Cancro alla prostata metastatico: trattamento

Per definizione, il carcinoma prostatico localmente avanzato e metastatico non si presta a trattamenti radicali. Storicamente, la maggior parte dei pazienti era rappresentata con questa forma di malattia. Tuttavia, con l'avvento dell'era dello screening del PSA, la situazione è cambiata in meglio, tuttavia, nonostante ciò, ci sono molti uomini al mondo a cui viene diagnosticata la malattia in una fase avanzata.

Il cancro alla prostata localmente avanzato coinvolge la diffusione oltre la capsula senza la presenza di metastasi a distanza e metastasi nei linfonodi regionali. Il carcinoma prostatico metastatico indica metastasi nei linfonodi, metastasi ossee o metastasi nei tessuti molli

Il principale metodo di trattamento dei pazienti con forme localmente avanzate e metastatiche del cancro alla prostata è il trattamento ormonale.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Trattamento ormonale del cancro alla prostata

L'efficacia del trattamento ormonale (castrazione operativa e somministrazione di estrogeni) in pazienti con carcinoma prostatico metastatico è stata dimostrata per la prima volta nel 1941.

Da questo momento, la terapia ormonale è uno dei principali metodi di trattamento dei pazienti con forme avanzate di cancro alla prostata. Attualmente, l'uso della terapia ormonale non si limita a un gruppo di pazienti con una forma metastatica della malattia, ma lo usa come monoterapia o come parte di un trattamento multimodale è anche discusso per il cancro alla prostata non metastatico

Basi molecolari del controllo ormonale della prostata

La crescita, l'attività funzionale e la proliferazione delle cellule della prostata sono possibili con un'adeguata stimolazione androgenica. L'androgeno principale, che circola nel sangue, il testosterone. Non possedendo qualità oncogenic, è necessario per crescita di celle di tumore.

La principale fonte di androgeni nel testicolo maschile, circa il 5-10% degli androgeni sintetizza le ghiandole surrenali. Più della metà del testosterone è legato nel sangue con un ormone sessuale, circa il 40% con l'albumina. Funzionalmente attivo. La forma non testata di testosterone è solo del 3%.

Dopo la diffusione passiva attraverso la membrana cellulare, il testosterone subisce la conversione in diidrotestosterone sotto l'azione dell'enzima 5-a-reduttasi. Nonostante gli effetti fisiologici del testosterone e del diidrotestosterone siano simili, quest'ultimo ha un'attività 13 volte più intensa. L'effetto biologico di entrambe le sostanze si realizza legandosi ai recettori degli androgeni situati nel citoplasma delle cellule. Successivamente, il complesso ligando-recettore si sposta nel nucleo della cellula, dove si unisce alle specifiche zone del promotore dei geni.

La secrezione di testosterone è sotto l'influenza normativa dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadico. La LHRH secreta dall'ipotalamo stimola la secrezione di LH e FSH nell'ipofisi anteriore. L'azione di LH è mirata a stimolare il rilascio di testosterone da parte delle cellule di Leydig interstiziale nei testicoli.

Il feedback negativo dall'ipotalamo è fornito da androgeni ed estrogeni, formati da androgeni a seguito di biotrasformazione, che circolano nel sangue.

Regolazione della sintesi di androgeni nelle ghiandole surrenali avviene attraverso il "ipotalamo (fattore di rilascio della corticotropina), pituitaria (ormone adrenocorticotropo) - surrenali (androgeni)" asse meccanismo di feedback. Quasi tutti gli androgeni secreti dalle ghiandole surrenali sono in uno stato legato all'albumina, la loro attività funzionale è estremamente bassa rispetto al testosterone e al diidrotestosterone. Il livello di androgeni. Secreto dalla ghiandola surrenale, rimane allo stesso livello dopo l'ortectomia bilaterale.

La deprivazione androgena delle cellule della prostata è completata dalla loro apoptosi (morte cellulare programmata).

Creazione di un blocco androgeno

Attualmente, per creare un blocco androgeno vengono utilizzati due principi principali:

• soppressione della secrezione di androgeni da parte dei testicoli a causa di droga o castrazione operativa;
• inibizione dell'azione degli androgeni circolanti nel sangue a livello dell'interazione recettoriale nelle cellule della prostata (antiandrogeni).

