Antipsicotici o antipsicotici

Antipsicotici (neurolettici) - una classe di farmaci psicotropi, principalmente usati per trattare la schizofrenia. Attualmente, è comune distinguere due gruppi (o categorie) di farmaci: antipsicotici tipici e atipici. Di seguito sono riportati i dati sulle proprietà farmacologiche, le indicazioni per l'appuntamento e gli effetti collaterali della terapia per ciascuno di questi gruppi di farmaci.

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Indicazioni per la nomina di antipsicotici tipici

Attualmente, tra le principali indicazioni per la nomina dei neurolettici tradizionali secondo le raccomandazioni fornite da autorevoli ricercatori nel campo della psicofarmacoterapia, sono inclusi i seguenti.

• Stimolazione dell'agitazione psicomotoria e disturbi comportamentali, che sono causati da sintomi psicotici pronunciati. In questi casi, mostra l'uso di formulazioni orali o parenterali aventi un'azione antipsicotica sia globale (hlopromazin, levomepromazina, thioproperazine, zuclopentixolo) e selettiva - sotto forma di impatti sulla disturbo allucinatorio-paranoide (aloperidolo, trifluoperazina).
• Terapia antiretrovirale (preventiva). A tal fine, le preparazioni deposito amministrato, in particolare nei pazienti con scarsa compliance farmaco (decanoato aloperidolo, forma prolungata flupentixolo), o di piccola o media di droga dose per i dezingibiruyuschego (antinegativnogo) effetto, di quelle risorse, alte dosi sono utilizzati per il sollievo disturbi psicotici acuti (flupentixolo, zuclopentixolo). Con questo tipo di terapia si raccomanda la nomina del cosiddetto piccolo antipsicotico (tioridazina. Chlorprothixenum, sulpiride), l'attività psicotropa che consiste in un impatto sulla manifestazione di polo depressivi e disturbi dissomnicheskie.
• Superamento della resistenza terapeutica agli antipsicotici atipici nella gestione delle condizioni psicotiche acute. A tal fine vengono solitamente utilizzate forme parenterali di antipsicotici tradizionali con un'azione antipsicotica globale (clorpromazina, levomepromazina, ecc.) E selettiva (aloperidolo).

Questi farmaci causano vari effetti collaterali, la cui natura dipende dalle caratteristiche del profilo farmacologico di ciascun farmaco. Antipsicotici con effetto anticolinergico più pronunciato più spesso causano disturbi nell'alloggio, costipazione, secchezza delle fauci. Ritenzione di urina. Sedazione è antipsicotici tipici con effetto antistaminici più pronunciato e ortostatica ipotensione - agenti bloccanti a1-adrenergici. Blocco neurolettici tipici colinergici e dopaminergici nordrenergicheskoy trasmissione può portare a una serie di disturbi nella sfera sessuale, quali amenorrea e dismenorrea, anorgasmia, galattorrea, gonfiore e indolenzimento ghiandole toraciche, ridotta potenza. Effetti collaterali nella zona genitale sono prevalentemente associati adrenocettori bloccanti holino- proprietà e questi farmaci, ma anche - con la secrezione di prolattina aumento causa del blocco del metabolismo della dopamina. Gli effetti collaterali più gravi dei neurolettici tipici sono le violazioni della funzione motoria. Sono la ragione più comune per i pazienti a rifiutare i farmaci. I tre principali effetti collaterali della terapia associati all'influenza sulla sfera motoria sono le prime sindromi extrapiramidali, la discinesia tardiva e la NSA.

Le sindromi extrapiramidali sono associate, si crede, con il blocco dei recettori D2 nei gangli della base. Includono distonia, parkinsonismo neurolettico e acatisia. Le manifestazioni di reazioni acute distoniche (discinesia precoce) - improvvisamente sviluppare ipercinesia, crisi oculogire, la riduzione dei muscoli facciali e del tronco, opistotono. Questi disturbi sono dose-dipendenti e spesso si verificano dopo 2-5 giorni di terapia con neurolettici di alto grado, come aloperidolo e flufenazina. Per interrompere la discinesia precoce, ridurre la dose di neurolettico e prescrivere farmaci anticolinergici (biperiden, triexyphenidyl). La discinesia tardiva coinvolge solitamente i muscoli del collo e, in contrasto con la reazione distonica acuta, è meno suscettibile al trattamento con anticolinergici. Per parkinsonismo neurolettico caratterizzato da una diminuzione della capacità di capacità motorie spontanee, ipo- e aminema, tremore irrequieto e rigidità. Questi sintomi sono importanti per distinguere da disturbi negativi apparentemente simili nella schizofrenia, rappresentati dall'alienazione emotiva, dall'affetto opacizzante e dall'anergia. Per correggere questi effetti collaterali si evidenzia l'uso di anticolinergici, una diminuzione della dose di neurolettico o la sua sostituzione con un antipsicotico atipico. L'acatisia si manifesta con l'ansia interiore, l'incapacità di stare in un posto per un lungo periodo e la necessità di muovere costantemente le mani o i piedi. Per il suo sollievo, utilizzare anticolinergici, così come beta-bloccanti centrali (propranololo).

