Amiloidosi del fegato

L'amiloidosi è solitamente una patologia generale e sistemica caratterizzata dall'accumulo di amiloide (una glicoproteina specifica) nei tessuti e dalla conseguente interruzione della normale funzione degli organi. L'amiloidosi epatica è molto meno comune di quella renale e milza, [1]ma quasi sempre accompagna il danno sistemico dell'organismo. [2]Nessuna delle tecniche di imaging esistenti può dimostrare specificamente la presenza di amiloide. Anche quando sospettata clinicamente e radiologicamente, la diagnosi di amiloidosi dipende dalla biopsia tissutale per confermare la presenza di depositi di amiloide. [3]Il trattamento è complesso, completo e comprende misure immunosoppressive e sintomatiche. Nei casi più gravi può essere necessario il trapianto di fegato.

Epidemiologia

Il successo del trattamento dipende direttamente dalla diagnosi tempestiva della malattia, che provoca la formazione di un complesso proteina-polisaccaride (amiloide) in vari organi e nel fegato. Come dimostra la pratica, l'amiloidosi è difficile da presumere o sospettare, sebbene sia possibile identificarla e confermarla. Il fatto è che in oltre l'80% dei casi non riconosciuti la malattia è clinicamente mascherata dalla patologia epatica. Il metodo diagnostico più efficace è la biopsia.

L’amiloidosi epatica è un problema più raro rispetto all’amiloidosi renale. Allo stesso tempo, tutti i casi di lesioni epatiche sono accompagnati da lesioni di altri organi. Molto spesso, la patologia colpisce prevalentemente parti strutturali della triade epatica, che determina il minimo e la non specificità della sintomatologia. Il quadro clinico e morfologico del deficit epatocellulare e dell'ipertensione portale si manifesta nel tipo di patologia diffusa e intralobulare.

Una biopsia epatica è giustificata quando è presente epatomegalia senza precedenti sintomi epatici e in assenza di sindrome nefrosica.

Un coinvolgimento diffuso del fegato si osserva in circa il 25% dei casi e nel 75% dei pazienti sono interessati solo i tratti portali.

L’amiloidosi primaria colpisce il fegato nel 90% dei casi, mentre l’amiloidosi secondaria colpisce il fegato solo nel 47% dei casi.

Il coinvolgimento isolato del fegato è estremamente raro. I reni (circa il 93% dei casi), la milza (72%), il cuore (57%), il pancreas (36%), le ghiandole surrenali (29%), l'intestino e i polmoni (21% ciascuno) sono solitamente colpiti in modo sincrono.

Le donne si ammalano quasi due volte più spesso degli uomini. L’aspettativa di vita media dei pazienti affetti da amiloidosi è di 52-64 anni.

Le cause Amiloidosi epatica

L'amiloidosi procede con la formazione e l'accumulo di un complesso polisaccaride-proteina - amiloide - nel tessuto epatico. Il problema dell'insorgenza della lesione primaria fino ad oggi non è sufficientemente studiato. Per quanto riguarda la patologia secondaria, il suo aspetto è solitamente associato a tali malattie:

• processi infettivi cronici (tubercolosi, sifilide, actinomicosi);
• processi infiammatori purulenti (endocardite microbica, osteomielite, malattia bronchiectasica, ecc.);
• Malattie maligne (leucemia, cancro viscerale, linfogranulomatosi).

La forma reattiva dell'amiloidosi si riscontra in pazienti con concomitante aterosclerosi, malattie reumatologiche (morbo di Bechterew, artrite reumatoide), psoriasi, processi infiammatori cronici e multisistemici (inclusa la sarcoidosi). I principali fattori di rischio: predisposizione ereditaria, disturbi dell'immunità cellulare, iperglobulinemia.

Patogenesi

Esistono numerose ipotesi sull’origine dell’amiloidosi epatica. La maggior parte degli specialisti aderisce alla versione della disproteinosi, della natura immunologica e mutazionale della malattia, nonché della genesi cellulare locale. La versione della genesi cellulare comprende cambiamenti nelle reazioni che lavorano a livello cellulare (formazione di precursori fibrillari dell'amiloide da parte di un complesso di macrofagi), sebbene l'amiloide si formi e si accumuli all'esterno delle strutture cellulari.

La versione della disproteinosi si basa sul fatto che l'amiloide è un prodotto di un metabolismo proteico improprio. Il collegamento patogenetico di base del problema risiede nella disproteinemia e nell'iperfibrinogenemia, che portano all'accumulo di proteine ​​grossolane disperse e di frazioni paraproteiche nel plasma.

