Amiloidosi epatica

L'amiloidosi è solitamente una patologia sistemica generale caratterizzata dall'accumulo di amiloide (una glicoproteina specifica) nei tessuti e dalla successiva interruzione della normale funzione degli organi. L'amiloidosi epatica è molto meno comune di quella renale e splenica [ 1 ], ma quasi sempre accompagna un danno sistemico all'organismo. Nessuna delle tecniche di imaging esistenti può dimostrare specificamente la presenza di amiloide. Anche quando sospettata clinicamente e radiologicamente, la diagnosi di amiloidosi dipende dalla biopsia tissutale per confermare la presenza di depositi di amiloide. [ 3 ] Il trattamento è complesso, completo e include misure immunosoppressive e sintomatiche. Nei casi gravi, potrebbe essere necessario il trapianto di fegato.

Epidemiologia

Il successo del trattamento dipende direttamente dalla diagnosi tempestiva della malattia, che causa la formazione di un complesso proteina-polisaccaride (amiloide) in vari organi e nel fegato. Come dimostra la pratica clinica, l'amiloidosi è difficile da presupporre o sospettare, sebbene sia possibile identificarla e confermarla. Il fatto è che in oltre l'80% dei casi non riconosciuti, la malattia è clinicamente mascherata da una patologia epatica. Il metodo diagnostico più efficace è la biopsia.

L'amiloidosi epatica è una patologia più rara rispetto all'amiloidosi renale. Allo stesso tempo, tutti i casi di lesioni epatiche sono accompagnati da lesioni di altri organi. Il più delle volte, la patologia colpisce prevalentemente parti strutturali della triade epatica, il che determina la minima e aspecificità della sintomatologia. Il quadro clinico e morfologico dell'insufficienza epatocellulare e dell'ipertensione portale si manifesta in forma diffusa e intralobulare.

Una biopsia epatica è giustificata quando è presente epatomegalia senza precedenti sintomi epatici e in assenza di sindrome nefrosica.

In circa il 25% dei casi si riscontra un coinvolgimento diffuso del fegato e nel 75% dei pazienti sono interessati solo i tratti portali.

L'amiloidosi primaria colpisce il fegato nel 90% dei casi, mentre l'amiloidosi secondaria colpisce il fegato solo nel 47% dei casi.

Il coinvolgimento epatico isolato è estremamente raro. Reni (circa il 93% dei casi), milza (72%), cuore (57%), pancreas (36%), ghiandole surrenali (29%), intestino e polmoni (21% ciascuno) sono solitamente colpiti contemporaneamente.

Le donne contraggono la malattia quasi il doppio degli uomini. L'aspettativa di vita media dei pazienti affetti da amiloidosi è di 52-64 anni.

Le cause amiloidosi epatica

L'amiloidosi si verifica con la formazione e l'accumulo di un complesso polisaccaride-proteina, l'amiloide, nel tessuto epatico. Il problema della comparsa della lesione primaria non è stato ancora sufficientemente studiato. Per quanto riguarda la patologia secondaria, la sua comparsa è solitamente associata a tali patologie:

• Processi infettivi cronici (tubercolosi, sifilide, actinomicosi);
• Processi infiammatori purulenti (endocardite microbica, osteomielite, malattia bronchiectasica, ecc.);
• Malattie maligne (leucemia, cancro viscerale, linfogranulomatosi).

La forma reattiva dell'amiloidosi si riscontra in pazienti con aterosclerosi concomitante, malattie reumatologiche (morbo di Bechterew, artrite reumatoide), psoriasi, processi infiammatori cronici e multisistemici (inclusa la sarcoidosi). I principali fattori di rischio sono: predisposizione ereditaria, disturbi dell'immunità cellulare, iperglobulinemia.

Patogenesi

Esistono diverse ipotesi sull'origine dell'amiloidosi epatica. La maggior parte degli specialisti aderisce alla teoria della disproteinosi, alla natura immunologica e mutazionale della malattia, nonché alla genesi cellulare locale. La teoria della genesi cellulare include alterazioni nelle reazioni che avvengono a livello cellulare (formazione di precursori fibrillari dell'amiloide da parte di un complesso di macrofagi), sebbene l'amiloide si formi e si accumuli al di fuori delle strutture cellulari.

La versione della disproteinosi si basa sul fatto che l'amiloide è il prodotto di un metabolismo proteico alterato. Il legame patogenetico fondamentale del problema risiede nella disproteinemia e nell'iperfibrinogenemia, che portano all'accumulo di frazioni proteiche e paraproteiche grossolane e disperse nel plasma.

