Cancro alla prostata metastatico - Trattamento

Per definizione, il cancro alla prostata localmente avanzato e metastatico non è suscettibile di trattamento radicale. Storicamente, la maggior parte dei pazienti si è presentata con questa forma di malattia. Tuttavia, con l'avvento dell'era dello screening con il PSA, la situazione è cambiata in meglio. Ciononostante, sono ancora molti gli uomini nel mondo a cui viene diagnosticata la malattia in fase avanzata.

Il cancro alla prostata localmente avanzato si riferisce a un tumore che si è diffuso oltre la capsula senza metastasi a distanza o metastasi ai linfonodi regionali. Per cancro alla prostata metastatico si intendono metastasi ai linfonodi, metastasi ossee o metastasi dei tessuti molli.

Il principale metodo di trattamento per i pazienti affetti da forme localmente avanzate e metastatiche di cancro alla prostata è la terapia ormonale.

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Trattamento ormonale per il cancro alla prostata

L'efficacia del trattamento ormonale (castrazione chirurgica e somministrazione di estrogeni) nei pazienti con cancro alla prostata metastatico è stata dimostrata per la prima volta nel 1941.

Da allora, la terapia ormonale è diventata uno dei principali metodi di trattamento per i pazienti con forme avanzate di cancro alla prostata. Attualmente, l'uso della terapia ormonale non è limitato a un gruppo di pazienti con forme metastatiche della malattia; il suo utilizzo in monoterapia o come parte di un trattamento multimodale è oggetto di discussione anche per il cancro alla prostata non metastatico.

Basi molecolari del controllo ormonale della prostata

La crescita, l'attività funzionale e la proliferazione delle cellule prostatiche sono possibili con un'adeguata stimolazione da parte degli androgeni. Il principale androgeno circolante nel sangue è il testosterone. Sebbene non abbia proprietà oncogene, è necessario per la crescita delle cellule tumorali.

La principale fonte di androgeni nel corpo maschile sono i testicoli; circa il 5-10% degli androgeni viene sintetizzato dalle ghiandole surrenali. Più della metà del testosterone nel sangue è legato all'ormone sessuale, circa il 40% all'albumina. La forma di testosterone funzionalmente attiva, non legata, è presente solo nel 3%.

Dopo la diffusione passiva attraverso la membrana cellulare, il testosterone viene convertito in diidrotestosterone dall'enzima 5-α-reduttasi. Sebbene gli effetti fisiologici del testosterone e del diidrotestosterone siano simili, quest'ultimo è 13 volte più attivo. L'effetto biologico di entrambe le sostanze si realizza attraverso il legame ai recettori degli androgeni situati nel citoplasma delle cellule. Successivamente, il complesso ligando-recettore si sposta verso il nucleo cellulare, dove si lega a specifiche zone promotrici dei geni.

La secrezione di testosterone è sotto l'influenza regolatrice dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. L'LHRH, secreto dall'ipotalamo, stimola la secrezione di LH e FSH nell'ipofisi anteriore. L'azione dell'LH è mirata a stimolare la secrezione di testosterone da parte delle cellule interstiziali di Leydig nei testicoli.

Il feedback negativo con l'ipotalamo è fornito dagli androgeni e dagli estrogeni che circolano nel sangue, formati a partire dagli androgeni in seguito alla biotrasformazione.

La regolazione della sintesi di androgeni nelle ghiandole surrenali avviene attraverso l'asse "ipotalamo (fattore di rilascio della corticotropina), ipofisi (ormone adrenocorticotropo) - ghiandole surrenali (androgeni)" mediante un meccanismo di feedback. Quasi tutti gli androgeni secreti dalle ghiandole surrenali sono legati all'albumina e la loro attività funzionale è estremamente bassa rispetto al testosterone e al diidrotestosterone. Il livello di androgeni secreti dalle ghiandole surrenali rimane invariato dopo l'orchiectomia bilaterale.

La privazione di androgeni nelle cellule della prostata termina con la loro apoptosi (morte cellulare programmata).

Creazione del blocco degli androgeni

Attualmente, per creare il blocco degli androgeni si utilizzano due principi principali:

• soppressione della secrezione di androgeni da parte dei testicoli mediante castrazione medica o chirurgica;
• inibizione dell'azione degli androgeni circolanti nel sangue a livello dell'interazione recettoriale nelle cellule della prostata (antiandrogeni).