La discinesia tardiva si manifesta con movimenti involontari di qualsiasi gruppo muscolare, più spesso i muscoli della lingua e della bocca. Clinicamente distinguere alcune sue forme: muscoli discinesia delle guance, lingua, della bocca (riduzione ricorrente dei muscoli masticatori, creare l'impressione di un uomo grimacing, lingua può inavvertitamente sporgere dalla bocca del paziente); distonia tardiva e acatisia tardiva; (il paziente esegue movimenti coreoatetoidi della testa, del tronco, degli arti superiori e inferiori). Questa forma di disturbi è principalmente registrata con il trattamento a lungo termine con antipsicotici tradizionali e viene rilevata in circa il 15-20% dei pazienti che li hanno assunti come terapia di mantenimento. Probabilmente, in alcuni pazienti il rischio di sviluppare sintomi di discinesia è aumentato, poiché alcuni di essi sono stati osservati nella clinica della schizofrenia ancor prima dell'era neurolettica. Inoltre, la discinesia tardiva è descritta nelle donne anziane e nei pazienti con disturbi affettivi. Si suggerisce che la discinesia tardiva sia associata ad un aumento del numero di recettori della dopamina nello striato, sebbene sia probabile che GABA-ergic e altri sistemi di neurotrasmettitori siano coinvolti nella sua patogenesi. Un efficace trattamento universale di tali effetti collaterali non esiste. Si suggerisce che la somministrazione di piccole dosi di antipsicotici antipsicotici altamente potenti che possiedono un'azione bloccante della dopamina o vitamina E possa avere un moderato effetto benefico in questi disturbi. La misura più efficace per la discinesia tardiva è una riduzione della dose di un tipico neurolettico o la sua sostituzione con un antipsicotico atipico.

La sindrome neurolettica maligna, secondo dati moderni, è osservata in circa lo 0,5% dei casi di psicofarmacoterapia. Probabilmente rara incidenza è ormai un tale pericolo di vita complicazioni del paziente possono essere spiegati con l'ampia introduzione di antipsicotici atipici, come il rischio di NMS nel trattamento di questi fondi è insignificante. Generalmente si ritiene che la ragione principale per lo sviluppo dell'NSA sia l'eccessivo blocco del sistema dopaminergico nel trattamento con neurolettici, specialmente dopo l'aumento della dose di antipsicotici di alto grado. I sintomi principali della NSA sono l'ipertermia, un aumento del tono dei muscoli scheletrici e dei riflessi tendinei, una violazione della coscienza con la transizione al coma. L'esame del sangue rivela leucocitosi, un aumento del tasso di sedimentazione degli eritrociti, l'attività delle transaminasi epatiche; nell'analisi delle urine si nota la presenza di albuminuria. Le violazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico si verificano rapidamente, il che crea i prerequisiti per la formazione di edema cerebrale. ZNS è una condizione acuta che richiede il ricovero urgente del paziente per la terapia intensiva di infusione. Il trattamento della NSA è l'idratazione e la terapia sintomatica più importanti. In questa situazione, qualsiasi antipsicotico prescritto richiede il ritiro immediato. In alcuni casi, gli agonisti dei recettori della dopamina (ad es. La bromocriptina) oi rilassanti muscolari hanno un effetto positivo, sebbene la loro efficacia non sia stata studiata. Dopo aver eliminato l'NSA, non deve riprendere l'assunzione di un antipsicotico per almeno due settimane. In futuro, è possibile prescrivere un antipsicotico a basso potenziale, preferibilmente un farmaco di nuova generazione. La dose del rimedio di nuova prescrizione deve essere aumentata con molta attenzione, monitorando lo stato delle funzioni vitali e dei dati di laboratorio (esami del sangue, test delle urine).

I neurolettici tipici relativamente raramente causano pericolose complicazioni fatali. Le manifestazioni di sovradosaggio sono principalmente associate al profilo individuale dell'azione anti-adrenergica e anticolinergica del farmaco. Poiché questi agenti hanno un forte effetto antiemetico, è indicato il lavaggio gastrico per eliminarli dal corpo e non la somministrazione di emetici. L'ipotensione arteriosa, di regola, è una conseguenza del blocco degli adrenorecettori e dovrebbe essere corretta con la somministrazione di dopamina e norepinefrina. Se la frequenza cardiaca è disturbata, è indicato l'uso di lidocaina.

Il meccanismo d'azione e gli effetti farmacologici degli antipsicotici tipici

Con lo sviluppo della psicofarmacologia, sono state proposte varie varianti dell'influenza degli antipsicotici sui neurorecettori. La principale è l'ipotesi sul loro effetto sulle neurostrutture della dopamina (principalmente i recettori D2), sulla base dei dati sui disturbi nelle psicosi del normale metabolismo della dopamina nelle strutture del cervello. I recettori della dopamina D2 si trovano nei gangli della base, nel nucleo adiacente e nella corteccia dei lobi frontali, svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione del flusso di informazioni tra la corteccia e il talamo.

La figura mostra la presentazione raffinata di violazioni della trasmissione di dopamina nelle regioni corticali e subcorticali del cervello e il ruolo di questi disturbi nello sviluppo dei sintomi della schizofrenia (adattato dal libro di RV Jones, Buckley PF, 2006).

Parte "A" rappresenta l'eccedenza classica, la dopamina prima teoria postula di dopamina nelle aree sottocorticali iperstimolazione e D2-recettori, che porta ad una sintomatologia produttive. La parte "B" dimostra la successiva modernizzazione della teoria nei primi anni '90. Il secolo scorso. I dati ottenuti in questo momento hanno rivelato che il deficit di dopamina nei recettori D; insieme con la stimolazione insufficiente di questi recettori della corteccia prefrontale porta alla comparsa di sintomi negativi e deficit cognitivi. Pertanto, secondo la comprensione corrente, entrambi i tipi di disturbi di trasmissione dopaminergica - sovrabbondanza e deficit di dopamina sottocorticale nella corteccia prefrontale - sono risultato cumulativo di una violazione della trasmissione sinaptica nel prefrontale e ipofunzione associata con N-metil-N-aspartato. Originariamente isolato anche dopamina, sono stati successivamente identificati e altri neurotrasmettitori coinvolti nella patogenesi della schizofrenia, come la serotonina, acido gammaaminobutirovaya, glutammato, noradrenalina, acetilcolina e vari neuropeptidi. Sebbene il ruolo di questi mediatori non è completamente noto, tuttavia, con lo sviluppo della conoscenza diventa chiaro che la manifestazione di numerosi cambiamenti neurochimici nel corpo. Pertanto, l'effetto clinico degli effetti dei farmaci antipsicotici è un riepilogo di vario formazione recettore e portare ad eliminare disturbi dell'omeostasi.

