Aspergillosi invasiva

L'aspergillosi invasiva (IA) sta diventando una malattia sempre più comune nei pazienti immunocompromessi. L'incidenza dell'IA nei pazienti in terapia intensiva può raggiungere l'1-5,2%.

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Quali sono le cause dell'aspergillosi invasiva?

I principali agenti causali dell'aspergillosi invasiva sono A. fumigatus (=80-95%), A. flavus (=5-15%) e A. niger (=2-6%), altri (A. terreus, A. nidulans ecc.) sono riscontrati meno frequentemente. Gli agenti causali dell'aspergillosi sono sensibili ad amfotericina B, voriconazolo, itraconazolo e caspofungina, e resistenti al fluconazolo. La determinazione del tipo di agente causale dell'aspergillosi invasiva è di importanza clinica a causa della loro diversa sensibilità ai farmaci antimicotici. Ad esempio, A. fumigatus, A. flavus e A. niger sono sensibili ad amfotericina B, mentre A. terreus e A. nidulans potrebbero essere resistenti.

Il principale fattore di rischio per l'aspergillosi invasiva nei pazienti ricoverati in terapia intensiva è l'uso di steroidi sistemici. Lo sviluppo di aspergillosi invasiva in terapia intensiva è stato descritto in pazienti con BPCO, ARDS, insufficienza respiratoria acuta, ustioni diffuse, gravi infezioni batteriche, ecc. Inoltre, le epidemie di aspergillosi invasiva possono essere associate ad alte concentrazioni di conidi di Aspergillus spp nell'aria durante riparazioni, danni al sistema di ventilazione, ventilatori, ecc.

L'infezione avviene solitamente attraverso l'inalazione di conidi di Aspergillus spp con l'aria; altre vie di infezione (cibo, impianto traumatico del patogeno, ustioni, ecc.) sono meno importanti. Non si verifica alcuna trasmissione di aspergillosi da persona a persona.

La mortalità nei pazienti in terapia intensiva (IA) è del 70-97%. La durata del periodo di incubazione non è definita. In molti pazienti, la colonizzazione superficiale delle vie respiratorie e dei seni paranasali da parte di Aspergillus spp viene determinata prima della comparsa dei segni clinici di aspergillosi invasiva.

Il danno polmonare primario è determinato nell'80-90% dei pazienti con aspergillosi invasiva, i seni paranasali - nel 5-10%. Gli Aspergillus spp sono angiotropici, capaci di penetrare nei vasi e causare trombosi, ciò porta a frequente (15-40%) disseminazione ematogena con danni a vari organi, come il cervello (-3-30%), pelle e tessuto sottocutaneo, ossa, tiroide, fegato, reni, ecc.

Sintomi dell'aspergillosi invasiva

I sintomi clinici dell'aspergillosi invasiva nei pazienti ricoverati in terapia intensiva sono aspecifici. La febbre refrattaria agli antibiotici si osserva solo nella metà dei pazienti, mentre i segni tipici dell'angioinvasione, come l'emottisi o il dolore toracico "pleurico", vengono rilevati ancora meno frequentemente. Per questo motivo, la malattia viene solitamente diagnosticata tardivamente, spesso postuma.

I primi segni clinici della rinosinusite micotica (febbre, dolore monolaterale nel seno paranasale interessato, scolo nasale scuro) sono aspecifici e vengono spesso confusi con manifestazioni di un'infezione batterica. La rapida progressione del processo porta a dolore orbitario, deficit visivo, congiuntivite ed edema palpebrale, distruzione del palato duro e molle con comparsa di croste nere. La disseminazione ematogena avviene molto rapidamente e tutti gli organi e tessuti possono essere colpiti (più spesso cervello, cute e tessuto sottocutaneo, ossa, intestino, ecc.). L'aspergillosi del sistema nervoso centrale si verifica solitamente a seguito di disseminazione ematogena, nonché della diffusione dell'infezione dal seno paranasale o dall'orbita. I principali tipi di aspergillosi cerebrale sono ascessi ed emorragie nel tessuto cerebrale; la meningite si sviluppa raramente. Le manifestazioni cliniche (cefalea, vertigini, nausea e vomito, sintomi neurologici focali e alterazioni della coscienza) sono aspecifiche.