Secondo la versione immunologica, la formazione di amiloide è causata dalla reazione antigene-anticorpo, in cui i prodotti di decadimento dei tessuti o le proteine ​​estranee agiscono come antigeni. L'accumulo di amiloide si riscontra principalmente nell'area della formazione di anticorpi e della presenza eccessiva di antigeni.

La versione più plausibile degli scienziati è la teoria della mutazione, che tiene conto di una serie di fattori mutageni che possono portare ad anomalie nella sintesi proteica.

L'amiloide è un'ipoproteina complessa costituita da proteine ​​globulari e fibrillari combinate con polisaccaridi. Gli accumuli di amiloide colpiscono l'intima e l'avventizia della rete vascolare, lo stroma degli organi parenchimatosi, la struttura delle ghiandole, ecc. Gli accumuli di amiloide non causano danni funzionali. Piccoli accumuli non causano disturbi funzionali, ma con un'intensa presenza di amiloide il fegato aumenta di volume, modifica l'aspetto dell'organo, sviluppa una mancanza di funzione.

L'amiloidosi epatica è caratterizzata dalla deposizione di fibrille amiloidi nello spazio di Dysse, che di solito inizia nella regione periportale, anche se talvolta è centrolobulare e può depositarsi anche nel sistema vascolare epatico. Nei casi più gravi [4], [5]la deposizione di amiloide porta all'atrofia da pressione degli epatociti, che impedisce il passaggio della bile, con conseguente colestasi, o può bloccare i sinusoidi, con conseguente ipertensione portale. [6], [7],[8]

Sintomi Amiloidosi epatica

Il quadro clinico dell'amiloidosi epatica è vario, dipende dall'intensità dell'accumulo di amiloide, dalle sue caratteristiche biochimiche, dalla durata del processo patologico, dal grado di danno agli organi e dalla violazione del loro stato funzionale.

Nello stadio latente dell'amiloidosi, quando gli accumuli di amiloide nel fegato possono essere rilevati solo mediante esame microscopico, i primi segni della malattia sono assenti. Con l'ulteriore sviluppo e l'aumento del deficit funzionale dell'organo, la sintomatologia progredisce.

Il fegato si ispessisce gradualmente, si ingrandisce. Il metodo di palpazione consente di palpare i bordi alterati, ma lisci e indolori dell'organo. Raramente la patologia è accompagnata da dolore nell'area sottocostale sul lato destro, dispepsia, ingrossamento della milza, ingiallimento della pelle, mucose e sclere, sindrome emorragica.

I sintomi più caratteristici dell'amiloidosi epatica: [9],[10]

• L'accumulo di amiloide nel fegato provoca epatomegalia nel 33-92% dei pazienti;
• lieve ittero
• ipertensione portale;
• colestasi da moderata a grave.

Poiché l'amiloidosi colpisce molto raramente un solo organo, di solito è presente una sintomatologia aggiuntiva:

• Quando il danno renale si sviluppa sindrome nefrosica e ipertensione arteriosa con ulteriore insufficienza renale, edema, talvolta trombosi della vena renale, leucocituria, ematuria, ipoproteinemia, azotemia e così via;
• quando il cuore è colpito, si sviluppa una condizione simile alla cardiomiopatia restrittiva (disturbi del ritmo, cardiomegalia, aumento del deficit cardiaco, debolezza e dispnea, edema, meno spesso - accumulo di liquidi nella cavità addominale e pleurica, pericardite);
• Se è interessato il tratto digestivo possono verificarsi macroglossia, debolezza e peristalsi esofagea, nausea e bruciore di stomaco, stitichezza o diarrea, ecc.;
• quando è colpito il pancreas sono presenti i sintomi della pancreatite cronica;
• Se è coinvolto il meccanismo muscolo-scheletrico si sviluppano poliartrite simmetrica, sindrome del tunnel carpale, miopatie e se è interessato il sistema nervoso si riscontrano polineuropati, paralisi, ipotensione ortostatica, aumento della sudorazione, demenza.

Se la reazione patologica si diffonde alla pelle, compaiono numerose placche cerose sul viso, sul collo e sulle pieghe della pelle. L'immagine della neurodermite, della febbre squamosa rossa, della sclerodermia è possibile.

La combinazione di molteplici lesioni amiloidi e la varietà della sintomatologia rendono l'identificazione dell'amiloidosi epatica molto più difficile e richiedono una diagnosi globale e completa.

Forme

Secondo la classificazione dell’OMS si distinguono cinque tipi di amiloidosi:

• AL (primario);
• AA (secondario);
• ATTR (sistemico ereditario e senile);
• Aβ2M (nei pazienti in emodialisi);
• AIAPP (in pazienti con diabete mellito insulino-indipendente);
• AB (per il morbo di Alzheimer);
• AANF (amiloidosi atriale senile).