Secondo la versione immunologica, la formazione di amiloide è causata dalla reazione antigene-anticorpo, in cui i prodotti di decadimento tissutale o le proteine estranee agiscono come antigeni. L'accumulo di amiloide si riscontra principalmente nell'area di formazione degli anticorpi e in presenza eccessiva di antigeni.

La versione più plausibile secondo gli scienziati è quella della teoria della mutazione, che tiene conto di una serie di fattori mutageni che possono portare ad anomalie nella sintesi proteica.

L'amiloide è una ipoproteina complessa costituita da proteine globulari e fibrillari combinate con polisaccaridi. Gli accumuli di amiloide colpiscono l'intima e l'avventizia della rete vascolare, lo stroma degli organi parenchimatosi, la struttura delle ghiandole, ecc. Gli accumuli di amiloide non causano danni funzionali. Piccoli accumuli non causano disturbi funzionali, ma in caso di intensa presenza di amiloide, il fegato aumenta di volume, modifica l'aspetto dell'organo e sviluppa una perdita di funzionalità.

L'amiloidosi epatica è caratterizzata dalla deposizione di fibrille amiloidi nello spazio di Dysse, che di solito inizia nella regione periportale, sebbene a volte sia centrolobulare e possa anche depositarsi nella vascolatura epatica. [ 4 ], [ 5 ] Nei casi gravi, la deposizione di amiloide porta ad atrofia da pressione degli epatociti, che impedisce il passaggio della bile, con conseguente colestasi, o può bloccare i sinusoidi, con conseguente ipertensione portale. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sintomi amiloidosi epatica

Il quadro clinico dell'amiloidosi epatica è vario e dipende dall'intensità dell'accumulo di amiloide, dalle sue caratteristiche biochimiche, dalla durata del processo patologico, dal grado di danno agli organi e dalla violazione del loro stato funzionale.

Nella fase latente dell'amiloidosi, quando gli accumuli di amiloide nel fegato possono essere rilevati solo all'esame microscopico, i primi segni della malattia sono assenti. Con l'ulteriore sviluppo e l'aumento del deficit funzionale dell'organo, la sintomatologia progredisce.

Il fegato si ispessisce gradualmente e si ingrossa. La palpazione può rivelare margini dell'organo alterati, ma lisci e indolori. Raramente, la patologia è accompagnata da dolore nella zona sottocostale destra, dispepsia, ingrossamento della milza, ingiallimento di pelle, mucose e sclere, sindrome emorragica.

I sintomi più caratteristici dell'amiloidosi epatica: [ 9 ], [ 10 ]

• L'accumulo di amiloide nel fegato causa epatomegalia nel 33-92% dei pazienti;
• Ittero lieve
• Ipertensione portale;
• Colestasi da moderata a grave.

Poiché l'amiloidosi colpisce molto raramente un solo organo, di solito è presente una sintomatologia aggiuntiva:

• Quando il danno renale sviluppa sindrome nefrosica e ipertensione arteriosa con ulteriore insufficienza renale, edema, talvolta trombosi della vena renale, leucocituria, ematuria, ipoproteinemia, azotemia e così via;
• Quando è colpito il cuore, si sviluppa una condizione simile alla cardiomiopatia restrittiva (disturbi del ritmo, cardiomegalia, aumento del deficit cardiaco, debolezza e dispnea, edema, meno frequentemente - accumulo di liquidi nella cavità addominale e pleurica, pericardite);
• Se è interessato il tratto digerente, possono verificarsi macroglossia, debolezza e peristalsi esofagea, nausea e bruciore di stomaco, stitichezza o diarrea, ecc.;
• Quando è interessato il pancreas, si presentano i sintomi della pancreatite cronica;
• Se è interessato il meccanismo muscoloscheletrico si sviluppano poliartrite simmetrica, sindrome del tunnel carpale, miopatie, mentre se è interessato il sistema nervoso si riscontrano polineuropatie, paralisi, ipotensione ortostatica, aumento della sudorazione, demenza.

Se la reazione patologica si diffonde alla pelle, compaiono numerose placche cerose su viso, collo e pieghe cutanee. È possibile il quadro clinico di neurodermite, febbre squamosa rossa o sclerodermia.

La combinazione di molteplici lesioni amiloidi e la varietà della sintomatologia rendono molto più difficile l'identificazione dell'amiloidosi epatica e richiedono una diagnosi completa e completa.

Forme

Secondo la classificazione dell'OMS si distinguono cinque tipi di amiloidosi:

• AL (primaria);
• AA (secondaria);
• ATTR (sistemica ereditaria e senile);
• Aβ2M (nei pazienti sottoposti a emodialisi);
• AIAPP (nei pazienti con diabete mellito insulino-indipendente);
• AB (per la malattia di Alzheimer);
• AANF (amiloidosi atriale senile).