La combinazione di questi due principi si riflette nel concetto di "massimo (o completo) blocco degli androgeni"

[9], [10], [11], [12],

Riduzione della concentrazione di testosterone nel sangue (castrazione)

Orchiectomia bilaterale

L'orchiectomia bilaterale in breve tempo porta a una diminuzione dei livelli di testosterone inferiore a 50 ng / dL (in base ai risultati delle operazioni, questo livello è considerato castrazione). 24 ore dopo la castrazione chirurgica, la concentrazione di testosterone viene ridotta del 90%. Tenendo conto di ciò, l'orchiectomia bilaterale è considerata uno standard "d'oro" per la creazione di un blocco androgeno, l'efficacia di tutti gli altri metodi è valutata rispetto a questa operazione.

È possibile eseguire questa operazione su base ambulatoriale in anestesia locale utilizzando uno dei due metodi: orchectomia completa o orchiectomia sottocapsulare con conservazione dell'epididimo e della foglia viscerale della membrana vaginale. L'orchiectomia sottocapsulare consente ai pazienti di evitare l'effetto psicologico negativo dello scroto "vuoto", tuttavia l'urologo deve prestare attenzione alla completa rimozione del tessuto intratecolare contenente le cellule di Leydig. Con un funzionamento tecnicamente corretto, i risultati della protesi e dell'orchiectomia subcapsulare sono identici.

Negli ultimi anni, possiamo notare una diminuzione della prevalenza della castrazione operativa associata alla diatonica della malattia nelle fasi iniziali, così come l'uso di metodi farmacologici di trattamento equivalenti in efficienza di castrazione.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogeni

Gli estrogeni hanno un meccanismo d'azione multicomponente:

• diminuzione della secrezione di LHRH dovuta al meccanismo di feedback:
• inattivazione degli androgeni;
• soppressione diretta della funzione delle cellule di Leydig:
• effetto citotossico diretto sull'epitelio prostatico (dimostrato solo in vitro).

L'estrogeno più comunemente usato è dietilstilbestrolo. Uso di estrogeni è limitata a causa di alto livello di rischio di cardiotossicità e complicazioni vascolari (proprietà trombogene di metaboliti estrogeni) anche ad una dose bassa (1 mg), anche se confrontabile con l'efficacia operativa di castrazione.

Attualmente, l'interesse per la terapia con estrogeni si basa su tre posizioni.

• In confronto agli agonisti dei recettori LHRH, gli estrogeni sono meno costosi e non portano a effetti collaterali pericolosi (osteoporosi, disturbi cognitivi).
• Gli estrogeni sono altamente efficaci nei pazienti con carcinoma prostatico refrattario agli androgeni.
• Allo stato attuale, sono stati scoperti nuovi recettori per gli estrogeni della classe beta. Presumibilmente correlata alla oncogenesi nella prostata.

Per prevenire la tossicità cardiovascolare degli estrogeni, viene suggerito l'uso della via parenterale di somministrazione del farmaco (per escludere la formazione di metaboliti tossici, a causa dell'effetto del primo passaggio attraverso il fegato), così come i farmaci cardioprotettivi. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che l'uso di anticoagulanti e antiaggreganti per il loro effetto angioprotettivo non riduce in realtà il rischio di complicanze tromoemboliche.

[21], [22],

Inibitori dell'ormone liberatore

Agonisti dei recettori dell'ormone liberatore (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelina, triptorelmn) sono analoghi sintetici di LHRH. Il meccanismo della loro azione consiste nella stimolazione iniziale dei recettori dell'LHRH della ghiandola pituitaria e il rilascio di LH e FSH, che aumentano la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig. Dopo 2-4 settimane, il meccanismo di feedback sopprime la sintesi di LH e FSH dell'ipofisi, che porta a una diminuzione dei livelli di testosterone nel sangue prima della castrazione. Tuttavia, l'uso di agonisti del recettore LHRH non consente di ottenere questo risultato in circa il 10% delle osservazioni.

La meta-analisi di 24 studi che hanno coinvolto importanti circa 6600 pazienti, ha dimostrato che l'aspettativa di vita dei pazienti con cancro alla prostata nel recettore agonista LHRH condizioni monoterapia non differiva da quella dei pazienti sottoposti a orchiectomia bilaterale.

L'iniziale "focolaio" della concentrazione di LH, e di conseguenza del testosterone nel sangue, inizia 2 giorni dopo l'iniezione di questi farmaci e dura fino a 10-20 giorni. Un simile "focolaio" può portare ad un peggioramento potenzialmente letale dei sintomi della malattia, specialmente nei pazienti con forme comuni. Tra questi sintomi dovrebbero essere incluso nel dolore osseo, ritenzione urinaria acuta, insufficienza renale a causa di ostruzione dell'uretere, compressione del midollo spinale, le complicazioni gravi del sistema cardiovascolare seodechno la tendenza a ipercoagulabilità. Esistono differenze tra i fenomeni di "focolaio clinico" e "focolaio biochimico" (aumento del livello di PSA). I pazienti più colpiti sono i pazienti con una grande quantità di lesioni del tessuto osseo sintomatiche (circa il 4-10% dei pazienti con malattia di stadio Ml).