Esiste un'amiloidosi locale del fegato, ma più spesso si tratta di una lesione sistemica, in cui il processo patologico coinvolge anche i reni, il cuore, la milza, il sistema nervoso e altri organi e tessuti.

Complicazioni e conseguenze

L'amiloidosi sistemica porta gradualmente allo sviluppo di processi patologici acuti che possono, a loro volta, portare alla morte. Tra le complicazioni più comuni e pericolose per la vita ci sono le seguenti:

• frequenti patologie infettive (batteriche, virali), tra cui polmoniti, pielonefrite, glomerulonefrite;
• insufficienza epatica e renale cronica;
• insufficienza cardiaca cronica (può precedere l'infarto del miocardio);
• ictus emorragici.

La trombosi venosa si verifica a causa dell'accumulo e del deposito di proteine ​​sulle pareti venose. Il lume dei vasi interessati si restringe, si sviluppa un'insufficienza d'organo. Nel tempo, sullo sfondo dell'iperproteinemia a lungo termine, la nave può chiudersi completamente. Qualsiasi complicazione può portare a un risultato sfavorevole: la morte.

Diagnostica Amiloidosi epatica

Se si sospetta l'amiloidosi epatica, le misure diagnostiche vengono eseguite dopo consultazioni obbligatorie, sia gastroenterologo e terapista, sia reumatologo, cardiologo, dermatologo, neurologo, urologo. È importante valutare in modo completo i dati dell'anamnesi e delle manifestazioni cliniche, per condurre una diagnostica di laboratorio e strumentale completa.

I test includono necessariamente l'esame delle urine e del sangue. Nell'amiloidosi epatica si riscontra spesso una combinazione di leucocituria con proteinuria e cilindridruria e ipoproteinemia - con iperlipidemia, anemia, iponatremia e ipocalcemia, ridotta conta piastrinica. Le paraproteine ​​vengono rilevate nell'elettroforesi delle urine e del siero.

La diagnostica strumentale comprende:

• ECG, eco;
• ecografia addominale;
• Raggi X dello stomaco, dell'esofago;
• irrigografia, radiografie al bario;
• endoscopia.

I reperti radiologici dell'amiloidosi epatica comprendono epatomegalia aspecifica, aumento dell'ecogenicità all'ecografia o densità alla tomografia computerizzata (TC) e aumento dell'intensità del segnale T1 alla risonanza magnetica (MRI). [11], [12]La scintigrafia con indicatori correlati al Tc-99m mostra un assorbimento eterogeneo, ma non è specifico. [13], [14]È stato dimostrato che la GC aumenta la rigidità epatica misurata mediante elastografia ; [15], [16], [17]ma ci sono pochi casi clinici. L'elastografia a risonanza magnetica (MRE) è attualmente il metodo non invasivo più accurato per rilevare e stadiare la fibrosi epatica. [18]La [19]MRE è utile per rilevare la progressione, la risposta al trattamento e prevedere lo scompenso epatico nei pazienti con fibrosi epatica.[20]

L'amiloidosi del fegato all'ecografia è difficile da determinare: si determina un ingrandimento dell'organo, con l'epatomegalia più specifica che supera i 15 cm. Sotto il controllo degli ultrasuoni viene eseguita una biopsia, che diventa un indicatore determinante per la diagnosi. Utilizzando un ago speciale, viene prelevata una piccola quantità di tessuto epatico, quindi viene colorata con un colorante speciale ed esaminata al microscopio, che consente di vedere direttamente i depositi di amiloide.

Una diagnosi definitiva viene fatta solo dopo il rilevamento di fibrille di amiloide nel tessuto del fegato e in altri organi. Il tipo di amiloidosi geneticamente determinato viene determinato mediante un accurato esame medico-genetico del pedigree.

Diagnosi differenziale

L'amiloidosi deve essere sospettata in tutti i pazienti con una combinazione di proteinuria renale, cardiomiopatia restrittiva, neuropatia autonomica o periferica ed epatomielia, anche in assenza di paraproteina monoclonale. Verificare il tipo di amiloidosi è molto importante perché il trattamento di lesioni di diversa eziologia è molto diverso.

La diagnosi istologica prevede la colorazione con rosso Congo seguita dall'esame microscopico in luce polarizzante. Si consiglia di effettuare la biopsia di più campioni di tessuto contemporaneamente. Se il risultato della colorazione diventa positivo, viene eseguita l'analisi immunoistochimica utilizzando anticorpi monoclonali contro le proteine ​​precursori per identificare il tipo di amiloide.

