Amiloidosi e danno renale - Cause e patogenesi

La base dei depositi tissutali di amiloide sono le fibrille amiloidi, speciali strutture proteiche con un diametro di 5-10 nm e una lunghezza fino a 800 nm, costituite da 2 o più filamenti paralleli. Le subunità proteiche delle fibrille amiloidi sono caratterizzate da uno specifico orientamento spaziale della molecola, la conformazione a ripiegamento incrociato a P. È questo che determina le proprietà tintoriali e ottiche intrinseche dell'amiloide. La più specifica di queste è la proprietà della doppia rifrazione del fascio durante l'esame microscopico di preparati colorati con rosso Congo in luce polarizzata, che conferisce una luminescenza verde mela. Il rilevamento di questa proprietà è la base per la diagnosi di amiloidosi.

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Patogenesi dell'amiloidosi

Nonostante la differenza nei tipi di proteine amiloidi, i meccanismi di formazione dell'amiloidosi sono simili. La condizione principale per lo sviluppo della malattia è la presenza di una certa quantità, spesso aumentata, di precursori amiloidogenici. La comparsa o l'aumento dell'amiloidogenicità può essere dovuta all'eterogeneità molecolare delle proteine precursori (transtiretine varianti, catene leggere con sostituzioni amminoacidiche, vari isotipi della proteina SAA) e, di conseguenza, alla circolazione di varianti proteiche con maggiore idrofobicità complessiva della molecola e un rapporto alterato delle cariche molecolari superficiali, che porta all'instabilità della molecola proteica e ne promuove l'aggregazione in una fibrilla amiloide. Questi meccanismi sono particolarmente evidenti nelle proteine la cui funzione include la necessità di un cambiamento fisiologico della conformazione. Pertanto, quasi tutte le apolipoproteine, la cui struttura secondaria si forma durante la traslocazione del colesterolo attraverso la parete vasale, partecipano alla patogenesi di varie forme di amiloidosi.

Nell'ultima fase dell'amiloidogenesi, la proteina amiloide interagisce con le proteine plasmatiche e i glicosamminoglicani tissutali. In questo caso, i depositi di amiloide includono la componente P sierica dell'amiloide, gli eparansolfati e i dermatansolfati del glicocalice interstiziale. Oltre alle caratteristiche strutturali, sono importanti anche le proprietà fisico-chimiche della matrice intercellulare in cui è assemblata la fibrilla amiloide (ad esempio, il basso pH dell'interstizio renale può favorire l'aggregazione di proteine a carica negativa). Nella pratica dell'amiloidosi sperimentale, è ben nota la capacità di una sospensione di masse amiloidi ottenute dai tessuti di animali affetti da amiloide di provocarla quando somministrata ad animali sani (sostanza accelerante l'amiloide). La capacità dell'amiloide di trasmettersi è nota anche nella pratica clinica, nei pazienti con amiloidosi ATTR: nonostante la cessazione della circolazione della transtiretina patologica dopo il trapianto di un fegato sano, la massa dei depositi di amiloide nel cuore continua ad aumentare a causa della cattura della transtiretina normale e immodificata. Una forma peculiare di amiloidosi infettiva è il danno cerebrale nelle malattie da prioni. Molte forme di amiloidosi sono accomunate dal fatto che si manifestano in età avanzata e senile (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); questo indica la presenza di meccanismi di evoluzione senile della struttura di numerose proteine verso una maggiore amiloidogenicità e ci consente di considerare l'amiloidosi come uno dei modelli di invecchiamento dell'organismo.

Caratteristiche dei principali tipi di amiloidosi

La configurazione β-piegata della fibrilla è associata alla resistenza dell'amiloide agli enzimi proteolitici della matrice intercellulare, che ne causa un significativo accumulo con progressiva distruzione dell'organo interessato e perdita della sua funzione. Nonostante l'eterogeneità delle fibrille amiloidi (glicoproteine), tra i fattori amiloidogenici, il ruolo principale è attribuito alla labilità conformazionale delle proteine precursori dell'amiloide, specifiche per ciascun tipo di amiloidosi, il cui contenuto nella fibrilla raggiunge l'80%.