Negli ultimi anni, a causa della comparsa di nuovi metodi di ricerca come il legame di leganti e radioisotopi PET, sono stati compiuti progressi significativi nella ricerca di sottile meccanismo biochimico d'azione dei farmaci antipsicotici. In particolare, viene determinata la forza comparativa e la tropicità dei farmaci per il legame ai singoli neurorecettori in varie regioni e strutture del cervello. Viene mostrata la dipendenza diretta dell'effetto antipsicotico del farmaco sulla forza del suo effetto bloccante sui vari recettori dopaminergici. Di recente, si distinguono quattro tipi di questi recettori:

• D1 si trovano principalmente nella zona della materia nera e dello striato (la cosiddetta regione nigrostriale), così come nell'area prefrontale;
• D2 - in aree nigrostriali, mesolimbiche e ghiandola pituitaria anteriore (secrezione di prolattina);
• D3 (presinaptico) - in varie strutture del cervello, controlla l'attività dopaminergica secondo la legge del feedback negativo;
• D4 (presinaptico) - principalmente nelle regioni nigrostrale e mesolimbica.

Tuttavia, al momento attuale può essere considerato come dimostrato dal fatto che il blocco dei recettori D2 provoca lo sviluppo di antipsicotici, effetti sedativi secondari e gli effetti collaterali extrapiramidali in altre manifestazioni cliniche di blocco di questo tipo recettore sono azione analgesica e antiemetico di neurolettici (diminuire nausea, vomito con conseguente inibizione del centro vomito), e la riduzione di ormone della crescita e un aumento della prolattina (effetti collaterali neuroendocrini compreso ah lactorrea e irregolarità mestruali). Prolungato blocco nigrostrialnyh D2-recettori porta alla loro ipersensibilità responsabile per lo sviluppo di discinesia tardiva e "psicosi ipersensibilità." Possibili manifestazioni cliniche di presinaptica D3 e D4 blocco-recettori sono associati principalmente con l'effetto stimolante dei neurolettici. A causa del blocco parziale di questi recettori in nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy e domini di attivazione e neurolettici incisive (potente, alto livello) in piccole dosi può stimolare e ad alte dosi inibire trasmissione dopaminergica.

Negli ultimi anni, l'interesse per la funzione dei sistemi cerebrali serotoninergici, compresi i recettori della serotonina, è aumentato notevolmente. Il fatto è che in diverse parti del cervello il sistema serotoninergico ha un effetto modulante sulle strutture dopaminergiche. In particolare, nella regione mesocorticale, la serotonina inibisce il rilascio di dopamina, rispettivamente, il blocco dei recettori 5-HT postsinaptici porta ad un aumento dei livelli di dopamina. Come è noto, lo sviluppo di sintomi negativi nella schizofrenia è associato all'ipofunzione dei neuroni della dopamina nelle strutture prefrontali della corteccia cerebrale. Al momento sono noti circa 15 tipi di recettori 5-HT centrali. È stato sperimentalmente scoperto che i neurolettici si legano principalmente ai recettori 5-HT dei primi tre tipi.

A 5-HT1a-recettori, questi farmaci hanno principalmente un effetto stimolante (agonistico). Probabili conseguenze cliniche; intensificazione dell'attività antipsicotica, diminuzione della gravità dei disturbi cognitivi, correzione dei sintomi negativi, effetto antidepressivo e diminuzione del numero di effetti collaterali extrapiramidali.

È essenziale per effetti antipsicotici di recettori 5-HT2, in particolare per i sottotipi 5-HT2A. Si trovano principalmente nella corteccia cerebrale e la loro sensibilità nei pazienti con schizofrenia è aumentata. Al blocco del recettore 5-HT2A capacità di nuovi antipsicotici generazione ridurre la gravità dei sintomi negativi, migliorare la funzione cognitiva, regolare il sonno aumentando la durata complessiva di onde lente (L-onda) dormire fasi, per ridurre l'aggressività e attenuare sintomi depressivi ed emicrania (sosudisto derivanti vincolante disturbi del cervello) mal di testa. D'altra parte, il blocco dei recettori 5-HT2A può ottenere effetti ipotensivi e eiaculazione anormale negli uomini.

Si ritiene che l'esposizione ai neurolettici per i recettori 5-HT2C provoca sedazione effetti ansiolitici (), aumento dell'appetito (accompagnato da un aumento del peso corporeo) e una diminuzione della prolattina.

I recettori 5-HT3 si trovano prevalentemente nella regione limbica e il loro blocco sviluppa principalmente un effetto antiemetico e migliora anche l'effetto antipsicotico e ansiolitico.