La combinazione di questi due principi si riflette nel concetto di “blocco androgeno massimo (o completo)”

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Diminuzione dei livelli di testosterone nel sangue (castrazione)

Orchiectomia bilaterale

L'orchiectomia bilaterale porta a una riduzione dei livelli di testosterone a meno di 50 ng/dl in un breve periodo di tempo (in base ai risultati dell'operazione, questo livello è considerato castrazione). 24 ore dopo la castrazione chirurgica, la concentrazione di testosterone diminuisce del 90%. Per questo motivo, l'orchiectomia bilaterale è considerata il "gold standard" per l'inibizione degli androgeni; l'efficacia di tutti gli altri metodi viene valutata in confronto a questo intervento.

Questo intervento può essere eseguito in regime ambulatoriale in anestesia locale utilizzando due metodi: orchiectomia totale o orchiectomia sottocapsulare con conservazione dell'epididimo e dello strato viscerale della membrana vaginale. L'orchiectomia sottocapsulare consente ai pazienti di evitare l'impatto psicologico negativo di uno scroto "vuoto", ma richiede l'intervento di un urologo per la rimozione completa del tessuto intratesticolare contenente le cellule di Leydig. Se l'operazione viene eseguita correttamente, i risultati dell'orchiectomia propoi e dell'orchiectomia sottocapsulare sono identici.

Recentemente si è notata una diminuzione della prevalenza della castrazione chirurgica, legata alla natura diatonica della malattia nelle fasi iniziali, nonché all'uso di metodi di trattamento farmacologico equivalenti in efficacia alla castrazione.

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Estrogeni

Gli estrogeni hanno un meccanismo d'azione multicomponente:

• diminuzione della secrezione di LHRH dovuta al meccanismo di feedback:
• inattivazione degli androgeni;
• inibizione diretta della funzione delle cellule di Leydig:
• effetto citotossico diretto sull'epitelio prostatico (dimostrato solo in vitro).

L'estrogeno più comunemente utilizzato è il dietilstilbestrolo. L'uso di estrogeni è limitato a causa dell'elevato livello di cardiotossicità e del rischio di complicanze vascolari (proprietà trombogeniche dei metaboliti degli estrogeni) anche a basse dosi (1 mg), nonostante l'efficacia sia paragonabile alla castrazione chirurgica.

Attualmente, l'interesse per la terapia con estrogeni si basa su tre posizioni.

• Rispetto agli agonisti del recettore LHRH, gli estrogeni sono meno costosi e non causano effetti collaterali pericolosi (osteoporosi, deterioramento cognitivo).
• Gli estrogeni sono molto efficaci nei pazienti affetti da cancro alla prostata refrattario agli androgeni.
• Sono stati scoperti nuovi recettori degli estrogeni di classe beta, presumibilmente correlati all'oncogenesi della prostata.

Per prevenire la tossicità cardiovascolare degli estrogeni, si propone di utilizzare la via parenterale di somministrazione del farmaco (per escludere la formazione di metaboliti tossici dovuti all'effetto di primo passaggio epatico), nonché farmaci cardioprotettivi. Tuttavia, studi hanno dimostrato che l'uso di anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici, basato sul loro effetto angioprotettivo, non riduce effettivamente il rischio di complicanze tromboemboliche.

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Inibitori del rilascio di ormoni

Gli agonisti del recettore dell'ormone di rilascio dell'ormone (LHRH) (buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina) sono analoghi sintetici dell'LHRH. Il loro meccanismo d'azione consiste nella stimolazione iniziale dei recettori ipofisari dell'LHRH e nella secrezione di LH e FSH, che aumentano la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig. Dopo 2-4 settimane, il meccanismo di feedback sopprime la sintesi di LH e FSH ipofisari, portando a una riduzione dei livelli di testosterone nel sangue fino a livelli di castrazione. Tuttavia, l'uso di agonisti del recettore dell'LHRH non raggiunge questo obiettivo in circa il 10% dei casi.

Una meta-analisi di 24 ampi studi che hanno coinvolto circa 6.600 pazienti ha rilevato che la sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro alla prostata trattati solo con agonisti del recettore LHRH non era diversa da quella dei pazienti sottoposti a orchiectomia bilaterale.