Tra le altre proteine amiloidi, la cosiddetta componente P amiloide riveste particolare importanza. È un derivato della proteina di fase acuta sintetizzata dal fegato e strutturalmente simile alla proteina C-reattiva. La capacità di inibire l'adesione cellulare spiega il ruolo della proteina P amiloide nel limitare la reazione infiammatoria e bloccare l'autoimmunità. Come parte dell'amiloide, la componente P protegge le fibrille dalla distruzione enzimatica da parte dei macrofagi amiloidoclastici. A seconda della proteina principale inclusa nelle fibrille amiloidi, si distinguono diversi tipi di amiloidosi.

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Amiloidosi AA

Questo gruppo include l'amiloidosi reattiva (secondaria); le sue cause più comuni sono l'artrite reumatoide (30-50%), malattie croniche purulente-destruenti (osteomielite, bronchiectasie), malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn), tubercolosi, tumori (il più delle volte linfogranulomatosi e cancro renale). L'amiloidosi AA include anche l'amiloidosi nelle criopirinopatie (ad esempio, nella sindrome di Muckle-Wells - febbre periodica familiare associata a sordità e orticaria), malattie periodiche.

La malattia periodica (febbre mediterranea familiare) è una malattia a trasmissione autosomica recessiva che colpisce i residenti del Mediterraneo: ebrei, armeni, meno frequentemente arabi, turchi, nonché residenti in Grecia, Italia e lungo le coste del Nord Africa. È caratterizzata da attacchi ricorrenti di sierosite asettica (peritonite, pleurite, sinovite), che si manifestano con dolore addominale, toracico e articolare in associazione a febbre e che nel 20-40% dei casi porta allo sviluppo di amiloidosi. L'ipotesi sulla natura ereditaria della malattia periodica si basava sul carattere etnico della lesione, sulla natura familiare della malattia e sull'esordio della malattia nell'infanzia. Il concetto genetico della malattia è stato confermato nel 1997, quando il gene MEFV (Febbre Mediterranea) è stato identificato sul braccio corto del cromosoma 16. Il gene MEFV, espresso principalmente dai neutrofili, codifica per la sintesi della proteina pirina (marenostrin). Secondo le concezioni moderne, la pirina è il principale regolatore della risposta infiammatoria dei neutrofili. Sono note più di 20 mutazioni del gene della pirina, associate allo sviluppo di malattie periodiche. Queste mutazioni portano alla sintesi di una proteina difettosa e, in definitiva, a una compromissione del controllo dell'infiammazione da parte dei neutrofili, mantenendone costante il potenziale proinfiammatorio.

La connessione tra una malattia infiammatoria cronica ereditaria e l'amiloidosi AA che la complica ha portato all'ipotesi di una predisposizione genetica all'amiloidosi nella malattia periodica. Il concetto di natura ereditaria dell'amiloidosi in questa malattia è esistito a lungo, nonostante fosse contraddetto dallo stesso tipo di ultrastruttura amiloide (proteina AA) dell'amiloidosi secondaria, che ha permesso di classificare l'amiloidosi nella malattia periodica come reattiva, che si sviluppa a seguito di infiammazione asettica ricorrente. Solo la scoperta del gene SAA sul cromosoma 11 e l'identificazione delle sue mutazioni hanno permesso di confutare l'ipotesi di una natura genetica univoca della malattia periodica e dell'amiloidosi e di riconoscere la natura secondaria di quest'ultima.

L'amiloide AA si forma dal precursore proteico sierico SAA, una proteina di fase acuta normalmente sintetizzata da epatociti, neutrofili e fibroblasti in tracce. La sua concentrazione aumenta significativamente sotto l'influenza di interleuchine-1 e -6 e TNF-α in risposta all'infiammazione e alla crescita tumorale. Un aumento del contenuto di SAA nel sangue svolge un ruolo importante nella patogenesi dell'amiloidosi AA.

Tuttavia, un'elevata concentrazione di SAA da sola non è sufficiente a sviluppare l'amiloidosi: anche la proteina precursore deve essere amiloidogenica. Il genotipo umano codifica 4 proteine SAA, di cui solo SAA1 e SAA2 sono proteine di fase acuta. Lo sviluppo dell'amiloidosi nell'uomo è associato alla deposizione di SAA1; sono noti 5 isotipi di SAA1, di cui la più elevata amiloidogenicità è attribuita agli isotipi 1a/a e 18. La fase finale dell'amiloidogenesi, ovvero la formazione di fibrille amiloidi dalla proteina precursore, avviene con una scissione incompleta da parte di proteasi associate alla membrana superficiale dei monociti-macrofagi. La successiva aggregazione della proteina AA in fibrille amiloidi avviene anche sulla superficie dei macrofagi sotto l'azione attivante degli enzimi di membrana. La stabilizzazione della fibrilla amiloide e la forte diminuzione della solubilità di questo complesso macromolecolare sono dovute in gran parte all'aggiunta della componente P e all'interazione con i polisaccaridi interstiziali.