Comparsa di sintomi Parkinson-come dipende anche dalla forza del farmaco per bloccare i recettori colinergici muscarinici. Le azioni di blocco olinolitico e dopaminico sono in una certa misura nelle relazioni reciproche. È noto, ad esempio, che nel nigrostrialnoy zona D2-recettori inibiscono il rilascio di acetilcolina. Quando il blocco di oltre il 75% equilibrio campo nigrostrialnoy dei recettori D2 è disturbato a favore del sistema colinergico. Questa è la ragione per correggere l'influenza di neurolettici effetti collaterali extrapiramidali dei farmaci anticolinergici (Offset). Chlorprothixene, clozapina e olanzapina hanno alta affinità per i recettori muscarinici e sono praticamente privi di effetti collaterali extrapiramidali, poiché i recettori sia blocco colinergici e dopaminergici. Aloperidolo e serie fenotiazine piperazina hanno un effetto marcato sui recettori dopaminergici, ma molto poco effetto sulla colina. Ciò è dovuto alla loro capacità di indurre effetti collaterali extrapiramidali, che si riducono quando si utilizzano dosi molto elevate quando holinoliticheskoe influenza diventa evidente. Oltre a ridurre dofaminblokiruyuschego azioni su D2 recettori regione nigrostrialnoy e livellamento effetti collaterali extrapiramidali, forte influenza colinergico può causare il deterioramento delle funzioni cognitive, inclusi i disturbi mnestiche, e gli effetti collaterali periferici (secchezza delle mucose, sistemazioni visione offuscata, costipazione, ritenzione urinaria, confusione, ecc.). Sufficientemente forti neurolettici blocco esercitano effetti sui recettori istaminici di tipo I, associato con la quale, in particolare, la gravità della sedazione e aumento di peso a causa di un aumento dell'appetito. Antipsicotici effetto antiallergico e antiprurito legano anche con le loro proprietà antistaminici.

Oltre agli effetti di blocco della dopamina, antiserotoninergici, anticolinergici e anticolinergici, la maggior parte degli antipsicotici possiede proprietà adrenolitiche, vale a dire bloccare i recettori a1-adrenergici centrali e periferici. Tali adrenoblocker, come clorpromazina e clorprotixen, hanno un effetto sedativo pronunciato. Inoltre, l'effetto bloccante di questi farmaci è la causa degli effetti collaterali neurovegetativi (ipotensione arteriosa, tachicardia, ecc.), Oltre a rafforzare l'effetto antipertensivo degli adrenoblokler.

Nelle opere di un gran numero di autori, vengono dati dati sulla forza di legame (affinità) dei singoli neurolettici con vari tipi di neurorecettori. 

Secondo il profilo neurochimico, gli antipsicotici tipici e atipici tra quelli usati principalmente nella pratica clinica possono essere suddivisi condizionatamente in sei gruppi.

Il primo gruppo comprende bloccanti selettivi D2 e D4-recettore (sulpiride, amisudprid, aloperidolo et al.) Tra i gruppi benzammide e derivati butirrofenone. Piccole dosi principalmente dovuta al blocco di presinaptici D4-recettori attivano neurotrasmissione dopaminergica e hanno un'azione (dezingibiruyuschee) stimolante in grandi dosi - blocco D2 recettori in tutte le regioni del cervello, che si manifesta clinicamente pronunciato effetto antipsicotico, nonché extrapiramidale e endocrino (in vista della prolattinemia) da disturbi laterali.

Il secondo gruppo comprende altamente bloccanti dei recettori D2, così come farmaci bloccanti debolmente o moderatamente NT2A - 5 e recettori 5-HT1A (. Flupentixol, flufenazina, zuclopentixolo et al), cioè, principalmente derivati piperazinici di fenotiazina o tioxanteni a loro vicini nella struttura stereochimica. Mentre il primo gruppo di farmaci, i neurolettici sono, innanzitutto, una forte azione antipsicotico (incisiva), nonché causare effetti extrapiramidali e peochnye prolactinemia. A piccole dosi, hanno un effetto moderatamente attivante (psicostimolante).

Il terzo gruppo è composto; neurolettici sedativi multivalenti, la maggior parte dei neurocettori indifferenziati. Questi farmaci hanno un effetto di blocco chiaramente espresso sui recettori della dopamina e provocano anche forti effetti adrenolitici e colinolitici. Questi includono la maggior parte neurolettici sedativi derivati principalmente alifatici e piperidinici di fenotiazina, e vicino a loro nelle tioxanteni struttura stereochimica (clorpromazina, levomepromazina, chlorprothixene et al.). L'attività psicotropa spettro di questi farmaci è dominato primaria sedazione principalmente pronunciato che si sviluppa indipendentemente dalla dose applicata e mite effetto antipsicotico. Inoltre, questo gruppo di farmaci a causa della pronunciata holinoliticheskogo causare effetti collaterali extrapiramidali lieve o moderata e neuroendocrine, ma spesso portato allo sviluppo di ipotensione ortostatica e altre reazioni autonomiche causa espresso a1-adrenergici blocco.

Il quarto gruppo comprende neurolettici, bilanciato, cioè ugualmente bloccando D2 e recettori 5-HT2A (queste ultime sono un po 'più) e moderatamente - .. A1-adrenocettori. Questo gruppo comprende rappresentanti della nuova generazione di antipsicotici atipici (risperidone, ziprasidone, sertindolo), aventi una struttura chimica diversa. Il meccanismo d'azione neurochimico determina il loro effetto selettivo principalmente sulla zona mesolimbico del cervello e mesocorticale. Insieme ad un effetto distinto antipsicotico o la mancanza di effetti collaterali extrapiramidali deboli (utilizzando dosi terapeutiche), lieve o moderata, e moderata prolactinemia proprietà adrenolitica (reazione ipotensiva), questo gruppo è in grado di correggere neurolettici sintomi negativi mediati dalla stimolazione della trasmissione dopaminergica nella corteccia cerebrale.

Il quinto gruppo costituito da antipsicotici atipici polivalenti, dibenzodiazepinovoy triciclico o prossimi alla struttura (clozapina, olanzapina e quetiapina). Proprio come le droghe del terzo gruppo, bloccano indifferentemente la maggior parte dei neurorecettori. Tuttavia, i recettori 5-HT2a si bloccano più fortemente rispetto ai recettori D2 e D4, specialmente situati nella regione nigrosionale. Ciò determina l'effettiva assenza o il debole effetto extrapiramidale e l'assenza di effetti collaterali neuroendocrini associati ad un aumento della produzione di prolattina con un distinto effetto antipsicotico e la capacità di ridurre la gravità dei sintomi negativi. Inoltre, tutti i farmaci di questo gruppo hanno pronunciate proprietà adrenitiche e antistaminiche, che determinano effetti sedativi ed ipotensivi. Clozapina e olanzapina hanno un effetto bloccante abbastanza pronunciato anche sui recettori muscarinici e portano allo sviluppo di effetti collaterali colinolitici.