L'analisi del DNA viene eseguita per distinguere tra l'amiloidosi primaria e le diverse varianti dell'amiloidosi geneticamente determinata. Le fibrille amiloidi possono essere isolate da campioni bioptici e sequestrate in singoli amminoacidi.

Ulteriori studi per determinare la discrasia plasmacellulare:

• elettroforesi delle proteine ​​sieriche del sangue e delle urine;
• dosaggio immunologico per catene leggere libere;
• Immunofissazione (immunoblotting) delle proteine ​​sieriche;
• aspirazione del midollo osseo e trepanobiopsia.

La diagnosi di amiloidosi epatica è un processo lungo e laborioso, che richiede maggiore attenzione da parte di specialisti e attrezzature di qualità da cliniche e laboratori.

Trattamento Amiloidosi epatica

Le misure terapeutiche mirano a ridurre la concentrazione delle proteine ​​amiloidi preesistenti nel sangue (eliminando la causa dell’amiloidosi) e a sostenere un’adeguata funzionalità epatica.

L'amiloidosi secondaria richiede il blocco del processo infiammatorio (nelle patologie croniche infettive e autoimmuni). Nelle malattie autoimmuni si consiglia l'uso di citostatici. Per eliminare i processi infettivi cronici, l'area dell'infiammazione viene spesso rimossa chirurgicamente. Spesso questo approccio può arrestare l’ulteriore progressione dell’amiloidosi e migliorare la funzionalità epatica.

L'amiloidosi primaria richiede l'uso di farmaci chemiopreventivi e talvolta il trapianto di midollo osseo.

Le attuali linee guida raccomandano la combinazione di ciclofosfamide, bortezomib, desametasone (CyBorD) e daratumumab come terapia di prima linea nei pazienti con nuova diagnosi di AL.

Bortezomib è un inibitore del proteasoma. I proteasomi sono coinvolti nella riduzione della proteotossicità e nella regolazione delle proteine ​​che controllano la progressione cellulare e l'apoptosi. Le plasmacellule che generano amiloide sono particolarmente sensibili all'inibizione del proteasoma perché si affidano al proteasoma per ridurre gli effetti tossici delle catene leggere e prevenire l'apoptosi.

Daratumumumab è un anticorpo monoclonale (mAb) che si lega al CD38, una glicoproteina transmembrana espressa sulla superficie delle plasmacellule, inducendo l'apoptosi. È l’unico farmaco specificamente approvato per il trattamento dell’amiloidosi AL se utilizzato con CyBorD. L’efficacia di CyBorD-daratumumumab è molto elevata, con il 78% dei pazienti che hanno ottenuto una risposta ematologica significativa (definita come risposta completa o risposta parziale molto buona). La sopravvivenza mediana nel piccolo gruppo di pazienti trattati con CyBorD (n = 15) è stata di 655 giorni rispetto a 178 giorni per i pazienti trattati con altri trattamenti a base di melfalan-desametasone (n = 10). 4

Tuttavia, queste terapie presentano numerosi effetti collaterali, tra cui la cardiotossicità, che portano alla necessità di ridurre la dose o alla sospensione del trattamento, e al ricorso ad altre strategie terapeutiche meno efficaci ma più tollerabili.

Isatuximab, un anticorpo monoclonale contro CD38 simile a daratumumab, è in fase di studio per il trattamento della discrasia plasmacellulare sottostante l'AL.

Tre anticorpi monoclonali birtamimab, CAEL-101 e AT-03 sono attualmente allo studio per la rimozione delle fibrille amiloidi dagli organi malati. I risultati di questi studi potranno offrire una prova diretta dell'ipotesi che rimuovendo le fibrille di deposizione di catene leggere dagli organi si ottenga un miglioramento della funzione organica.[21]

Per supportare la funzionalità epatica vengono prescritti farmaci a base di acido ursodesossicolico (esempio Ursosan). L'acido ursodesossicolico aiuta a stabilizzare le membrane cellulari, riduce l'effetto negativo degli acidi grassi tossici nella stasi biliare provocata dai depositi di amiloide e aiuta a ripristinare il normale deflusso della bile.

Inoltre, terapia sintomatica e supporto al funzionamento di altre strutture vitali come il sistema nervoso, il cuore, i reni, ecc. La terapia di supporto per i pazienti con amiloidosi epatica comprende vari aspetti clinici, tra cui il trattamento dell'insufficienza cardiaca, delle aritmie, dei disturbi della conduzione, del tromboembolismo e la concomitante presenza di stenosi aortica.