L'iniziale "riacutizzazione" della concentrazione di LH, e di conseguenza del testosterone nel sangue, inizia 2-3 giorni dopo l'iniezione di questi farmaci e dura fino a 10-20 giorni. Tale "riacutizzazione" può portare a un'esacerbazione potenzialmente letale dei sintomi della malattia, soprattutto nei pazienti con le sue forme diffuse. Tra tali sintomi vanno elencati dolore osseo, ritenzione urinaria acuta, insufficienza renale dovuta a ostruzione degli ureteri, compressione del midollo spinale e gravi complicazioni a carico del sistema cardiovascolare dovute alla tendenza all'ipercoagulazione. Esistono differenze tra il fenomeno della "riacutizzazione clinica" e quello della "riacutizzazione biochimica" (aumento dei livelli di PSA). I pazienti con un'ampia estensione di danno al tessuto osseo, sintomatico (circa il 4-10% dei pazienti con malattia in stadio M1), sono maggiormente suscettibili al fenomeno della "riacutizzazione clinica".

Quando si utilizzano agonisti del recettore LHRH, è necessario prescrivere contemporaneamente farmaci antiandrogeni, che prevengono gli effetti indesiderati descritti dovuti all'aumento dei livelli di testosterone. Gli antiandrogeni vengono utilizzati per 21-28 giorni.

Nei pazienti ad alto rischio di compressione del midollo spinale è necessario ricorrere a farmaci che determinino una rapida diminuzione dei livelli di testosterone nel sangue (castrazione chirurgica, antagonisti dell'LHRH).

Antagonisti del recettore dell'ormone di rilascio

La somministrazione di antagonisti del recettore LHRH (cetrorelix) determina una rapida diminuzione dei livelli di testosterone grazie al blocco dei recettori LHRH nell'ipofisi: entro 24 ore dalla somministrazione, la concentrazione di LH scende all'84%. Per questo motivo, non è necessario somministrare farmaci antiandrogeni, data l'assenza del fenomeno di "flare".

L'efficacia della monoterapia con antagonisti dell'LHRH è paragonabile a quella degli agonisti dell'LHRH somministrati in combinazione con antiandrogeni.

La possibilità di un uso diffuso di farmaci in questo gruppo è complicata da una serie di fattori. La maggior parte degli antagonisti del recettore dell'LHRH è in grado di causare gravi reazioni allergiche istamino-mediate, anche dopo una precedente somministrazione con esito positivo. Per questo motivo, questi farmaci vengono prescritti a pazienti che hanno rifiutato la castrazione chirurgica, per i quali altre opzioni farmacologiche per il trattamento ormonale sono impossibili.

Il personale medico monitora il paziente per 30 minuti dopo la somministrazione del farmaco, a causa dell'elevato rischio di reazioni allergiche.

Inibitori della sintesi degli androgeni

Il ketoconazolo è un farmaco antimicotico orale che inibisce la sintesi di androgeni da parte delle ghiandole surrenali e di testosterone da parte delle cellule di Leydig. L'effetto dopo la somministrazione del farmaco si manifesta molto rapidamente, talvolta entro 4 ore dalla somministrazione: l'effetto del ketoconazolo è inoltre rapidamente reversibile, pertanto è necessario un regime posologico costante (400 mg ogni 8 ore) per mantenere bassi i livelli di testosterone.

Il ketoconazolo è un farmaco abbastanza ben tollerato ed efficace; viene prescritto ai pazienti per i quali la terapia ormonale di prima linea si è dimostrata inefficace.

Nonostante l'effetto si sviluppi rapidamente, il trattamento a lungo termine con ketoconazolo nei pazienti senza modulazione ormonale concomitante (castrazione chirurgica, farmacologica) porta a un graduale aumento dei livelli di testosterone nel sangue fino a valori normali entro 5 mesi.

Attualmente, l'uso del ketoconazolo è limitato a un gruppo di pazienti con carcinoma prostatico refrattario agli androgeni.
Gli effetti collaterali del trattamento con ketoconazolo includono ginecomastia, letargia, debolezza generale, disfunzione epatica, compromissione della vista e nausea.
Data la soppressione della funzione surrenalica, il ketoconazolo viene solitamente prescritto in combinazione con idrocortisone (20 mg 2 volte al giorno).

Trattamento antiandrogeno

Gli antiandrogeni bloccano i recettori intracellulari con maggiore affinità rispetto al testosterone, causando così l'apoptosi delle cellule della prostata.