Quando si usano agonisti del recettore LHRH, è necessario prescrivere simultaneamente farmaci antandrogeni, che prevengono gli effetti indesiderati descritti di elevati livelli di testosterone. Gli antiandrogeni sono usati per 21-28 giorni.

Per i pazienti ad alto rischio di compressione del midollo spinale, è necessario utilizzare i mezzi che portano a una rapida diminuzione dei livelli di testosterone nel sangue (castrazione operativa, antagonisti di LHRH).

Rilasciare antagonisti del recettore ormonale

La somministrazione di antagonisti del recettore dell'LHRH (cetrorelix) porta ad una rapida diminuzione dei livelli di testosterone a causa del blocco dei recettori dell'LHRH nell'ipofisi: entro 24 ore dalla somministrazione, la concentrazione di LH diminuisce fino all'84%. Considerando ciò, non è necessario prescrivere farmaci antiandrogeni a causa dell'assenza del fenomeno "flash".

L'efficacia della monoterapia con antagonisti del LHRH è paragonabile a quella degli agonisti del LHRH in combinazione con gli antiandrogeni.

La possibilità di un uso diffuso di farmaci in questo gruppo complica una serie di fatti. La maggior parte degli antagonisti dei recettori LHRH può causare gravi reazioni allergiche mediate dall'istamina, anche dopo un precedente appuntamento di successo. Dato questo. Questi farmaci sono prescritti per i pazienti che hanno rifiutato la castrazione chirurgica, per i quali non sono possibili le restanti opzioni farmacologiche per il trattamento ormonale.

Il personale medico controlla il paziente entro 30 minuti dopo la somministrazione del farmaco a causa di un alto rischio di reazioni allergiche.

Inibitori della sintesi degli androgeni

Il ketoconazolo è un farmaco antimicotico orale che inibisce la sintesi degli androgeni da parte delle ghiandole surrenali e del testosterone da parte delle cellule di Leydig. Effetto dopo somministrazione avviene molto rapidamente, a volte entro 4 ore dalla somministrazione: L'effetto del ketoconazolo rapidamente reversibile così richiede una costante (400 mg ogni 8 ore) regime di dosaggio per mantenere testosterone a un livello basso.

Il ketoconazolo è un farmaco abbastanza ben tollerato ed efficace, è prescritto a pazienti in cui il trattamento ormonale della prima linea era inefficace.

Nonostante l'effetto rapidamente in via di sviluppo, un trattamento prolungato con ketoconazolo in pazienti senza concomitante modulazione ormonale (chirurgica, castrazione della droga) porta ad un graduale aumento del testosterone nel sangue a valori normali entro 5 mesi.

Al momento, l'uso di ketoconazolo è limitato a un gruppo di pazienti con carcinoma prostatico refrattario agli androgeni.
Effetti collaterali del trattamento con chetoconazolo: ginecomastia, letargia, debolezza generale, disfunzione epatica, deficit visivo, nausea.
Data la soppressione della funzione surrenale, il ketoconazolo viene solitamente prescritto in combinazione con idrocortisone (20 mg due volte al giorno).

Trattamento antiandrogeno

Gli antiandrogeni bloccano i recettori intracellulari, con una maggiore affinità rispetto al testosterone, inducendo così l'apoptosi delle cellule della prostata.

Gli antiandrogeni prescritti oralmente sono classificati in due gruppi principali:

• antiandrogeni con una struttura steroidea (ciproterone, medrossiprogesterone);
• antiandrogeni non steroidei (flutamide, bicalutamide, nilutamide).

Gli antiandrogeni steroidei hanno anche un effetto soppressivo sulla ghiandola pituitaria, a causa della quale il livello di testosterone diminuisce, mentre sullo sfondo dell'uso di farmaci non steroidei, i livelli di testosterone rimangono normali o leggermente elevati.

[23], [24], [25], [26], [27],

Antiandrogeni steroidei

Ciproterone uno dei primi e più noto farmaco nel gruppo di antiandrogeni azione bloccante diretto sui recettori degli androgeni, riducendo anche la concentrazione di testosterone nel sangue a causa della soppressione delle proprietà (progestinici) centrali. Il ciproterone viene assunto per via orale, la dose raccomandata è di -100 mg 2-3 volte al giorno.

Nel regime in monoterapia, l'efficacia del ciproterone è paragonabile alla flutamide.