Esiste un'amiloidosi locale del fegato, ma più spesso si tratta di una lesione sistemica, in cui il processo patologico coinvolge anche i reni, il cuore, la milza, il sistema nervoso e altri organi e tessuti.

Complicazioni e conseguenze

L'amiloidosi sistemica porta gradualmente allo sviluppo di processi patologici acuti che possono, a loro volta, portare alla morte. Tra le complicanze più comuni e potenzialmente letali vi sono le seguenti:

• Patologie infettive frequenti (batteriche, virali), tra cui polmoniti, pielonefrite, glomerulonefrite;
• Insufficienza epatica e renale cronica;
• Insufficienza cardiaca cronica (può precedere l'infarto del miocardio);
• Ictus emorragici.

La trombosi venosa si verifica a causa dell'accumulo e del deposito di proteine sulle pareti venose. Il lume dei vasi interessati si restringe, con conseguente insufficienza d'organo. Nel tempo, in un contesto di iperproteinemia cronica, il vaso può ostruirsi completamente. Qualsiasi complicazione può portare a un esito sfavorevole: la morte.

Diagnostica amiloidosi epatica

In caso di sospetto di amiloidosi epatica, le misure diagnostiche vengono eseguite dopo consultazioni obbligatorie con gastroenterologo e terapista, nonché con reumatologo, cardiologo, dermatologo, neurologo e urologo. È importante valutare in modo completo i dati anamnestici e le manifestazioni cliniche, per condurre una diagnostica di laboratorio e strumentale completa.

Gli esami includono necessariamente l'esame delle urine e del sangue. Nell'amiloidosi epatica, si riscontra spesso una combinazione di leucocituria con proteinuria e cilindruria, e ipoproteinemia, con iperlipidemia, anemia, iponatriemia e ipocalcemia, e riduzione della conta piastrinica. Le paraproteine vengono rilevate nell'elettroforesi delle urine e del siero.

La diagnostica strumentale comprende:

• ECG, eco;
• Ecografia addominale;
• Radiografie dello stomaco, dell'esofago;
• Irrigografia, radiografie al bario;
• Endoscopia.

I reperti radiologici dell'amiloidosi epatica includono epatomegalia aspecifica, aumento dell'ecogenicità all'ecografia o della densità alla tomografia computerizzata (TC) e aumento dell'intensità del segnale T1 alla risonanza magnetica (RM). [ 12 ] La scintigrafia con indicatori correlati al Tc-99m mostra un assorbimento eterogeneo, ma non è specifico. [ 13 ], [ 14 ] È stato dimostrato che la GC aumenta la rigidità epatica misurata mediante elastografia; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ] ma ci sono pochi casi clinici. L'elastografia a risonanza magnetica (MRE) è attualmente il metodo non invasivo più accurato per rilevare e stadiare la fibrosi epatica, [ 18 ], [ 19 ] La MRE è utile per rilevare la progressione, la risposta al trattamento e predire la scompenso epatico nei pazienti con fibrosi epatica. [ 20 ]

L'amiloidosi epatica è difficile da diagnosticare ecograficamente: si riscontra un ingrossamento dell'organo, con un'epatomegalia più specifica superiore a 15 cm. Sotto controllo ecografico, viene eseguita una biopsia, che diventa un indicatore determinante per la diagnosi. Utilizzando un ago speciale, viene prelevata una piccola quantità di tessuto epatico, che viene poi colorata con un colorante speciale ed esaminata al microscopio, consentendo di vedere direttamente i depositi di amiloide.

Una diagnosi definitiva viene formulata solo dopo l'individuazione di fibrille amiloidi nel tessuto epatico e in altri organi. Il tipo di amiloidosi geneticamente determinato viene determinato da un attento esame medico-genetico dell'albero genealogico.

Diagnosi differenziale

L'amiloidosi dovrebbe essere sospettata in tutti i pazienti con una combinazione di proteinuria renale, cardiomiopatia restrittiva, neuropatia autonomica o periferica ed epatomielia, anche in assenza di paraproteina monoclonale. Verificare il tipo di amiloidosi è molto importante perché il trattamento delle lesioni di diversa eziologia è molto diverso.

La diagnosi istologica prevede la colorazione con rosso Congo seguita da esame microscopico in luce polarizzata. È consigliabile effettuare biopsie di più campioni di tessuto contemporaneamente. Se il risultato della colorazione è positivo, viene eseguita un'analisi immunoistochimica utilizzando anticorpi monoclonali diretti contro le proteine precursori per identificare il tipo di amiloide.