Gli antiandrogeni somministrati per via orale rientrano in due gruppi principali:

• antiandrogeni a struttura steroidea (ciproterone, medrossiprogesterone);
• antiandrogeni non steroidei (flutamide, bicalutamide, nilutamide).

Anche gli antiandrogeni steroidei hanno un effetto soppressivo sulla ghiandola pituitaria, per cui il livello di testosterone diminuisce, mentre con l'uso di farmaci non steroidei il livello di testosterone rimane normale o leggermente elevato.

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Antiandrogeni steroidei

Il ciproterone è uno dei primi e più noti farmaci del gruppo degli antiandrogeni con azione di blocco diretto sui recettori degli androgeni, riducendo anche la concentrazione di testosterone nel sangue grazie alla soppressione centrale (proprietà progestiniche). Il ciproterone si assume per via orale, la dose raccomandata è di 100 mg 2-3 volte al giorno.

In monoterapia, l'efficacia del ciproterone è paragonabile a quella del flutamide.

Gli effetti collaterali del ciproterone sono causati da ipogonadismo (calo della libido, impotenza, aumento dell'affaticamento); fino al 10% dei pazienti può manifestare gravi complicazioni a carico del sistema cardiovascolare, il che limita l'uso di questo farmaco. La ginecomastia è un effetto collaterale in meno del 20% degli uomini che assumono ciproterone. La letteratura riporta rari casi di epatotossicità fulminante.

Antiandrogeni non steroidei (antiandrogeni "puri")

Il blocco dei recettori degli androgeni con antiandrogeni aumenta la concentrazione di LH e testosterone di circa 1,5 volte grazie al meccanismo di feedback positivo con l'ipotalamo. L'assenza di una diminuzione dei livelli di testosterone permette di evitare una serie di effetti collaterali causati dall'ipogonadismo: perdita della libido, problemi di salute, osteoporosi.

Nonostante non sia stato condotto un confronto diretto tra i tre farmaci utilizzati (bicalutamide, flutamide, nilutamide) in monoterapia, la gravità degli effetti collaterali farmacologici è pressoché identica: ginecomastia, mastodinia, vampate di calore. Tuttavia, il bcalutamil è leggermente più sicuro rispetto a nilutamide e flutamide.

Ginecomastia, mastodinia e vampate di calore sono causate dall'aromatizzazione periferica del testosterone in eccesso in estradiolo.
La tossicità gastrointestinale (principalmente diarrea) è più comune nei pazienti che assumono flutamil. Tutti gli antiandrogeni sono epatotossici a vari livelli (da forme lievi a fulminanti), pertanto è necessario un monitoraggio periodico della funzionalità epatica.

Nonostante il meccanismo d'azione degli antiandrogeni "puri" non comporti una diminuzione dei livelli di testosterone, la conservazione a lungo termine della funzione erettile è possibile solo in un paziente su cinque.

Nilutamide: Attualmente non esistono studi riguardanti l'uso di questo farmaco come monoterapia per il cancro alla prostata in confronto ad altri antiandrogeni o alla castrazione.

Studi recenti sull'uso della nilutamide come farmaco di seconda linea per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma prostatico refrattario agli androgeni hanno dimostrato una buona risposta alla terapia.

Gli effetti collaterali non farmacologici della nilutamide comprendono compromissione della vista (adattamento prolungato all'oscurità dopo esposizione alla luce intensa - circa il 25% dei pazienti), polmonite interstiziale (fino alla fibrosi polmonare) possibile nell'1% dei pazienti, epatotossicità, nausea e sensibilizzazione all'alcol.

L'emivita della nilutamide è di 56 ore. L'eliminazione avviene tramite il sistema del citocromo P450 del fegato. Il dosaggio raccomandato del farmaco è di 300 mg una volta al giorno per 1 mese, seguito da una dose di mantenimento di 150 mg una volta al giorno.

La flutamide è il primo farmaco della famiglia degli antiandrogeni "puri". È un profarmaco. L'emivita del metabolita attivo, la 2-idrossiflutamide, è di 5-6 ore, il che richiede un regime posologico di 3 volte al giorno (250 mg 3 volte al giorno). La 2-idrossiflutamide viene escreta per via renale. A differenza degli antiandrogeni steroidei, non presenta effetti collaterali dovuti a ritenzione idrica o complicanze tromboemboliche.