Nell'amiloidosi AA, l'amiloide si trova in vari organi: reni, fegato, milza, ghiandole surrenali e tratto gastrointestinale. Tuttavia, il quadro clinico e la prognosi sono determinati dal danno renale.

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Amiloidosi AL

L'amiloidosi AL comprende l'amiloidosi primaria (idiopatica) e l'amiloidosi associata al mieloma multiplo, in cui si sviluppa nel 7-10% dei pazienti. Secondo le concezioni moderne, l'amiloidosi AL primaria e il mieloma multiplo (entrambi associati ad amiloidosi e non associati ad essa) sono considerati parte di una singola discrasia linfocitaria B, ovvero la proliferazione di un clone anomalo di plasmacellule o cellule B nel midollo osseo con eccessiva produzione di immunoglobuline monoclonali amiloidogeniche. La proteina precursore dell'amiloidosi AL è considerata la catena leggera monoclonale delle immunoglobuline, da cui deriva l'abbreviazione L, e nell'amiloidosi primaria le catene leggere di tipo A sono presenti 3 volte più spesso di quelle di tipo K, a differenza del mieloma multiplo, che è caratterizzato dalla predominanza di catene leggere di tipo K. Nella formazione dell'amiloide AL è di grande importanza la violazione della proteolisi delle catene leggere con formazione di frammenti polipeptidici capaci di aggregazione.

L'amiloidosi AL è un processo generalizzato che provoca danni prevalentemente a cuore, reni, tratto gastrointestinale, sistema nervoso e pelle.

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Amiloidosi ATTR

L'amiloidosi ATTR comprende la polineuropatia amiloide familiare, ereditata con modalità autosomica dominante, e l'amiloidosi senile sistemica. La proteina precursore in questa forma di amiloidosi è la transtiretina, un componente della molecola di prealbumina sintetizzata dal fegato e che agisce come proteina di trasporto della tiroxina.

È stato stabilito che l'amiloidosi ATTR ereditaria deriva da una mutazione nel gene che codifica per la transtiretina, che determina la sostituzione di un aminoacido nella molecola di TTR. Esistono diversi tipi di neuropatia amiloide ereditaria: portoghese, svedese, giapponese e altre. Nella variante familiare più comune (portoghese), la metionina viene sostituita dalla valina in posizione 30 dell'estremità N-terminale della molecola di transtiretina, il che aumenta l'amiloidogenicità della proteina precursore e ne facilita la polimerizzazione in fibrille amiloidi. Sono note diverse varianti di transtiretina, il che spiega la diversità delle forme cliniche di neuropatia ereditaria.

Dal punto di vista clinico, questa malattia è caratterizzata da neuropatia periferica e autonomica progressiva, associata a danni di varia entità al cuore, ai reni e ad altri organi.

L'amiloidosi senile sistemica si sviluppa dopo i 70 anni a causa di alterazioni conformazionali legate all'età nella transtiretina normale, che apparentemente ne aumentano l'amiloidogenicità. Gli organi bersaglio dell'amiloidosi senile sono il cuore, i vasi cerebrali e l'aorta.

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Altre forme di amiloidosi

Le forme familiari di amiloidosi includono anche le più rare AGel, AFib, ALys, nelle quali le forme mutanti rispettivamente di gelsolina, fibrinogeno e lisozima presentano amiloidogenicità.

In queste forme di amiloidosi si osserva un danno prevalentemente renale, mentre l'amiloidosi gelsolina è caratterizzata dalla combinazione di nefropatia con distrofia corneale reticolare e neuropatia periferica (sono colpiti prevalentemente i nervi cranici).

Attualmente sono note più di 20 proteine precursori amiloidogeniche e, di conseguenza, forme cliniche di amiloidosi. Pertanto, l'amiloide AR è la base morfologica del morbo di Alzheimer, l'amiloide AIAPP è la base morfologica del diabete di tipo 2; tuttavia, per queste forme di amiloidosi, il danno renale di solito non ha un significato clinico significativo.