L'analisi del DNA viene eseguita per distinguere l'amiloidosi primaria dalle diverse varianti di amiloidosi geneticamente determinata. Le fibrille amiloidi possono essere isolate da campioni bioptici e sequestrate in singoli amminoacidi.

Ulteriori studi per determinare la discrasia delle plasmacellule:

• Elettroforesi delle proteine sieriche del sangue e delle urine;
• Immunoassay per catene leggere libere;
• Immunofissazione (immunoblotting) delle proteine sieriche;
• Aspirazione del midollo osseo e trepanobiopsia.

La diagnosi dell'amiloidosi epatica è un processo lungo e laborioso, che richiede grande attenzione da parte degli specialisti e attrezzature di qualità da parte di cliniche e laboratori.

Trattamento amiloidosi epatica

Le misure terapeutiche mirano a ridurre la concentrazione delle proteine amiloidi preesistenti nel sangue (eliminando la causa dell'amiloidosi) e a supportare un'adeguata funzionalità epatica.

L'amiloidosi secondaria richiede il blocco del processo infiammatorio (nelle patologie infettive croniche e autoimmuni). Nelle malattie autoimmuni, si raccomanda l'uso di citostatici. Per eliminare i processi infettivi cronici, l'area di infiammazione viene spesso rimossa chirurgicamente. Spesso questo approccio può arrestare l'ulteriore progressione dell'amiloidosi e migliorare la funzionalità epatica.

L'amiloidosi primaria richiede l'uso di farmaci chemiopreventivi e talvolta il trapianto di midollo osseo.

Le linee guida attuali raccomandano la combinazione di ciclofosfamide, bortezomib, desametasone (CyBorD) e daratumumab come terapia di prima linea nei pazienti con diagnosi recente di AL.

Il bortezomib è un inibitore del proteasoma. I proteasomi sono coinvolti nella riduzione della proteotossicità e nella regolazione delle proteine che controllano la progressione cellulare e l'apoptosi. Le plasmacellule che generano amiloide sono particolarmente sensibili all'inibizione del proteasoma perché si affidano a questo per ridurre gli effetti tossici delle catene leggere e prevenire l'apoptosi.

Daratumumumab è un anticorpo monoclonale (mAb) che si lega a CD38, una glicoproteina transmembrana espressa sulla superficie delle plasmacellule, inducendo l'apoptosi. È l'unico farmaco specificamente approvato per il trattamento dell'amiloidosi AL in associazione a CyBorD. L'efficacia di CyBorD-daratumumumab è molto elevata, con il 78% dei pazienti che ha ottenuto una risposta ematologica significativa (definita come risposta completa o risposta parziale molto buona). La sopravvivenza mediana nel piccolo gruppo di pazienti trattati con CyBorD (n = 15) è stata di 655 giorni, rispetto ai 178 giorni dei pazienti trattati con altri trattamenti a base di melfalan-desametasone (n = 10). 4

Tuttavia, queste terapie presentano numerosi effetti collaterali, tra cui la cardiotossicità, che comporta la necessità di ridurre la dose o di sospendere il trattamento, e di ricorrere ad altre strategie terapeutiche meno efficaci ma più tollerabili.

Isatuximab, un anticorpo monoclonale contro CD38 simile al daratumumab, è in fase di studio per il trattamento della discrasia plasmacellulare sottostante all'AL.

Tre anticorpi monoclonali, birtamimab, CAEL-101 e AT-03, sono attualmente in fase di studio per la rimozione delle fibrille amiloidi dagli organi malati. I risultati di questi studi potranno fornire una prova diretta dell'ipotesi che la rimozione delle fibrille di deposizione delle catene leggere dagli organi determini un miglioramento della funzionalità organica. [ 21 ]

Per supportare la funzionalità epatica, vengono prescritti farmaci a base di acido urso-desossicolico (ad esempio Ursosan). L'acido urso-desossicolico aiuta a stabilizzare le membrane cellulari, riduce l'effetto negativo degli acidi grassi tossici sulla stasi biliare provocata dai depositi di amiloide e aiuta a ripristinare il normale deflusso biliare.

Inoltre, terapia sintomatica e supporto al funzionamento di altre strutture vitali come il sistema nervoso, il cuore, i reni, ecc. La terapia di supporto per i pazienti con amiloidosi epatica comprende vari aspetti clinici, tra cui il trattamento dell'insufficienza cardiaca, delle aritmie, dei disturbi della conduzione, del tromboembolismo e della presenza concomitante di stenosi aortica.

