Azatioprina

Esistono due principali analoghi della purina: la 6-mercaptopurina e l'azatioprina; tuttavia, attualmente nella pratica clinica è utilizzata solo quest'ultima.

La 6-mercaptopurina è un analogo dell'ipoxantina, in cui il radicale 6-OH è sostituito da un gruppo tiolico. A sua volta, l'azatioprina è una molecola che differisce dalla 6-mercaptopurina per l'inclusione di un anello imidazolico in posizione S. Rispetto alla 6-mercaptopurina, l'azatioprina è meglio assorbita per via orale e ha una durata d'azione più lunga. Nell'organismo, l'azatioprina viene metabolizzata negli eritrociti e nel fegato per formare molecole biologicamente attive (6-tioguanina e acido 6-tioinosinico) ed è escreta dai reni.

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Tattiche di trattamento

Per escludere una reazione di ipersensibilità acuta all'azatioprina, il trattamento deve essere iniziato con una dose di prova di 25-50 mg al giorno durante la prima settimana.

Successivamente, la dose viene aumentata di 0,5 mg/kg al giorno ogni 4 settimane. La dose ottimale è di 1-3 mg/kg al giorno. All'inizio del trattamento, è necessario eseguire regolarmente (ogni settimana) un esame del sangue generale (con determinazione del numero di piastrine) e, una volta raggiunta una dose stabile, il monitoraggio di laboratorio deve essere effettuato ogni 6-8 settimane. È importante ricordare che l'effetto dell'azatioprina inizia a manifestarsi non prima di 5-12 mesi dall'inizio della terapia. La dose di azatioprina deve essere significativamente ridotta (del 50-75%) nei pazienti in trattamento con allopurinolo o affetti da insufficienza renale.

Caratteristiche generali

Secondo il suo meccanismo d'azione, l'azatioprina appartiene a una classe di sostanze chiamate "antimetaboliti". Ha la capacità di essere inclusa come "falsa base" nella molecola di DNA e quindi di interromperne la replicazione. L'azatioprina è considerata un farmaco fase-specifico che agisce sulle cellule in una specifica fase di crescita, principalmente nella fase G. A dosi più elevate, l'azatioprina interrompe la sintesi di RNA e proteine nelle fasi G1 e G2. A differenza degli agenti alchilanti, l'azatioprina ha un'attività citostatica piuttosto che citotossica.

Meccanismo d'azione dell'azatioprina

L'azatioprina causa linfopenia periferica T e B, ad alte dosi riduce il livello di linfociti T helper e, con l'uso prolungato, riduce la sintesi di anticorpi. Tuttavia, poiché i linfociti T soppressori sono particolarmente sensibili all'azione dell'azatioprina, la sintesi di anticorpi può aumentare leggermente in presenza di basse dosi del farmaco. L'azatioprina è caratterizzata dalla soppressione dell'attività delle cellule NK e delle cellule K, che partecipano rispettivamente allo sviluppo della citotossicità cellulare naturale e anticorpo-dipendente.

Applicazione clinica

L'efficacia dell'azatioprina alla dose di 1,25-3 mg/kg/die nell'artrite reumatoide è stata confermata da una serie di studi controllati. In generale, l'efficacia clinica dell'azatioprina nell'artrite reumatoide è paragonabile a quella della ciclofosfamide, dei preparati a base di oro per via parenterale, della D-penicillamina e dei farmaci antimalarici. Si ritiene che nell'artrite reumatoide, l'azatioprina debba essere prescritta ai pazienti anziani con un esordio simile alla polimialgia reumatica, quando è necessario un effetto risparmiatore di steroidi.

Nel lupus eritematoso sistemico, secondo osservazioni a breve termine (1-2 anni), non sono state osservate differenze significative nell'efficacia clinica tra i gruppi di pazienti trattati con soli glucocorticoidi o con glucocorticoidi in combinazione con azatioprina. Tuttavia, valutando i risultati del trattamento dopo 5-15 anni, si è riscontrato che la terapia di combinazione presenta alcuni vantaggi, tra cui il rallentamento della progressione del danno renale, la riduzione del numero di riacutizzazioni e la possibilità di utilizzare una dose di mantenimento inferiore di glucocorticoidi. Tuttavia, nei pazienti trattati con azatioprina, la frequenza di vari effetti collaterali aumenta significativamente, tra cui complicanze infettive (in particolare herpes zoster), insufficienza ovarica, leucopenia, danno epatico e un aumento del rischio di tumori.

Nelle miopatie infiammatorie idiopatiche, circa un terzo dei pazienti resistenti ai glucocorticoidi risponde alla dose di azatioprina comunemente utilizzata (2-3 mg/kg/die), e l'effetto risparmiatore di steroidi si osserva nella metà dei casi, in misura leggermente inferiore rispetto al trattamento con metotrexato. L'effetto clinico e di laboratorio massimo del trattamento con azatioprina si manifesta solo dopo 6-9 mesi. La dose di mantenimento del farmaco è di 50 mg/die.

I risultati di piccoli studi controllati indicano l'efficacia dell'azatioprina nell'artrite psoriasica, nella sindrome di Reiter e nella malattia di Behçet.

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