Pertanto, la capacità di bloccare i recettori dopaminergici postsinaptici con aumento compensatorio della sintesi e del metabolismo della dopamina è l'unica proprietà biochimica comune per tutti i neurolettici esaminati in questi gruppi.

Il sesto gruppo comprende finora l'unico aripico antipsicotico aripiprazolo, che comparativamente è apparso recentemente sul mercato psicofarmacologico domestico. Questo farmaco è un agonista parziale dei recettori della dopamina D2 e agisce come antagonista funzionale nello stato iperdofarmico e come agonista funzionale nel profilo ipodofaminergico. Questo esclusivo profilo recettoriale di aripiprazolo consente di ridurre il rischio di disturbi extrapiramidali e iperprolattinemia quando viene utilizzato. Inoltre, l'aripiprazolo agisce come un agonista parziale dei recettori 5-HT1a e allo stesso tempo è un antagonista dei recettori 5-HT2a. Si ritiene che questa interazione con i recettori porta in genere ad un equilibrato funzionamento dei sistemi di serotonina e dopamina, ma il meccanismo di azione di aripiprazolo può essere designato come sistema dopamina-serotonina stabilizzante.

Pertanto, l'attuale livello di conoscenza dei meccanismi neurochimici di azione dei neurolettici ci consente di proporre una nuova classificazione farmacodinamica patogeneticamente più sostanziata di questo gruppo di farmaci psicotropi. L'uso di questa classificazione rende possibile prevedere in larga misura lo spettro di attività psicotropa, tollerabilità e probabili interazioni farmacologiche di un determinato farmaco. In altre parole, le caratteristiche dell'attività neurochimica della preparazione determinano in gran parte le caratteristiche della sua attività clinica, che dovrebbe guidare la selezione di un farmaco antipsicotico per un particolare paziente.

L'efficacia di eventuali effetti antipsicotici globali dei neurolettici è stata valutata mediante il cosiddetto clorpromazina equivalente, che viene preso come 1. Ad esempio, aloperidolo, clorpromazina equivalente = 50. Ciò significa che 1 mg di efficacia antipsicotica comparabile con aloperidolo 50 mg clorpromazina. Sulla base di questo indice classificazione sviluppata che prevede l'assegnazione dei neurolettici, hanno alta (clorpromazina equivalente> 10.0), moderato (clorpromazina equivalente = 1.0-10.0) e bassa (clorpromazina equivalente = 1.0) dell'attività antipsicotica, chiamato BREVETTO. Farmaci antipsicotici tipici (antipsicotici di prima generazione) per quasi mezzo secolo, è ampiamente usato in clinica farmacoterapia. Lo spettro della loro attività terapeutica include:

• un'azione antipsicotica globale sotto forma di capacità di ridurre in modo differenziato e differenziato le varie manifestazioni della psicosi:
• azione sedativa primaria (inibitoria) - la capacità dei farmaci di fermare rapidamente l'agitazione psicomotoria;
• effetto antipsicotico selettivo e selettivo, manifestato nella capacità di influenzare i sintomi individuali: delirio, allucinazioni, disinibizione delle pulsioni, ecc .;
• azione neurotropica (disinibita, disinibita, anti-auretica) attivante, manifestata dallo sviluppo di sintomi extrapiramidali;
• azione somatotropica sotto forma di sviluppo di effetti collaterali neuroendocrini e vegetativi;
• effetto depressivo, espresso nella capacità di alcuni antipsicotici di causare sintomi depressivi.

L'efficacia degli antipsicotici di prima generazione nel trattamento non solo dei disturbi psicotici, ma anche delle violazioni nella psichiatria borderline, è stata ripetutamente dimostrata e innegabile. Pertanto, nonostante l'alta frequenza degli effetti collaterali della terapia quando vengono prescritti, continuano ad essere utilizzati nella pratica medica.

antipsicotico atipico

Linee guida moderne contengono dati sui benefici dell'utilizzo della seconda generazione di antipsicotici in farmacoterapia. Il termine "atipico" (sinonimo - antipsicotico della seconda generazione) è condizionale e lo usa principalmente per la comodità di designare una nuova generazione. I preparativi di questo gruppo rispetto ai neurolettici tradizionali sono più efficaci nella correzione di disturbi negativi, affettivi e cognitivi, che si combinano con una migliore tollerabilità e un minor rischio di sintomi extrapiramidali. Le differenze nella natura dell'effetto terapeutico di questo o quel rimedio da un numero di antipsicotici atipici spiegano, come nel gruppo di neurolettici tipici, il suo profilo individuale di effetti farmacologici.

Per chiarire le possibilità degli antipsicotici atipici della psicofarmacoterapia, è consigliabile soffermarsi sui preparativi di questo gruppo registrato in Russia.

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Closapine (dizenzodiazepine)

L'antenato di un gruppo di antipsicotici atipici. Il meccanismo d'azione della clozapina è caratterizzato da un leggero blocco dei recettori D2 con un elevato antagonismo simultaneo ai recettori 5-HT2a, recettori a1, a2-adrenergici e H1-istamina. Si è affermato come antipsicotico efficace nei casi di resistenza ad altri antipsicotici (un farmaco del gruppo di riserva) ed è anche indicato per il trattamento della mania cronica, dell'agitazione psicotica, dell'aggressività. Nella pratica domestica, la clozapina viene spesso prescritta per raggiungere la sedazione e come ipnotica nei pazienti psicotici. Dovrebbe essere riconosciuto che tale uso di clozapina non corrisponde al suo profilo principale di indicazioni per l'uso in terapia. Probabilmente, l'atteggiamento verso questo antipsicotico come preparazione di importanza secondaria dovrebbe essere riconsiderato, perché oggi è l'unico rimedio di provata efficacia nei pazienti resistenti.