Gli effetti collaterali sono causati ciproterone gipogonadnzmom (diminuzione della libido, impotenza, stanchezza), fino al 10% dei pazienti si possono verificare gravi complicanze del sistema cardiovascolare, che limita l'uso di questo farmaco. La ginecomastia è un effetto collaterale di meno del 20% degli uomini che assumono ciproterone. Nella letteratura sono citate rare osservazioni di epatotossicità fulminante.

Anti-androgeni non steroidei (antiandrogeni "puri")

Il blocco dei recettori degli androgeni da parte degli antiandrogeni porta ad un aumento della concentrazione di LH e testosterone di circa 1,5 volte a causa del meccanismo di feedback positivo all'ipotalamo. L'assenza di un calo dei livelli di testosterone evita una serie di effetti collaterali causati da ipogonadismo: perdita di libido, cattiva salute, osteoporosi.

Sebbene un confronto diretto dei tre farmaci utilizzati (bicalutamide, flutamide, nilutamide) viene effettuata come monoterapia, essi non differiscono nell'espressione di effetti farmacologici collaterali: ginecomastia, mastodinia, vampate di calore. Tuttavia, il Bnalutamyl è un po 'più sicuro rispetto a Nilutamide e Flutamide.

Ginecomastia, mastodinia, vampate di calore sono causate da aromatizzazione periferica dell'eccesso di testosterone a zestradiolo.
Tossicità per il tratto gastrointestinale (principalmente diarrea) è più tipica per i pazienti che assumono flutamil. Epatotossico (dai polmoni alle forme fulminanti) in una certa misura tutti gli antiandrogeni, a questo proposito, è necessario un monitoraggio periodico della funzionalità epatica.

Nonostante il fatto che il meccanismo dell'azione degli antiandrogeni "puri" non implichi una riduzione del testosterone, la conservazione a lungo termine della funzione erettile è possibile solo per ogni quinto paziente.

Nilutamide. Ad oggi, non ci sono studi sull'uso di questo farmaco per la monoterapia del carcinoma della prostata rispetto ad altri anti-androgeni o alla castrazione.

Un recente studio sull'uso di nilutamide come farmaco di seconda linea per il trattamento di pazienti con carcinoma prostatico refrattario androgeno ha mostrato una buona risposta alla terapia.

Gli effetti collaterali non farmacologici comprendono offuscata nilutamide visione (continuo adattamento al buio dopo l'abbagliamento - circa il 25% dei pazienti), 1% dei pazienti sarà disponibile polmonite interstiziale (fino a fibrosi polmonare), epatotossicità, la nausea, la sensibilizzazione all'alcol.

L'emivita della nilutamide è di 56 ore L'eliminazione avviene con la partecipazione del sistema del citocromo epatico P450. Il dosaggio raccomandato del farmaco è di 300 mg una volta al giorno per 1 mese, quindi mantenere una dose di 150 mg una volta al giorno.

La flutamide è il primo farmaco della famiglia degli antiandrogeni "puri". La flutamide è un profarmaco. L'emivita del metabolita attivo, la 2-idrossifutammide, è di 5-6 ore, ciò rende necessario un regime di dosaggio giornaliero triplo (250 mg 3 volte al giorno). L'escrezione di 2-idrossifutammide viene eseguita dai reni. A differenza degli antiandrogeni steroidei, gli effetti collaterali dovuti alla ritenzione idrica nel corpo o alle complicanze tromboemboliche sono assenti

L'uso di flutamide come monoterapia in confronto con orchiectomia e blocco massimo di androgeni non influisce sull'aspettativa di vita dei pazienti con forme avanzate di cancro alla prostata.

Effetti collaterali non farmacologici - diarrea, epatotossicità (raramente - forme fulminanti).

La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo con una lunga emivita (6 giorni). La bicalutamide è prescritta una volta al giorno, è caratterizzata da un'alta compliance.

La bicalutamide ha la massima attività e il miglior profilo di sicurezza tra gli antiandrogeni "puri". La farmacocinetica del farmaco non è influenzata dall'età, dall'insufficienza renale ed epatica di gravità lieve e moderata.

Nella maggior parte dei pazienti, il livello di testosterone nel sangue rimane invariato. L'uso di bicalutamide in una dose di 150 mg in pazienti con forme localmente avanzate e metastatiche della malattia è paragonabile in termini di efficacia alla castrazione chirurgica o farmacologica. Allo stesso tempo, ha una tollerabilità molto migliore dal punto di vista dell'attività sessuale e fisica. Tuttavia, la frequenza di ginecomastia (66,2%) e mastodinia (72,8%) in questo gruppo di pazienti è elevata.