_L' amiloidosi AR2M (associata a emodialisi cronica) è di grande importanza nella pratica nefrologica. La proteina precursore di questa forma di amiloidosi, la beta2 microglobulina, è normalmente presente nel sangue, nelle urine, nel liquido cerebrospinale e sinoviale. Con una normale funzione renale, la sua concentrazione nel sangue è di 1-2 mg/l. Questa proteina viene filtrata nei glomeruli renali e metabolizzata dopo il riassorbimento nei tubuli prossimali. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione di beta2 microglobulina nel sangue aumenta, correlandosi con il contenuto di creatinina, ma raggiunge i suoi valori massimi (20-70 volte superiori al normale) dopo diversi anni di emodialisi regolare. Poiché la beta2 microglobulina non viene eliminata durante la procedura, sussistono i prerequisiti per lo sviluppo di amiloidosi dopo 7 anni di trattamento o più. Nei pazienti di età superiore ai 60 anni, l'amiloidosi da dialisi si sviluppa più rapidamente. Oltre all'elevata concentrazione della proteina precursore, anche altri fattori svolgono un ruolo significativo nella patogenesi dell'amiloidosi da dialisi. L'amiloidogenicità della β- ₂ -microglobulina aumenta con la proteolisi incompleta associata all'azione delle citochine (interleuchine-1 e -6, TNF-α), la cui produzione da parte dei monociti è stimolata da componenti del dializzato e della membrana dialitica. È stato riscontrato che la β- ₂ -microglobulina ha un'elevata attività di legame al collagene, che aumenta con l'aumentare della sua concentrazione nel sangue. Inoltre, è stata dimostrata l'affinità della β- ₂ -microglobulina per i glicosamminoglicani cartilaginei, il che può spiegare la deposizione predominante di fibrille amiloidi nei tessuti articolari. In questo tipo di amiloidosi, si osservano danni alle ossa e ai tessuti periarticolari, meno frequentemente ai vasi.

Classificazione dell'amiloidosi

Fino a poco tempo fa, la classificazione generalmente accettata dell'amiloidosi si basava sulla presenza della malattia che la causava. Dopo aver dimostrato che l'eterogeneità dell'amiloide è dovuta alla diversità delle proteine precursori sieriche e che esiste una correlazione tra le forme cliniche della malattia e il tipo di queste proteine, è stata creata una classificazione dell'amiloidosi basata sul tipo biochimico della proteina precursore.

Proteina amiloide	Proteina precursore	Forma clinica dell'amiloidosi
AA	Proteina SAA	Amiloidosi secondaria nelle malattie infiammatorie croniche, tra cui la malattia periodica e la sindrome di Muckle-Wells
AL	Lambda, catene leggere k delle immunoglobuline	Amiloidosi nelle discrasie plasmacellulari - idiopatica, nella malattia del mieloma e nella macroglobulinemia di Waldenström
ATTR	Transtiretina	Forme familiari di amiloidosi polineuropatica, cardiopatica e altre, amiloidosi senile sistemica
Abeta2M	Beta 2 -Microglobulina	Amiloidosi da dialisi
AGel	Gelsolina	Polineuropatia amiloide familiare finlandese
AApoAI	Apolipoproteina AI	Polineuropatia amiloide (tipo III, secondo van Allen, 1956)
Fibrillazione atriale	Fibrinogeno	Nefropatia amiloide
Abeta	Proteina beta	Malattia di Alzheimer, sindrome di Down, emorragia cerebrale ereditaria con amiloidosi (Olanda)
APrpscr	Proteina prionica	Malattia di Creutzfeldt-Jakob, malattia di Gertsmann-Straussler-Scheinker
AAN	Fattore natriuretico atriale	Amiloidosi atriale isolata
AIAPP	Amilina	Amiloidosi isolata nelle isole di Langerhans nel diabete di tipo 2, insulinoma
ACal	Procalcitonina	Per il carcinoma midollare della tiroide
ACys	Cistatina C	Emorragia cerebrale ereditaria con amiloidosi (Islanda)

Secondo la classificazione moderna, tutti i tipi di amiloidosi sono designati da un'abbreviazione, in cui la prima lettera A significa "amiloidosi" e le lettere successive sono i nomi abbreviati delle principali proteine fibrillari dell'amiloide: A - proteina amiloide A, L - catene leggere delle immunoglobuline, TTR - transtiretina, P2M - beta2-microglobulina, ecc. Dal punto di vista clinico, è opportuno distinguere tra forme sistemiche, o generalizzate, e forme locali di amiloidosi. Tra le forme sistemiche, le principali sono considerate amiloidosi AA, AL, ATTR e Abeta _2- M.

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