sono significativamente ridotte. Nella forma non iatrogena, l'attività ovarica può talvolta persistere sporadicamente, quindi la paziente necessita sia di una consulenza realistica sia di una discussione sui piani riproduttivi. [42]

7. Quali segni sono particolarmente allarmanti e richiedono un esame più urgente?
Forti mal di testa, disturbi della vista, galattorrea, rapido abbassamento della voce, clitoridegalia, irsutismo in rapido aumento, grave perdita di peso, bradicardia, sintomi ortostatici e amenorrea dopo interventi intrauterini. [43]

8. L'amenorrea primaria è sempre un problema ormonale?
No. La causa può essere anatomica, come l'agenesia mulleriana, un imene imperforato o un setto vaginale trasverso. Pertanto, l'esame e la visualizzazione pelvica sono così importanti per l'amenorrea primaria. [44]

9. Quando è necessario un cariotipo nell'amenorrea?
Di solito in base alle indicazioni: amenorrea primaria, disgenesia gonadica, insufficienza ovarica prematura, assenza dell'utero o sospetti disturbi dello sviluppo sessuale. [45]

10. Cosa è più importante: la ricomparsa delle mestruazioni o la scoperta della causa?
Trovare la causa. La ricomparsa delle mestruazioni senza affrontare il meccanismo sottostante può creare una falsa impressione di miglioramento, mentre il rischio per le ossa, il metabolismo, la fertilità o la salute generale rimane. [46]