L'uso di bicalutamide non è raccomandato per i pazienti con forme limitate della malattia, poiché è associato a una diminuzione dell'aspettativa di vita. Risposta al trattamento ormonale

Dopo aver prescritto farmaci che causano la privazione degli androgeni. L'effetto è più o meno evidente nella maggior parte dei pazienti. Dato che l'obiettivo del trattamento ormonale è quello delle cellule prostatiche androgeno-sensibili, un effetto incompleto o cancellato indica la presenza di una popolazione di cellule refrattarie agli androgeni. Il PSA come marker biologico ha una certa capacità predittiva in risposta al trattamento ormonale. Ad esempio, nei pazienti con la dinamica del declino del PSA superiore all'80% dopo 1 mese di terapia ormonale, l'aspettativa di vita è molto maggiore. Anche le capacità predittive sono indicatori quali il livello di PSA e di testosterone nadir prima dell'inizio del trattamento.

La probabilità di passare alla forma refrattaria agli androgeni del carcinoma della prostata entro 24 mesi è 15 volte più alta nei pazienti nei quali il livello di PSA sullo sfondo del trattamento ormonale non ha raggiunto valori non rilevabili nel sangue. Un aumento del punteggio di Gleason di 1 punto aumenta la probabilità di sviluppo del cancro refrattivo androgeno del 70%.

Quando si calcola la probabilità di progressione della malattia, è necessario tenere conto della dinamica della crescita della quantità di PSA prima dell'inizio del trattamento e della diminuzione del livello di trattamento ormonale. Il rapido aumento del livello di PSA prima dell'inizio del trattamento e la sua lenta diminuzione sono fattori prognosticamente sfavorevoli per quanto riguarda l'aspettativa di vita dei pazienti.

Quasi tutti i pazienti senza eccezione, clinicamente non risponde al trattamento ormonale (transizione a forma androgeno-refrattario carcinoma della prostata), si dovrebbe essere in grado di androgeni blocco come residuo refrattario alla mancanza di androgeni, cellule della prostata sono sensibili a loro. Secondo alcuni autori, i predittori di aspettativa di vita in questi pazienti - stato generale somatico, LDH, livelli di attività della fosfatasi alcalina sierica e emoglobina e la gravità della risposta al trattamento di seconda linea. Inoltre, i predittori rappresentano una riduzione del 50% dei livelli di PSA nei confronti della chemioterapia, della presenza o dell'assenza di patologie interne e del livello basale di PSA.

Trattamento ormonale combinato

[28], [29], [30], [31], [32]

Blocco androgenico minimo (blocco androgenico periferico)

Assume l'uso simultaneo di un inibitore della 5-a-reduttasi e un farmaco anti-androgeno non steroideo. Vantaggi di questo schema di trattamento - la conservazione della qualità della vita e della funzione sessuale a un livello accettabile

Fino a quando non si ottengono i risultati finali degli studi clinici, l'uso di questo regime non è raccomandato.

Massimo blocco degli androgeni

Dato che dopo la castrazione chirurgica o di droga, un certo livello basso di androgeni secreti dalla ghiandola surrenale è mantenuto nel sangue, il concetto di blocco androgenico massimale (una combinazione di castrazione e antiandrogeni) è interessante.

Tuttavia, il beneficio clinico da tale regime è discutibile nel contesto della pratica clinica di routine.

Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi su larga scala recentemente completati hanno dimostrato che la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti sullo sfondo del blocco androgenico massimo è superiore a quella dei pazienti che ricevono in monoterapia (castrazione) di meno del 5%.

L'uso del massimo blocco androgeno nei pazienti con forme avanzate di carcinoma della prostata è associato ad un'alta frequenza e gravità degli effetti collaterali, nonché ad un significativo aumento del costo del trattamento.

Trattamento ormonale continuo o intermittente

Dopo un po 'di tempo dall'inizio del trattamento finalizzato alla privazione degli androgeni, alle cellule tumorali della prostata viene assegnato uno stato refrattario agli androgeni: l'assenza di androgeni non serve più come innesco dell'apoptosi per alcune linee cellulari.

Il concetto di trattamento ormonale intermittente si basa sul presupposto che. Che con l'abolizione della terapia ormonale, l'ulteriore sviluppo del tumore è dovuto alla differenziazione della linea cellulare sensibile agli androgeni. Consentendo in tal modo l'uso ripetuto del fenomeno della sospensione degli androgeni. Questo è il motivo per cui il passaggio del cancro alla prostata in androgeni refrattari può essere rinviato nel tempo.