Altri trattamenti dipendono dal tipo di amiloidosi e dalle parti del corpo colpite. I trattamenti possono includere: [ 22 ]

• Medicinali che alleviano i sintomi, come antidolorifici, antinausea o medicinali che riducono il gonfiore (diuretici);
• Farmaci per ridurre l'amiloide;
• dialisi renale;
• Trapianto di fegato.

Il fegato produce il 95% della TTR (transtiretina, una proteina coinvolta nel trasporto della tiroxina (T4) e proteina legante il retinolo. La transtiretina è sintetizzata principalmente nel fegato ed è ricca di filamenti beta che tendono ad aggregarsi in fibrille amiloidi insolubili) misurata nel siero. Pertanto, il trapianto di fegato è stato storicamente (dal 1990) suggerito come terapia di prima linea per eliminare la principale fonte di TTR amiloidogenica nei pazienti con la forma familiare (ATTRv), mentre non è indicato nella forma ATTR-wt. Il trapianto di fegato nei pazienti giovani nelle fasi precoci della malattia è associato a un alto tasso di sopravvivenza a 20 anni. Il trapianto di fegato sembra essere più efficace in alcune mutazioni e meno efficace in altre, come la V122I (associata a cardiomiopatia). Il trapianto combinato di fegato e cuore è possibile anche nei pazienti giovani affetti da ATTRv con cardiomiopatia; i dati della letteratura su un piccolo gruppo di pazienti suggeriscono che questa combinazione ha una prognosi migliore rispetto al solo trapianto di cuore.

I pazienti con amiloidosi epatica sono controindicati all'assunzione di glicosidi cardiaci e calcioantagonisti come Diltiazem o Verapamil, che possono accumularsi nell'amiloide. ACE-inibitori e beta-adrenobloccanti devono essere usati con cautela.

In caso di ipotensione ortostatica, vengono prescritti mineralcorticoidi o glucocorticoidi, tenendo conto del fatto che possono causare scompenso cardiaco. Anche l'alfa-adrenomimetico midodrina (Gutron) viene usato con cautela.

Nelle neuropatie sono indicati gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi.

In alcuni casi di amiloidosi epatica, i medici devono prendere in considerazione il trapianto dell'organo.

Prevenzione

A causa della mancanza di informazioni sulla patogenesi dell'amiloidosi epatica, gli specialisti non possono sviluppare una prevenzione specifica della malattia. Pertanto, gli sforzi principali si riducono all'individuazione e al trattamento tempestivi di eventuali patologie croniche che possono favorire lo sviluppo della malattia. In caso di casi di amiloidosi di qualsiasi localizzazione familiare, si raccomanda di sottoporsi sistematicamente a visite mediche specialistiche.

In generale, le misure preventive si riducono all'eliminazione tempestiva delle malattie infettive, soprattutto quelle che tendono a cronicizzarsi. Si tratta di prevenire lo sviluppo di tubercolosi, infezioni polmonari, ecc. È importante individuare tempestivamente e trattare adeguatamente le infezioni streptococciche, che possono diventare la causa di forme croniche di processi infiammatori autoimmuni. Stiamo parlando di scarlattina, tonsillite streptococcica, ecc.

Se il paziente è già affetto da una malattia autoimmune, allora dovrebbe consultare sistematicamente un medico, osservare l'attività della patologia, applicare i farmaci necessari come prescritto dal medico, aggiustare i dosaggi in base alle indicazioni.

Previsione

La prognosi per i pazienti con amiloidosi epatica è sfavorevole. La malattia progredisce lentamente ma in modo continuo, causando disfunzione degli organi colpiti e esito letale, in particolare a causa dell'insufficienza d'organo.

I pazienti con patologie sistemiche muoiono principalmente a causa dello sviluppo di insufficienza renale cronica, sebbene in alcuni casi l'emodialisi o la dialisi peritoneale ambulatoriale continua ne migliorino la prognosi. Il tasso di sopravvivenza dei pazienti sottoposti a emodialisi, indipendentemente dal tipo, può essere paragonato a quello delle persone con altre patologie sistemiche e diabete mellito.

La causa principale di morte durante l'emodialisi è lo sviluppo di complicazioni a carico del sistema cardiovascolare.

Il trapianto di fegato è da tempo considerato uno dei principali metodi di trattamento della malattia e i tassi di sopravvivenza più ottimistici si osservano nei pazienti di età non superiore ai 50 anni (a condizione che il processo patologico sia di breve durata e l'indice di massa corporea sia normale). I pazienti con amiloidosi epatica associata a neuropatia periferica hanno una prognosi leggermente peggiore.