La Clozapina, a differenza dei neurolettici tipici, non causa gravi disturbi ecstpiramidici a causa della bassa affinità sopra riportata per i recettori 02. Si è anche scoperto che può essere usato per trattare la distonia tardiva e acatisia grave. Considerando il piccolo rischio di sviluppare lo ZNS, la clozapina può essere considerata un farmaco di scelta nei pazienti che hanno precedentemente sofferto di questa complicanza.

Ciononostante, con la terapia con clozapina, possono svilupparsi una serie di gravi effetti collaterali. Il più pericoloso di loro (anche con la nomina di piccole dosi) è l'agranulocitosi, che si verifica nello 0,5-1,0% dei pazienti. Tra gli altri effetti collaterali importanti, possibili con l'uso del farmaco, va notato sonnolenza, ipersalivazione e aumento di peso, che è spesso aumentato dal momento dell'appuntamento della clozapina sotto l'influenza della precedente terapia antipsicotica. Dovrebbe anche prestare attenzione alla possibilità di sviluppare con il suo apporto di tachicardia, ipotensione arteriosa e convulsioni epilettiche. La probabilità di insorgenza di crisi dipende dalla dose. Il loro rischio aumenta significativamente se la dose di clozapina supera i 600 mg / die. Lo sviluppo di convulsioni non è una controindicazione per l'ulteriore somministrazione del farmaco, ma richiede una riduzione metà della dose e la somministrazione di anticonvulsivanti, come l'acido valproico. La prevenzione degli effetti collaterali del trattamento con clozapina comprende un attento monitoraggio del quadro sanguigno bianco, nonché dei parametri ECG e endocrini.

In overdose di clozapina possibile depressione della coscienza fino allo sviluppo del coma, ed i sintomi associati agli effetti anticolinergici (tachicardia, delirio), convulsioni, depressione respiratoria, sindromi extrapiramidali. Esito letale può verificarsi quando si prende una dose superiore a 2500 mg del farmaco.

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Risperidone

Un derivato benzisoxazolico con un'alta affinità per i recettori della serotonina e della dopamina con un effetto predominante sul sistema della serotonina. Il farmaco ha ampie indicazioni per l'uso, tra cui esacerbazione di sollievo, terapia anti-ricaduta, terapia del primo episodio psicotico, correzione dei sintomi negativi della schizofrenia. Si nota la capacità del farmaco di migliorare il funzionamento cognitivo dei pazienti con schizofrenia. Sono stati ottenuti dati preliminari che risperidone riduce anche i sintomi affettivi comorbidi nei pazienti con schizofrenia e può essere il farmaco di scelta nella terapia dei disturbi affettivi bipolari.

Gli effetti collaterali della terapia con risperidone, in particolare i disordini extrapiramidali, sono dose-dipendenti e si verificano più spesso a una dose superiore a 6 mg / die. Altri effetti indesiderati includono nausea, vomito, ansia, sonnolenza, aumento dei livelli di prolattina nel siero. L'uso a lungo termine di risperidone può portare ad un aumento del peso corporeo e allo sviluppo del diabete di tipo 2, ma meno probabile della clozapina, olanzapina.

In caso di sovradosaggio, sonnolenza, crisi epilettiche, prolungamento dell'intervallo QT ed espansione del complesso QRS, è possibile ipotensione arteriosa. Sono descritti casi di esito letale in caso di sovradosaggio di risperidone.

L'indubbio vantaggio del farmaco - la presenza di forme liquide e rapidamente dissolventi (sublinguali), il cui uso accelera la ricezione del farmaco nel corpo del paziente e facilita il controllo sul suo apporto. C'è anche una forma prolungata del farmaco - una polvere per la preparazione di una sospensione per iniezione intramuscolare (constapperpiperidone in microsfere). È raccomandato per il trattamento di supporto di pazienti schizofrenici, specialmente per pazienti con scarsa compliance. È necessario tenere conto del fatto che occorrono circa tre settimane per entrare nel flusso sanguigno, quindi quando si inizia la terapia con costipersperidone, il paziente deve assumere anche la forma orale di risperidone per almeno 3 settimane dopo la prima iniezione.

Olanzapina

Con azione farmacologica è vicino alla clozapina, dal momento che ha un profilo del recettore pleomorfico con affinità significativa per i recettori della serotonina, muscarinici, a1-adrenergici, istamina. L'attività terapeutica di olanzapina ha somiglianze con l'efficacia di clozapina e risperidone nell'influenzare i sintomi positivi, negativi e depressivi della schizofrenia. Tuttavia, i dati sono stati ottenuti sulla maggiore efficienza di olanzapina rispetto ad altri antipsicotici atipici nei pazienti con primo episodio psicotico e la correzione prestazioni cognitive. Si noti che all'inizio della terapia con la forma di compresse del farmaco può dezingibiruyuschego rapida comparsa dell'effetto con una maggiore agitazione e ansia. Pertanto, nel trattamento delle convulsioni accompagnato da grave agitazione psicomotoria, è indicato l'uso della forma di iniezione del farmaco.