L'uso di flutamide in monoterapia rispetto all'orchiectomia e al blocco massimo degli androgeni non influisce sulla sopravvivenza nei pazienti con cancro alla prostata avanzato.

Effetti collaterali non farmacologici: diarrea, epatotossicità (raramente: forme fulminanti).

La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo con una lunga emivita (6 giorni). La bicalutamide viene prescritta una volta al giorno ed è caratterizzata da un'elevata compliance.

La bicalutamide ha l'attività più elevata e il miglior profilo di sicurezza tra gli antiandrogeni "puri". La farmacocinetica del farmaco non è influenzata dall'età, da insufficienza renale ed epatica lieve o moderata.

Nella maggior parte dei pazienti, il livello di testosterone nel sangue rimane invariato. L'uso di bicalutamide alla dose di 150 mg nei pazienti con forme localmente avanzate e metastatiche della malattia è paragonabile in termini di efficacia alla castrazione chirurgica o medica. Allo stesso tempo, presenta una tolleranza molto migliore in termini di attività sessuale e fisica. Tuttavia, l'incidenza di ginecomastia (66,2%) e mastodinia (72,8%) in questo gruppo di pazienti è elevata.

Il bicalutamide non è raccomandato nei pazienti con malattia limitata perché è associato a una riduzione dell'aspettativa di vita.

Dopo la somministrazione di farmaci che causano deprivazione androgenica, l'effetto è più o meno evidente nella maggior parte dei pazienti. Dato che il bersaglio del trattamento ormonale sono le cellule prostatiche sensibili agli androgeni, un effetto incompleto o assente indica la presenza di una popolazione di cellule refrattarie agli androgeni. Il PSA come marcatore biologico ha una certa capacità predittiva riguardo alla risposta al trattamento ormonale. Ad esempio, nei pazienti con una dinamica di riduzione del PSA superiore all'80% dopo 1 mese di terapia ormonale, l'aspettativa di vita è significativamente più lunga. Anche indicatori come il nadir del PSA e i livelli di testosterone prima del trattamento hanno una capacità predittiva.

La probabilità di transizione verso un carcinoma prostatico refrattario agli androgeni entro 24 mesi è 15 volte maggiore nei pazienti il cui livello di PSA non ha raggiunto valori non rilevabili nel sangue durante il trattamento ormonale. Un aumento di 1 punto della somma di Gleason aumenta la probabilità di sviluppare un carcinoma prostatico refrattario agli androgeni del 70%.

Nel calcolo della probabilità di progressione della malattia, è necessario tenere conto della dinamica dell'aumento del livello di PSA prima dell'inizio del trattamento e della sua diminuzione durante la terapia ormonale. Un rapido aumento del livello di PSA prima dell'inizio del trattamento e una sua lenta diminuzione sono fattori prognostici sfavorevoli in relazione all'aspettativa di vita dei pazienti.

Quasi tutti i pazienti, senza eccezioni, che clinicamente non rispondono più al trattamento ormonale (passaggio a carcinoma prostatico refrattario agli androgeni) necessitano di uno stato di blocco androgenico, poiché, rimanendo refrattarie all'assenza di androgeni, le cellule prostatiche sono sensibili ad essi. Secondo alcuni autori, i fattori predittivi dell'aspettativa di vita in questo gruppo di pazienti sono lo stato somatico generale, l'attività di LDH e della fosfatasi alcalina nel siero, il livello di emoglobina e la gravità della risposta al trattamento di seconda linea. Altri fattori predittivi sono una diminuzione del 50% del livello di PSA durante la chemioterapia, la presenza o l'assenza di patologie degli organi interni e il livello iniziale di PSA.

Trattamento ormonale combinato

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Blocco androgeno minimo (blocco androgeno periferico)

Prevede l'uso simultaneo di un inibitore della 5-α-reduttasi e di un farmaco antiandrogeno non steroideo. I vantaggi di questo regime terapeutico sono il mantenimento della qualità della vita e della funzione sessuale a un livello accettabile.

Finché non saranno ottenuti i risultati definitivi degli studi clinici, l'uso di questo regime terapeutico non è raccomandato.