Inoltre, il trattamento ormonale intermittente può migliorare la qualità della vita dei pazienti tra i cicli terapeutici, oltre a ridurre il costo del trattamento.

L'equivalenza di approcci intermittenti e continui nel trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico e recidiva dopo trattamento radicale è stata confermata da numerosi studi clinici.

In uno studio, il PSA nadir, ottenuto dopo 9 mesi di trattamento ormonale introduttivo, è servito come fattore prognostico indipendente nell'aspettativa di vita dei pazienti. Riduzione del livello di PSA dopo ciclo di trattamento di induzione è inferiore a 0,2 ng / ml, inferiore a 4 ng / ml, 4 ng / ml corrisponde a un'aspettativa di vita media dei pazienti con forme comuni di cancro alla prostata 75 mesi, 44 mesi e 13 mesi, rispettivamente.

[33], [34], [35], [36]

Trattamento ormonale immediato o ritardato

Allo stato attuale, non vi è alcuna opinione chiara in merito ai tempi di insorgenza del trattamento ormonale. I regimi precedentemente proposti suggeriscono la possibilità di iniziare la terapia sia immediatamente dopo il fallimento del trattamento radicale, sia dopo la comparsa di segni clinici di metastasi.

Questa situazione è correlata alla mancanza dell'opportunità di estrapolare i risultati degli studi clinici a causa dei loro limiti nella pratica quotidiana.

Il decorso del cancro alla prostata e l'uso del trattamento ormonale caratterizzano una serie di fatti.

Primo, anche negli uomini, intatto nel piano ormonale, la progressione del cancro alla prostata richiede molto tempo. Gli studi dimostrano che dopo una recidiva del carcinoma della prostata prima che la metastasi richieda 8 anni. Altri 5 anni dal momento della metastasi alla morte del paziente.

In secondo luogo, il 20% degli uomini sullo sfondo dei trattamenti ormonali per causare il cancro della prostata di morte non saranno associati con la malattia, mentre la causa restante della morte - cancro di ormone della transizione refrattario in forma. Uno studio prospettico, randomizzato mostra. Che in 10 anni dopo l'inizio del trattamento ormonale in un gruppo di pazienti, solo il 7% è rimasto vivo. L'aspettativa di vita media dopo l'inizio della terapia ormonale è di 4,4 anni, dopo 8 anni, circa il 4,5% dei pazienti rimane vivo.

In terzo luogo, il trattamento ormonale non è affatto innocuo. Senza tener conto degli effetti collaterali della terapia, gli uomini che ricevono un trattamento ormonale per il cancro alla prostata invecchiano molto più rapidamente, portando a una morte precoce da cause legate all'età.

A questo proposito, è necessario un approccio ragionevole alla tempistica dell'inizio del trattamento ormonale nei pazienti con carcinoma della prostata.

Allo stato attuale, esiste una posizione definitiva riguardo al trattamento ormonale nei pazienti con carcinoma prostatico localizzato. L'aspettativa di vita di questo gruppo di pazienti in condizioni di terapia ormonale è molto inferiore a quella di una strategia di trattamento differita. Questo è dovuto al fatto. Che la nomina del trattamento ormonale porta ad un rapido invecchiamento di quei pazienti che rischiano di morire di cancro alla prostata e così bassi.

In questa situazione, la nomina del trattamento ormonale dovrebbe essere discussa in dettaglio con il paziente stesso.

Cancro alla prostata con metastasi nei linfonodi regionali

I risultati sono un trattamento immediato e differito con la terapia ormonale in pazienti con malattia in stadio PNL-H (esame istologico dopo RP), un gruppo di ricercatori ha valutato l'Eastern Cooperative Oncology Grour (l'ECOG) e l'Organizzazione europea per la Ricerca e la Cura del Cancro della vescica.

Il primo studio ha mostrato che dopo 7,1 anni di follow-up, la mortalità nel gruppo di pazienti con trattamento differito superava quella del gruppo di pazienti con terapia ormonale immediata. Il successivo aggiornamento delle informazioni su questo studio ha mostrato che l'aspettativa di vita media con trattamento immediato è di 13,9 anni rispetto a 11,3 anni nei pazienti con terapia ritardata della malattia. Nonostante l'elevata mortalità da cause correlate al cancro non prostatico (55 contro l'11% nel gruppo con terapia differita), l'applicazione immediata del trattamento ormonale ha avuto un indubbio vantaggio clinico.