Diagnosi di aspergillosi invasiva

La diagnosi di aspergillosi invasiva è spesso difficile. I segni clinici della malattia sono aspecifici, i segni radiologici non sono sufficientemente specifici e ottenere materiale per la conferma microbiologica della diagnosi è spesso difficile a causa della gravità delle condizioni del paziente e dell'elevato rischio di emorragia grave. Nella TC polmonare, il sintomo "alone" viene osservato in meno di un quarto dei pazienti in terapia intensiva, in circa la metà dei pazienti vengono rilevati focolai di distruzione e cavità polmonari, ma la specificità di questi segni è bassa. Anche nell'aspergillosi invasiva disseminata, il patogeno viene isolato molto raramente nell'emocoltura.

Metodi diagnostici:

• TC o radiografia dei polmoni, dei seni paranasali,
• in caso di sintomi neurologici - TC o RM dell'encefalo (o di altri organi se vengono rilevati sintomi di disseminazione),
• determinazione dell'antigene Aspergillus (galattomannano) nel siero sanguigno (Platelia Aspergillus, Bio-Rad),
• broncoscopia, BAL, biopsia delle lesioni,
• microscopia e coltura di BAL, espettorato, secrezione nasale, materiale bioptico.

La diagnosi viene stabilita identificando i fattori di rischio, i segni radiologici della micosi polmonare invasiva in combinazione con il rilevamento dell'antigene Aspergillus (galattomannano) nel siero sanguigno o di Aspergillus spp durante la microscopia, l'esame istologico e/o la semina di materiale dalle lesioni, espettorato, BAL.

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Trattamento dell'aspergillosi invasiva

Il trattamento dell'aspergillosi invasiva comprende la terapia antimicotica, l'eliminazione o la riduzione dei fattori di rischio e la rimozione chirurgica del tessuto interessato.

Il farmaco di scelta è il voriconazolo per via endovenosa alla dose di 6 mg/kg ogni 12 ore il primo giorno, poi per via endovenosa alla dose di 4 mg/kg ogni 12 ore o per via orale alla dose di 200 mg/die (peso corporeo <40 kg) o 400 mg/die (peso corporeo >40 kg).

Farmaci alternativi:

• caspofungin 70 mg il primo giorno, poi 50 mg/die,
• amfotericina B a 1,0-1,5 mg/(kg x giorno),
• amfotericina B liposomiale a 3-5 mg/(kg x giorno).

Terapia di combinazione con caspofungin in combinazione con voriconazolo o amfotericina B lipidica.

La terapia antimicotica viene continuata fino alla scomparsa dei segni clinici della malattia, all'eradicazione del patogeno dal sito di infezione, alla scomparsa o stabilizzazione dei segni radiologici e alla conclusione del periodo di neutropenia. La durata media del trattamento fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente è di 20 giorni, mentre la remissione completa è di 60 giorni. La terapia antimicotica viene solitamente continuata per almeno 3 mesi. Tuttavia, i pazienti con immunosoppressione persistente richiedono un trattamento più lungo.

L'eliminazione o la riduzione della gravità dei fattori di rischio si ottiene attraverso il trattamento efficace della malattia di base, l'interruzione o la riduzione della dose di steroidi o immunosoppressori.

Trattamento chirurgico

L'indicazione principale per la lobectomia o la resezione dell'area polmonare interessata è un elevato rischio di emorragia polmonare (emottisi marcata, localizzazione delle lesioni in prossimità dei grandi vasi). Nell'aspergillosi del sistema nervoso centrale, la rimozione o il drenaggio della lesione aumentano in modo affidabile la probabilità di sopravvivenza del paziente. Inoltre, il prelievo di materiale da una lesione periferica può contribuire a stabilire una diagnosi, soprattutto quando altre misure diagnostiche risultano inefficaci.