Blocco massimo degli androgeni

Considerando che dopo la castrazione chirurgica o medica viene mantenuto nel sangue un certo livello basso di androgeni secreti dalle ghiandole surrenali, è interessante il concetto di blocco massimo degli androgeni (una combinazione di castrazione e antiandrogeni).

Tuttavia, il beneficio clinico di un simile regime terapeutico è discutibile nella pratica clinica quotidiana.

Revisioni sistematiche e metanalisi di studi su larga scala recentemente completati hanno dimostrato che la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti trattati con il blocco massimo degli androgeni è inferiore al 5% superiore a quella dei pazienti trattati con monoterapia (castrazione).

L'uso del blocco massimo degli androgeni nei pazienti con forme avanzate di cancro alla prostata è associato a un'elevata frequenza e gravità degli effetti collaterali, nonché a un aumento significativo dei costi del trattamento.

Trattamento ormonale continuo o intermittente

Dopo un certo periodo di tempo dall'inizio del trattamento di deprivazione androgenica, le cellule del cancro alla prostata diventano refrattarie agli androgeni: l'assenza di androgeni non innesca più l'apoptosi per alcune linee cellulari.

Il concetto di terapia ormonale intermittente si basa sul presupposto che, interrompendo la terapia ormonale, si verifichi un ulteriore sviluppo tumorale dovuto alla differenziazione della linea cellulare androgeno-sensibile. Questo permette di ricorrere ripetutamente al fenomeno della sospensione degli androgeni. Per questo motivo, la transizione del cancro alla prostata a refrattario agli androgeni può essere ritardata nel tempo.

Inoltre, il trattamento ormonale intermittente può migliorare la qualità della vita dei pazienti tra un ciclo di trattamento e l'altro e ridurre i costi del trattamento.

L'equivalenza degli approcci intermittenti e continui nel trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico, nonché delle recidive dopo un trattamento radicale, è stata confermata da numerosi studi clinici.

In uno studio, il nadir del PSA raggiunto dopo 9 mesi di trattamento ormonale introduttivo è servito da fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza del paziente. Una riduzione dei livelli di PSA dopo il ciclo di trattamento introduttivo inferiore a 0,2 ng/mL, inferiore a 4 ng/mL o superiore a 4 ng/mL corrispondeva a una sopravvivenza mediana rispettivamente di 75 mesi, 44 mesi e 13 mesi nei pazienti con carcinoma prostatico avanzato.

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Trattamento ormonale immediato o ritardato

Attualmente non esiste un'opinione chiara riguardo al momento di inizio del trattamento ormonale. I regimi precedentemente proposti suggeriscono la possibilità di iniziare la terapia sia immediatamente dopo il fallimento del trattamento radicale, sia dopo la comparsa di segni clinici di metastasi.

Questa situazione è associata alla mancanza di possibilità di estrapolare i risultati degli studi clinici a causa dei loro limiti nella pratica quotidiana.

Il decorso del cancro alla prostata e l'uso della terapia ormonale sono caratterizzati da una serie di fatti.

In primo luogo, anche negli uomini con un quadro ormonale intatto, il cancro alla prostata progredisce a lungo termine. Gli studi dimostrano che dopo una recidiva del cancro alla prostata, ci vogliono 8 anni prima che si formino metastasi. Altri 5 anni dal momento della metastasi fino al decesso del paziente.

In secondo luogo, nel 20% degli uomini sottoposti a trattamento ormonale per il cancro alla prostata, la causa del decesso non è correlata a questa malattia, mentre nei restanti casi la causa del decesso è la transizione del cancro a una forma refrattaria agli ormoni. Uno degli studi prospettici randomizzati mostra che 10 anni dopo l'inizio del trattamento ormonale, solo il 7% del gruppo di pazienti era ancora in vita. L'aspettativa di vita media dopo l'inizio della terapia ormonale è di 4,4 anni; dopo 8 anni, circa il 4,5% dei pazienti è ancora in vita.

In terzo luogo, il trattamento ormonale non è innocuo. Indipendentemente dagli effetti collaterali della terapia, gli uomini che si sottopongono a trattamento ormonale per il cancro alla prostata invecchiano molto più rapidamente, con conseguente morte precoce per cause legate all'età.

Pertanto, è necessario un approccio razionale alla tempistica di inizio del trattamento ormonale nei pazienti con cancro alla prostata.