Tuttavia, una chiara interpretazione e obiettività dei risultati di questo studio sono limitate a causa del piccolo gruppo di pazienti studiati (100 uomini), la mancanza di calcolo di correlazione della aspettativa di vita e il grado di differenziazione delle cellule tumorali, la mancanza di un gruppo di pazienti che hanno ricevuto solo trattamento ormonale.

Ricerca effettuata da un gruppo dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro della vescica (302 pazienti con stadio pN1-Z malattia. M0 senza prima trattare focolare sottostante) ha dimostrato che l'aspettativa di vita dei pazienti in trattamento ormonale subito dopo la diagnosi era 7,8 anni rispetto a 6,2 anni nel gruppo di pazienti con terapia ritardata.

Carcinoma della prostata metastatico localmente e asintomatico

In uno studio del Medical Research Council cancro alla prostata Gruppo di lavoro Investigators Group (934 pazienti), lanciato nel 1997 Più godu (2004 risultati valutati in un anno), è stato dimostrato che per questo gruppo di pazienti un trattamento ormonale incarico immediato ha un effetto positivo sia per rakovo- aspettativa di vita specifica e sulla gravità dei sintomi associati al cancro alla prostata. Tuttavia, sullo sfondo del follow-up a lungo termine dei pazienti, l'aspettativa di vita complessiva non è cambiata in modo significativo, a seconda del momento di inizio del trattamento ormonale.

Risultati

• Il trattamento ormonale non può essere utilizzato negli uomini con carcinoma prostatico localizzato, poiché ciò non determina un aumento dell'aspettativa di vita complessiva, peggiorando solo il tasso di mortalità dovuto ad altre cause.
• Per i pazienti con carcinoma localmente avanzato, asintomatico metastatico e sintomatico ma non prostatico, l'uso di un trattamento ormonale immediato comporta un aumento significativo dell'aspettativa di vita specifica per il cancro, senza influenzare la sopravvivenza globale.
• Nei pazienti con carcinoma della prostata con stadio N + dopo RP, l'aspettativa di vita media è significativamente più alta con l'uso del trattamento ormonale immediato, per i pazienti senza trattamento primario, un aumento dell'aspettativa di vita non è significativo.

Osservazione di pazienti con cancro alla prostata che ricevono un trattamento ormonale

• I pazienti vengono esaminati a 3 e 6 mesi dall'inizio del trattamento. Il volume minimo dell'esame: la determinazione del livello di PSA, l'esame rettale digitale e un'attenta valutazione dei sintomi, finalizzati a ottenere la prova dell'efficacia del trattamento e dei suoi effetti collaterali.
• L'osservazione del paziente viene effettuata su base individuale, tenendo conto dei sintomi, dei fattori prognostici e del trattamento prescritto.
• I pazienti con malattia di stadio M0 con una buona risposta al trattamento sono esaminati (punteggio sintomatologico, esame rettale digitale, determinazione del PSA) ogni 6 mesi.
• I pazienti con malattia in stadio M1 con una buona risposta al trattamento, vengono esaminate (valutazione dei sintomi, esame rettale digitale, PSA, conteggio generale clinica del sangue, creatinina, fosfatasi alcalina) ogni 3-6 mesi.
• Nei casi in cui vi sono segni di progressione della malattia o scarsa risposta al trattamento, è necessario un approccio individuale al monitoraggio.
• L'uso di routine dei metodi di esame strumentali (ultrasuoni, risonanza magnetica, tomografia computerizzata, osteoscintigrafia) con stato di paziente stabile non è raccomandato.

Complicazioni del trattamento ormonale del cancro alla prostata

Gli effetti collaterali del trattamento ormonale dei pazienti con cancro sono noti da molto tempo (Tabelle 33-19). Alcuni di loro a Cosine influenzano negativamente la qualità della vita dei pazienti, specialmente di quelli giovani, mentre altri possono aumentare significativamente il rischio di problemi di salute associati a cambiamenti legati all'età.