Olanzapina raramente causare disturbi extrapiramidali o discinesia tardiva, e gli effetti collaterali più frequenti in caso di utilizzo - disturbi del metabolismo e aumento di peso. Si è riscontrato che nei pazienti trattati con olanzapina frequentemente aumentato i livelli di colesterolo, lipidi plasmatici e c'è una predisposizione al diabete di tipo 2, ma effetti simili si verificano con uguale frequenza nei pazienti trattati con olanzapina e clozapina. Tuttavia, i dati ottenuti che l'aumento della massa corporea è correlato con la risposta positiva alla ricezione di olanzapina (vale a dire, serve come un importante predittore di trattamento), e si trasforma in obesità - solo il 20-30% dei pazienti che hanno segnato in sovrappeso trattamento.

In caso di sovradosaggio, sono possibili un effetto sedativo, un'azione colinolitica tossica, convulsioni epilettiche, ipotensione arteriosa. Ad oggi, non ci sono prove convincenti per valutare il rischio di morte in caso di sovradosaggio del farmaco.

Quetiapina

Fare riferimento a composti dibenzotiazepina. Il suo profilo recettoriale è simile in molti modi a quello della clozapina. Il livello di legame della quetiapina con i recettori D2 è basso (inferiore al 50%) e a breve termine anche quando vengono utilizzate alte dosi. Il farmaco è efficace per il trattamento dei sintomi positivi, negativi e generali della schizofrenia. Vi sono dati sull'uso positivo di questo in entrambi i casi di elevata resistenza alla terapia e per migliorare gli indicatori del funzionamento cognitivo dei pazienti, che dà il diritto di raccomandarlo come antipsicotico della prima linea per la terapia di mantenimento della schizofrenia. Infine, la quetiapina ha un effetto attivante moderatamente antidepressivo. Pertanto, è indicato nella terapia degli attacchi depressivi-deliranti e dei disturbi del circolo senesto-ipocondriaco.

L'elevata attività timotropica stabilita dalla quetiapina spiega il fatto che è registrata come rimedio per l'alleviamento e la prevenzione secondaria dei disturbi depressivi. Per il trattamento di episodi maniacali nell'ambito dei disturbi bipolari di tipo I e II, la quetiapina viene utilizzata come agente aggiuntivo. La mancanza di forme di iniezione limita in qualche modo il suo uso in pazienti con eccitazione e comportamento aggressivo.

La quetiapina ha una tolleranza abbastanza buona, praticamente non causa sindromi extrapiramidali, tranne quando vengono utilizzate le dosi massime. La quetiapina non causa iperprolattinemia, meno frequentemente rispetto a olanzapina e clozapina, porta ad un aumento del peso corporeo e ad una ridotta tolleranza al glucosio.

Ziprasidone

Ha un profilo unico di attività recettoriale. Essendo un potente antagonista dei recettori 5HT2a e dei recettori D2, è anche un inibitore attivo della ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Studi clinici hanno dimostrato una significativa superiorità di ziprasidone nei suoi effetti sui sintomi psicotici e manifestazioni di aggressività rispetto all'aloperidolo. Inoltre, sono stati ottenuti dati sull'effetto positivo di ziprasidone sulle funzioni cognitive dei pazienti schizofrenici, nonché sui sintomi affettivi comorbidi, indicatori del funzionamento sociale. Ziprasidone è generalmente ben tollerato e raramente causa sindromi extrapiramidali, aumento di peso e disturbi metabolici. Spesso c'è un'estensione dell'intervallo QT superiore a 460 ms, quindi i pazienti che ricevono questo farmaco, è consigliabile condurre uno studio ECG prima della nomina del farmaco e monitorare il monitoraggio durante il trattamento. Particolare attenzione deve essere prestata alla terapia concomitante (farmaci antiaritmici), che può aggravare il prolungamento dell'intervallo QT e portare ad aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare.

Sertindol

Fare riferimento ai derivati di fenilindolo. Ha un antagonismo funzionale elevato rispetto a D2-, serotonina (in particolare recettori 5-HT2a) e recettori a1-adrenergici. Secondo studi elettroneurochimici, il sertindolo inibisce selettivamente i recettori della dopamina nella regione segmentaria ventrale. Questa selettività, con ogni probabilità, fornisce un basso rischio di sindromi extrapiramidali e iperprolattinemia quando viene usato il farmaco. I risultati di studi comparativi hanno dimostrato che il sertindolo è paragonabile all'aloperidolo in termini di attività antipsicotica. Il farmaco ha un pronunciato effetto disinibito nei pazienti con sintomi negativi e depressivi, che supera l'effetto simile di rispolept. Ci sono anche dati che confermano l'efficacia di sertindolo per la correzione del deterioramento cognitivo nei pazienti con schizofrenia. Sertindolo, di norma, è ben tollerato dai pazienti, raramente causa sedazione ed è quindi raccomandato come farmaco sostitutivo per la comparsa di effetti collaterali durante la terapia con altri antipsicotici moderni.

Tra gli effetti collaterali gravi si nota la capacità del farmaco di estendere l'intervallo di Q-T, che può portare ad aritmia cardiaca. Analizzando la ricerca post-marketing, è emerso che il profilo cardiologico del sertindolo non differisce da quello degli altri antipsicotici della nuova generazione.

Aripiprazolo

È paragonabile ad altri agenti atipici dell'attività antipsicotica, ma ha un impatto maggiore sui parametri del funzionamento cognitivo dei pazienti schizofrenici. L'unica azione farmacologica del farmaco, un agonista parziale dei recettori D2, sopra riportato, consente di ridurre il rischio di sindromi extrapiramidali e iperprolattinemia quando viene utilizzato.

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Amisulpride

Si riferiscono alla classe delle benzammidi sostituite. Il farmaco si lega selettivamente al sottotipo D2 e D3 recettori dopaminergici-non ha affinità per i sottotipi D1, D4- e D5-, nonché serotonina, istamina H1, e recettori a1-adrenergici colinergici. Se utilizzato in dosi elevate, blocca i recettori D2 postsinaptici. A basse dosi appare effetto dezingibiruyuschy dovuta al blocco di presinaptico D2, D3-recettore e pertanto il suo uso è anche efficace nel trattamento dei sintomi negativi, anche se è - combinati antagonista dei recettori D2 e recettori della serotonina. Un certo numero di studi suggeriscono una marcata attività antipsicotica del farmaco in dosi elevate, che è superiore a farmaci convenzionali.

