Anemia di Fanconi: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

L'anemia di Fanconi fu descritta per la prima volta nel 1927 dal pediatra svizzero Guido Fanconi, che descrisse tre fratelli con pancitopenia e difetti fisici. Il termine "anemia di Fanconi" fu proposto da Naegeli nel 1931 per descrivere la combinazione di anemia di Fanconi familiare e difetti fisici congeniti. Oggi, la diagnosi di anemia di Fanconi non richiede la presenza di malformazioni congenite o di anemia di Fanconi in sé. L'anemia di Fanconi è una rara malattia autosomica recessiva con un'incidenza di 1 su 360.000 nati, con un rapporto di 1,1:1 a favore dei maschi.

Ad oggi sono noti più di 1.200 casi di anemia di Fanconi, e il loro numero è in rapido aumento grazie all'introduzione di metodi diagnostici di laboratorio che consentono di stabilire una diagnosi della malattia nei fratelli di un paziente con anemia di Fanconi anche prima della manifestazione dell'anemia aplastica, nonché nei pazienti con malformazioni caratteristiche, ma senza anomalie ematologiche.

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Cause dell'anemia di Fanconi

L'anemia di Fanconi è una malattia autosomica recessiva con penetranza variabile ed eterogeneità genetica. La portatrice eterozigote si verifica con una frequenza di 1:300. Il cariotipo dei linfociti e dei fibroblasti dei pazienti con anemia di Fanconi rivela anomalie cromosomiche in un'ampia percentuale di casi. Si ritiene che i geni difettosi responsabili della riduzione delle capacità riparative dell'organismo siano localizzati nei cromosomi 22 e 20.

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Patogenesi dell'anemia di Fanconi

Nel midollo osseo si riscontra una ridotta cellularità, la soppressione di tutti i germi emopoietici (eritroidi, mieloidi, megacariociti) e la proliferazione del tessuto adiposo. Il difetto dell'emopoiesi nell'anemia di Fanconi è localizzato a livello delle cellule staminali. Le cellule emopoietiche presentano un tempo di maturazione più lungo. La durata di vita degli eritrociti nei bambini con anemia di Fanconi è significativamente ridotta (di 2,5-3 volte).

Sintomi dell'anemia di Fanconi

L'età media alla diagnosi di anemia di Fanconi è di 7,9 anni per i maschi e di 9 anni per le femmine, con il 75% dei casi diagnosticati tra i 3 e i 14 anni. L'anemia di Fanconi non deve essere in alcun modo limitata dall'età: l'età alla diagnosi varia notevolmente, dalla nascita ai 48 anni e dalla nascita ai 32 anni rispettivamente per le femmine e i maschi.

L'aspetto classico di un paziente con anemia di Fanconi è bassa statura, microcefalia, microftalmia, carnagione scura ("abbronzatura permanente"), aree di iper- e ipopigmentazione della pelle e delle mucose e malformazioni del primo dito. Nell'anemia di Fanconi, vari organi e apparati sono interessati in misura disuguale da difetti congeniti e anomalie dello sviluppo. Circa il 6% dei pazienti non presenta alcuna anomalia. Tali casi sono stati precedentemente descritti in letteratura con il nome di anemia di Estren-Dameshek, dal nome degli autori che nel 1947 descrissero due famiglie con anemia ipoplastica costituzionale senza difetti dello sviluppo. La diagnosi di anemia di Fanconi deve essere confermata da test per l'ipersensibilità cromosomica, soprattutto perché le anomalie dello sviluppo possono essere comuni all'anemia di Fanconi e ad altre anemie aplastiche ereditarie, come la discheratosi congenita. La gravità delle malformazioni può variare notevolmente anche all'interno di una stessa famiglia: sono noti molti casi di anemia di Fanconi tra fratelli, uno dei quali non presentava malformazioni, mentre l'altro sì.

Segni di laboratorio dell'anemia di Fanconi

L'aplasia a tre linee è la manifestazione più tipica dell'anemia di Fanconi, ma osservazioni di omozigoti inizialmente ematologicamente integri hanno dimostrato che la trombocitopenia o la leucopenia spesso precedono lo sviluppo di pancitopenia. Le prime anomalie ematologiche nell'anemia di Fanconi vengono regolarmente rilevate dopo infezioni virali respiratorie, vaccinazioni e talvolta epatite, come è tipico delle anemie aplastiche idiopatiche. Anche nella fase preanemica, l'anemia di Fanconi è caratterizzata da una macrocitosi pronunciata, accompagnata da un aumento significativo del livello di emoglobina fetale. La puntura del midollo osseo mostra solitamente una deplezione di elementi cellulari emopoietici, predominano i linfociti, si riscontrano plasmacellule, mastociti ed elementi stromali – un quadro clinico indistinguibile dall'anemia aplastica idiopatica. Gli aspirati midollari rivelano spesso dismielopoiesi e diseritropoiesi, in particolare megaloblastoidismo, che ha portato Fanconi a definire questa anemia "perniciosiforme". Le biopsie del midollo osseo nelle fasi iniziali della malattia rivelano aree ipercellulari di emopoiesi residua attiva, che scompaiono con il progredire della malattia.