Effetti collaterali del trattamento ormonale

castrazione
Effetti collaterali	Trattamento / Prevenzione
Diminuzione della libido	No
Impotenza	Inibitori della fosfodiesterasi-5, iniezione intracavernosa, terapia con pressione negativa locale
Vampate di calore (55-80% dei pazienti)	Ciproterone, clonidina. Venlafaxina
Ginecomastia, mastodinia (blocco dell'androgeno massimo del 50%, castrazione del 10-20%)	Radioterapia preventiva, mammectomia, tamoxifene, inibitori dell'aromatasi
Aumento di peso	L'esercizio fisico
Debolezza muscolare	L'esercizio fisico
Anemia (grave nel 13% dei pazienti con blocco androgenico massimo)	Preparati di eritropoietina
Osteopenia	Esercizio, una preparazione di calcio e vitamina D, bifosfonato
Disturbi cognitivi	no
La patologia del sistema cardiovascolare (infarto miocardico, insufficienza cardiaca, ictus, trombosi venosa profonda, embolia polmonare)	Somministrazione parenterale, anticoagulanti
Antiandrogenı
steroide
Effetti collaterali farmacologici: diminuzione della libido, impotenza, raramente ginecomastia
Non farmacologico
non steroidei
Effetti collaterali farmacologici: mastodinia (40-72%), vampate di calore (9-13%), ginecomastia (49-66%)	Radioterapia preventiva, mammectomia, tamoxifene, inibitori dell'aromatasi
Non farmacologico

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporosi

La probabilità di fratture ossee nel gruppo di pazienti che ricevono un trattamento ormonale per il cancro alla prostata è significativamente superiore a quella della popolazione. Il trattamento ormonale per 5 anni aumenta il rischio di fratture 1,5 volte, oltre 15 anni - più di 2 volte.

La diagnosi di oteoporosi consiste nell'assorbireometria a raggi X per determinare la densità ossea del femore, eseguita da tutti gli uomini che pianificano il trattamento ormonale.

Migliorare la densità minerale consentire regolare esercizio fisico, smettere di fumare, l'uso di calcio e vitamina D. Per prevenire l'osteoporosi utilizzando farmaci dal gruppo di bifosfonati bifosfonati (preferibilmente acido zoledronico) deve essere somministrata a tutti gli uomini con osteoporosi confermata.

Vampate di calore

Le vampate di calore sono una sensazione soggettiva di calore nella parte superiore del corpo e nella testa. Accompagnato oggettivamente da un'eccessiva sudorazione.

Presumibilmente il motivo di questa complicanza maggiore centri tono adrenergici nell'ipotalamo, alterazione patologica della concentrazione di beta-endorfine, l'effetto dei peptidi, la calcitonina correlato al gene, il centro della termoregolazione dell'ipotalamo.

Il trattamento delle vampate di calore deve essere eseguito solo in pazienti che non tollerano questo effetto collaterale del trattamento ormonale.

Il ciproterone (dose iniziale di 50 mg / giorno per ulteriore titolazione fino a 300 mg / die) a causa del suo effetto progestinico riduce significativamente la frequenza delle vampate di calore.

L'uso di estrogeni (dietilstilbestrolo in una dose minima o estradiolo in una forma transdermica) è più efficace (efficacia superiore al 90%). Tuttavia, la mastodinia severa e le complicanze tromboemboliche dovute alla somministrazione di estrogeni, di regola, ne limitano l'uso.

Gli antidepressivi (in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, la venlafaxina) riducono l'incidenza di vampate di calore del 50%.

Funzione sessuale

Circa il 20% dei pazienti che ricevono un trattamento ormonale, in un modo o nell'altro, mantiene la funzione sessuale. La libido è più influenzata negativamente. Solo circa il 5% dei pazienti mantiene un alto livello di interesse sessuale.

In un determinato gruppo di pazienti, gli inibitori della fosfodiesterasi orale del tipo 5, le iniezioni intracavernose di alprostadil sono efficaci.

Ginecomastia

La ginecomastia è causata da un eccesso di estrogeni nel corpo (terapia estrogenica, trasformazione periferica degli androgeni in estrogeni nel trattamento di farmaci antiandrogenici); fino al 66% dei pazienti che assumono bicalutamide in una dose di 150 mg. Rilevano la ginecomastia, di cui fino al 72% indica dolore alle ghiandole mammarie.

Per prevenire o eliminare la ginecomastia dolorosa, è stata studiata la possibilità di utilizzare la radioterapia (10 Gy), che è inefficace se la ginecomastia si è già manifestata. La liposuzione e la mastectomia sono anche usate per trattare questa complicanza. Per ridurre la gravità del mastodin usare il tamoxifene.

Anemia

L'anemia normocitica e normocitica si riscontra nel 90% dei pazienti che ricevono un trattamento ormonale per il cancro alla prostata. Di regola, si nota una diminuzione del contenuto di emoglobina di circa il 10%. La concentrazione di emoglobina diminuisce dopo 1 mese. Nella maggior parte degli uomini (87%) ritorna ai valori basali dopo 24 mesi a causa di meccanismi compensativi.

Per il trattamento dell'anemia, indipendentemente dall'eziologia, vengono utilizzati preparati di eritropoietina ricombinante. L'anemia è reversibile dopo l'abolizione della terapia ormonale per un anno.

[42], [43], [44]