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Effetti collaterali della terapia antipsicotica

La tabella mostra i principali effetti collaterali della terapia con antipsicotici atipici.

La droga	Sindromi extra-piramidali	Disturbi della conduttività sull'ECG	Disturbi metabolici (aumento di peso, aumento di glucosio, colesterolo, trigliceridi nel sangue)
Clozapina	.	++		++	++ -
Risperidone	++	+/-	++	+/-
Olanzapina	+	+/-	+++	++	+++
Quetiapina		+/-	+	+/-	---
Ziprasidone	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulpride	++				+/-

Nota. Gravità degli effetti collaterali: "+++" - alto: "++" - medio; "+" - basso; "+/-" - dubbioso; "-" - è assente.

Sindromi extrapiramidali

Una delle principali caratteristiche degli antipsicotici atipici, a differenza di quelli tradizionali, è la loro bassa capacità di causare sindromi extrapiramidali, che è stata una svolta nel supportare la farmacoterapia della schizofrenia. Tuttavia, come segue dai dati della tabella, quando si usano alcuni farmaci di questa serie (risperidone, amisulpride), possono insorgere tali sintomi, che richiedono un'attenzione speciale quando vengono assegnati.

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Disturbi dell'ECG

La possibilità di sviluppare effetti collaterali cardiologici è un problema serio quando si utilizzano alcuni antipsicotici moderni in terapia. In questi casi, è un'estensione dell'intervallo Q-T, che può portare all'aritmia. La disgregazione della conduzione, in particolare il prolungamento dell'intervallo Q-T, è più spesso osservata con clozapina, sertindolo, ziprasidone. La patologia concomitante sotto forma di bradicardia, blocco atrioventricolare, ipotiroidismo può contribuire all'insorgere di questa complicanza nel trattamento dei suddetti farmaci. Attualmente, il monitoraggio dell'ECG è raccomandato circa ogni 3 mesi in pazienti in terapia di mantenimento con antipsicotici atipici.

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Disturbi endocrini

Attualmente, la più grande preoccupazione è la capacità degli antipsicotici atipici di causare aumento di peso. L'aumento del peso corporeo, del glucosio, dei trigliceridi nel sangue può portare a disordini metabolici e allo sviluppo del diabete di tipo 2. E 'necessario un monitoraggio particolarmente attento e settimanale dei parametri biochimici durante la terapia con clozapina e olanzapina. Secondo J. Geddes et al. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), va riconosciuto consiglia di condurre un esame approfondito dei pazienti prima di prescrivere ad una particolare generazione moderna antipsicotico, poiché è noto che le anomalie metaboliche sono più comuni nei pazienti che hanno avuto una storia familiare, in sovrappeso, lo spettro dei lipidi e iperglicemia prima l'inizio del trattamento. L'algoritmo di monitoraggio proposto da P. V. Jones, PF Buckley (2006), comprende diversi elementi.

• Raccolta di anamnesi e fattori familiari riguardanti il rischio di disturbi metabolici.
• Registrazione dell'indice di massa corporea, ECG, pressione arteriosa e polso prima del trattamento.
• Raccolta di dati di laboratorio (glucosio, spettro lipidico, colesterolo) prima dell'inizio della terapia.
• Monitoraggio regolare dell'indice di massa corporea, segni vitali durante il trattamento.
• Controllo dei dati di laboratorio durante il trattamento.

La comparsa nel trattamento dell'iperprolattinemia causa antipsicotici blocco centrale di recettori della dopamina nell'ipotalamo, che porta al rilascio di prolattina dell'ipofisi anteriore. L'iperprolattinemia più comune si verifica quando trattata con olanzapina, risperidone e amisulpride.

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Agranulocitosi

Un'altra seria complicanza della terapia antipsicotica. Può essere osservato con clozapina e olanzapina. Secondo J. Geddes et al. (2000), è stato diagnosticato durante i primi 3 mesi nell'1-2% dei pazienti che assumevano questi farmaci. A questo proposito, raccomandare un esame del sangue settimanale nei pazienti che assumono questi farmaci durante le prime 18 settimane di terapia e il monitoraggio mensile in futuro. È stato dimostrato che quando la dose dei neurolettici di cui sopra è diminuita, il test del sangue clinico è tornato alla normalità. Allo stesso tempo, dovrebbe essere riconosciuto che non esiste attualmente una strategia chiara per i pazienti che manifestano gli effetti collaterali associati a un disordine metabolico. Molto spesso sostituiscono un antipsicotico atipico su un altro. Un'altra area promettente dovrebbe essere la nomina di una speciale terapia correttiva, in particolare l'uso del farmaco bromocriptina per la correzione dell'iperprolattinemia. L'ideale dovrebbe essere considerato una situazione in cui un paziente con tali disturbi è curato con il coinvolgimento periodico di internisti, in particolare endocrinologi, cardiologi e altri specialisti.

In conclusione, si dovrebbe notare che, in accordo con gli algoritmi di cui sopra per la nomina e il monitoraggio non solo dello stato mentale, ma anche dello stato fisico dei pazienti, i farmaci di seconda generazione sono più sicuri dei neurolettici tipici.

Attualmente sono in fase di sviluppo numerosi antipsicotici. È probabile che i preparativi della prossima generazione abbiano un diverso meccanismo di azione (ad esempio, avere un profilo GABA-ergico) e saranno in grado di influenzare le varie manifestazioni della schizofrenia, inclusi i disordini di deficienza effettivi.

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