Uno dei fenomeni fondamentali caratteristici delle cellule del sangue dei pazienti con anemia di Fanconi è la loro tendenza a formare specifiche anomalie cromosomiche - rotture, scambi di cellule sorelle, endoreduplicazioni durante la coltura cellulare in vitro. L'incubazione dei linfociti stimolati da PHA di pazienti con anemia di Fanconi con agenti alchilanti bifunzionali che causano legami crociati del DNA tra le basi guanidiniche situate sia su una che su due catene complementari - mostarda azotata, preparati di platino, mitomicina e soprattutto diepossibutano - aumenta notevolmente il numero di aberrazioni. Questo fenomeno, chiamato effetto clastogenico, è alla base della moderna diagnostica e diagnosi differenziale dell'anemia di Fanconi, poiché le aberrazioni spontanee possono essere assenti nei pazienti con anemia di Fanconi o presenti in pazienti con altre sindromi, in particolare con la sindrome di Nijmegen. Sotto l'azione degli agenti alchilanti bifunzionali, il ciclo cellulare rallenta: le cellule dei pazienti affetti da anemia di Fanconi si fermano nella fase G2 del ciclo mitotico, il che ha costituito la base per lo sviluppo di un altro test diagnostico per l'anemia di Fanconi, basato sul metodo della fluorimetria a flusso.

L'età di prima comparsa dell'anemia di Fanconi in una famiglia è spesso concordante, ma può anche variare significativamente, anche in gemelli omozigoti. In passato, in assenza di un trattamento specifico (androgeni o trapianto di midollo osseo) e con le sole trasfusioni di sangue, la malattia progrediva costantemente: l'80% dei pazienti moriva per complicanze della pancitopenia entro 2 anni dalla diagnosi di anemia aplastica e quasi tutti i pazienti morivano dopo 4 anni. Va notato che sono stati registrati diversi casi di miglioramento spontaneo e persino di completa guarigione dei parametri ematologici.

Le seconde manifestazioni ematologiche più comuni dell'anemia di Fanconi sono la leucemia acuta e le sindromi mielodisplastiche. Circa il 10% dei pazienti con anemia di Fanconi, i cui casi clinici sono descritti in letteratura, ha successivamente sviluppato leucemia acuta. In tutti i casi, ad eccezione di 2, la leucemia era mieloide. Vi sono persino casi di diagnosi di anemia di Fanconi in un paziente con citopenia residua molti anni dopo il successo della chemioterapia per leucemia mieloide acuta (LMA). La frequenza delle sindromi mielodisplastiche è leggermente inferiore, circa il 5%, e solo in 1/5 di questi pazienti è stata riscontrata un'ulteriore evoluzione da SMD a LMA, e diversi pazienti con SMD sono sopravvissuti per più di 10 anni. Secondo gli studi dell'International Fanconi Anemia Registry, il rischio di sviluppare LMA o SMD nei pazienti con anemia di Fanconi è del 52% entro i 40 anni. Spesso vengono rilevate anomalie cariotipiche (monosomia 7, trisomia 21, delezione 1), che consentono di classificare la LMA e la SMD nei pazienti con anemia di Fanconi come secondarie. È interessante notare che, sebbene il rischio di sviluppare SMD/LMA nei pazienti con anomalie cromosomiche sia circa 10 volte superiore rispetto ai pazienti senza anomalie, la presenza di aberrazioni cromosomiche non implica necessariamente lo sviluppo di SMD. I cloni portatori di anomalie possono scomparire spontaneamente o sostituirsi a vicenda.