Altri trattamenti dipendono dal tipo di amiloidosi e da quali parti del corpo sono interessate. I trattamenti possono includere:[22]

• medicinali che alleviano i sintomi, come antidolorifici, medicinali per la nausea o medicinali che riducono il gonfiore (diuretici);
• farmaci per ridurre l'amiloide;
• dialisi al rene;
• trapianto di fegato.

Il fegato produce il 95% della TTR (transtiretina, una proteina coinvolta nel trasporto della tiroxina (T4) e nella proteina legante il retinolo. La transtiretina è sintetizzata principalmente nel fegato ed è ricca di filamenti beta che tendono ad aggregarsi in fibrille amiloidi insolubili) misurata nel siero. Pertanto, il trapianto di fegato è stato storicamente (dal 1990) suggerito come terapia di prima linea per eliminare la principale fonte di TTR amiloidogenica nei pazienti con la forma familiare (ATTRv), mentre non è indicato nella forma ATTR-wt. Il trapianto di fegato di pazienti giovani nelle fasi iniziali della malattia è associato ad un elevato tasso di sopravvivenza a 20 anni. Il trapianto di fegato sembra essere più efficace in alcune mutazioni e meno efficace in altre, come V122I (associata a cardiomiopatia). Il trapianto combinato di fegato e cuore è possibile anche nei giovani pazienti affetti da ATTRv con cardiomiopatia, e i dati della letteratura su un piccolo gruppo di pazienti suggeriscono che questa combinazione ha una prognosi migliore rispetto al solo trapianto di cuore.

I pazienti affetti da amiloidosi epatica sono controindicati nell'assunzione di glicosidi cardiaci e calcioantagonisti come Diltiazem o Verapamil, che possono accumularsi nell'amiloide. Gli ACE inibitori e i beta-adrenobloccanti devono essere usati con cautela.

Nell'ipotensione ortostatica vengono prescritti mineralcorticoidi o glucocorticosteroidi, tenendo conto che possono causare scompenso dell'insufficienza cardiaca. Anche la midodrina alfa-adrenomimetica (Gutron) viene utilizzata con cautela.

Gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi sono appropriati nelle neuropatie.

In alcuni casi di amiloidosi epatica, i medici devono prendere in considerazione il trapianto dell’organo.

Prevenzione

A causa della mancanza di informazioni sulla patogenesi dell’amiloidosi epatica, gli specialisti non possono sviluppare una prevenzione specifica della malattia. Pertanto, gli sforzi principali sono ridotti all'individuazione tempestiva e al trattamento di eventuali patologie croniche che possono provocare lo sviluppo del disturbo. Se ci sono casi di amiloidosi di qualsiasi localizzazione nella famiglia, si raccomanda di visitare sistematicamente i medici per esami dispensari.

In generale, le misure preventive si riducono all'eliminazione tempestiva delle malattie infettive, soprattutto di quelle che tendono a trasformarsi in un processo cronico. Si tratta di prevenire lo sviluppo di tubercolosi, infezioni polmonari, ecc. È importante individuare tempestivamente e trattare adeguatamente le infezioni da streptococco, che possono diventare la causa di forme croniche di processi infiammatori autoimmuni. Stiamo parlando di scarlattina, tonsillite streptococcica, ecc.

Se il paziente ha già una malattia autoimmune, allora dovrebbe consultare sistematicamente un medico, osservare l'attività della patologia, applicare i farmaci necessari come prescritto dal medico, adattare i dosaggi in base alle indicazioni.

Previsione

La prognosi per i pazienti con amiloidosi epatica è sfavorevole. La malattia aumenta lentamente ma continuamente, provocando alla fine la disfunzione degli organi colpiti e la morte, in particolare a causa di insufficienza d'organo.

I pazienti con patologia sistemica muoiono principalmente a causa dello sviluppo di insufficienza renale cronica, sebbene in alcuni casi l'emodialisi o la dialisi peritoneale ambulatoriale continua migliori la prognosi di tali pazienti. Il tasso di sopravvivenza dei pazienti in emodialisi, indipendentemente dalla tipologia, può essere paragonato a quello delle persone con altre patologie sistemiche e diabete mellito.

La principale causa di morte durante l'emodialisi è lo sviluppo di complicanze del sistema cardiovascolare.

Il trapianto di fegato è stato a lungo considerato uno dei principali metodi di trattamento della malattia e i tassi di sopravvivenza più ottimistici si osservano nei pazienti la cui età non supera i 50 anni (a condizione che il processo patologico sia di breve durata e che l'indice di massa corporea sia normale). I pazienti con amiloidosi epatica associata a neuropatia periferica hanno una prognosi leggermente peggiore.