Oltre alle anomalie ematologiche, i pazienti con anemia di Fanconi sono predisposti allo sviluppo di tumori. Il rischio di sviluppare tumori maligni nei pazienti con anemia di Fanconi è del 10%, di cui il 5% sono tumori epatici e il 5% altri tumori. I tumori sono meno comuni nei bambini: l'età media alla quale vengono diagnosticati i tumori epatici è di 16 anni, mentre per gli altri tumori è di 23 anni. I tumori epatici (carcinoma epatocellulare, epatoma, adenoma, ecc.), così come la peliosi ("laghi di sangue"), sono più comuni negli uomini (rapporto 1,6:1) e l'uso di androgeni aumenta il rischio della loro insorgenza. Allo stesso tempo, i tumori extraepatici sono più comuni nelle donne (rapporto 3:1), anche dopo aver escluso i tumori della sfera ginecologica. Le forme di cancro più comuni nell'anemia di Fanconi sono il carcinoma squamocellulare della lingua e il cancro esofageo, che rappresentano oltre il 30% di tutti i tumori extraepatici nell'anemia di Fanconi; altri tumori sono 5-7 volte meno comuni.

Trattamento dell'anemia di Fanconi

Come già accennato, il trattamento sintomatico dell'anemia aplastica nell'anemia di Fanconi non è in grado di modificare radicalmente la prognosi della malattia. Il primo e unico gruppo di farmaci finora in grado di migliorare la prognosi a breve e medio termine dell'anemia di Fanconi sono gli androgeni. Furono utilizzati con successo per la prima volta nel trattamento dell'anemia di Fanconi da Shahidi e Diamond nel 1959. In Occidente, l'androgeno più diffuso con effetti collaterali relativamente accettabili è l'ossimetolone (dose di 2-5 mg/kg); in Ucraina si continua a utilizzare il metandrostenolone (dose di 0,2-0,4 mg/kg). Quando trattati con androgeni, si ottiene una risposta ematologica di qualità variabile in circa il 50% dei pazienti. L'effetto degli androgeni si manifesta dopo 1-2 mesi, seguito da un aumento del livello di leucociti e, infine, da un aumento del numero di piastrine; spesso occorrono 6-12 mesi per raggiungere un plateau nella risposta piastrinica. Con la sospensione degli androgeni, la malattia recidiva in quasi tutti i pazienti; l'assenza di recidiva di pancitopenia dopo la sospensione degli androgeni è stata descritta solo in un piccolo numero di pazienti e, di norma, è stata associata all'inizio della pubertà. Per questo motivo, dopo aver raggiunto il massimo miglioramento ematologico, la dose di androgeni deve essere attentamente ridotta, senza però sospenderla completamente. L'uso di androgeni aumenta significativamente l'aspettativa di vita nei pazienti che hanno risposto al trattamento: l'aspettativa di vita mediana è di 9 anni dopo la diagnosi contro 2,5 anni, rispettivamente, per quei pazienti per i quali il trattamento con androgeni si è rivelato inefficace. In precedenza, per prevenire la chiusura prematura delle zone di crescita, il prednisolone veniva prescritto a una dose di 5-10 mg a giorni alterni insieme agli androgeni; tuttavia, i glucocorticosteroidi non hanno alcun valore indipendente nel trattamento dell'anemia di Fanconi.

Attualmente, l'unico metodo per la cura definitiva della sindrome ematologica nell'anemia di Fanconi è il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT). In totale, sono stati eseguiti più di 250 trapianti di cellule emopoietiche in tutto il mondo per l'anemia di Fanconi.

Il problema del trattamento della leucemia e delle sindromi mielodisplastiche nei pazienti con anemia di Fanconi è particolarmente complesso, poiché l'aumentata sensibilità dei tessuti di questi pazienti a molti agenti chemioterapici e la ridotta riserva midollare predispongono allo sviluppo di grave tossicità viscerale ed ematologica. Ad oggi, la stragrande maggioranza degli oltre 100 pazienti con anemia di Fanconi, leucemia e sindromi mielodisplastiche, è deceduta. Di norma, il decesso si verifica entro 2 mesi dalla diagnosi di leucemia, sebbene casi di diagnosi di anemia di Fanconi a distanza di molti anni dal trattamento efficace della leucemia acuta indichino almeno la possibilità teorica di una chemioterapia efficace. Una prognosi più ottimistica si riscontra nei pazienti con leucemia mielodisplastica (LAM) e mielodisplasia mielodisplastica (MDS) sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza precedente chemioterapia.

Qual è la prognosi dell'anemia di Fanconi?

Senza un trapianto di midollo osseo efficace, l'anemia di Fanconi ha una prognosi grave. I pazienti soffrono di più e muoiono più spesso non per l'anemia, ma per infezioni opportunistiche dovute a neutropenia e immunodeficienza o per l'aumento delle emorragie dovuto alla trombocitopenia. I bambini con anemia di Fanconi hanno un rischio maggiore di sviluppare leucemia non linfoide (5-10%).