Attualmente esiste una posizione molto chiara riguardo al trattamento ormonale nei pazienti con carcinoma prostatico localizzato. L'aspettativa di vita di questo gruppo di pazienti sottoposti a terapia ormonale è significativamente inferiore rispetto a quella di pazienti con una strategia di trattamento ritardato. Ciò è dovuto al fatto che la somministrazione di un trattamento ormonale comporta un rapido invecchiamento di quei pazienti il cui rischio di mortalità per carcinoma prostatico è già basso.

In una situazione del genere, la prescrizione di un trattamento ormonale deve essere discussa in dettaglio con la paziente.

Cancro alla prostata con metastasi ai linfonodi regionali

I risultati del trattamento immediato e ritardato con farmaci ormonali nei pazienti con malattia in stadio pN1-3 (esame istologico dopo RP) sono stati valutati da un gruppo di ricercatori dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro alla vescica.

Il primo studio ha dimostrato che, dopo 7,1 anni di follow-up, la mortalità era più elevata nel gruppo di trattamento differito rispetto al gruppo di terapia ormonale immediata. Un successivo aggiornamento di questo studio ha mostrato che la sopravvivenza mediana era di 13,9 anni nel gruppo di trattamento immediato contro 11,3 anni nel gruppo di trattamento differito. Nonostante l'elevato tasso di mortalità per tumore non prostatico (55% contro 11% nel gruppo di trattamento differito), la terapia ormonale immediata ha mostrato un chiaro vantaggio clinico.

Tuttavia, la chiara interpretazione e l'obiettività dei risultati di questo studio sono limitate a causa del piccolo gruppo di pazienti studiati (100 uomini), della mancanza di calcolo della correlazione tra l'aspettativa di vita e il grado di differenziazione delle cellule tumorali e dell'assenza di un gruppo di pazienti che hanno ricevuto solo un trattamento ormonale.

Uno studio del gruppo dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro alla vescica (302 pazienti con malattia allo stadio pN1-3.M0 senza trattamento primario della lesione primaria) ha dimostrato che il tempo medio di sopravvivenza dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento ormonale subito dopo la diagnosi è stato di 7,8 anni, rispetto ai 6,2 anni del gruppo di pazienti con terapia ritardata.

Cancro alla prostata metastatico localmente avanzato e asintomatico

Uno degli studi condotti dal Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 pazienti), avviato nel 1997 (i cui risultati sono stati valutati nel 2004), ha dimostrato che, per i pazienti di questo gruppo, la somministrazione immediata di un trattamento ormonale ha un effetto positivo sia sul tempo di sopravvivenza specifico per tumore, sia sulla gravità dei sintomi associati al cancro alla prostata. Tuttavia, nel contesto dell'osservazione a lungo termine dei pazienti, il tempo di sopravvivenza complessivo non è variato in modo significativo a seconda del momento di inizio del trattamento ormonale.

Conclusioni

• La terapia ormonale non deve essere utilizzata negli uomini affetti da tumore alla prostata localizzato perché non migliora la sopravvivenza complessiva e peggiora solo la mortalità dovuta ad altre cause.
• Nei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato, metastatico asintomatico e sintomatico ma non stadiato, l'uso immediato di un trattamento ormonale determina un aumento significativo della sopravvivenza specifica per tumore senza compromettere la sopravvivenza complessiva.
• Nei pazienti con tumore alla prostata in stadio N+ dopo RP, il tempo medio di sopravvivenza è significativamente più lungo con un trattamento ormonale immediato; nei pazienti senza trattamento primario, l'aumento del tempo di sopravvivenza non è significativo.

Follow-up dei pazienti con tumore alla prostata sottoposti a trattamento ormonale

• I pazienti vengono visitati a 3 e 6 mesi dall'inizio del trattamento. L'esame minimo consiste nella determinazione del livello di PSA, nell'esplorazione rettale digitale e in una valutazione approfondita dei sintomi, volta a ottenere prove dell'efficacia del trattamento e dei suoi effetti collaterali.
• Il paziente viene monitorato individualmente, tenendo conto dei sintomi, dei fattori prognostici e del trattamento prescritto.
• I pazienti con malattia in stadio M0 che hanno risposto bene al trattamento vengono sottoposti a visita medica (valutazione dei sintomi, esplorazione rettale digitale, determinazione del PSA) ogni 6 mesi.
• I pazienti con malattia in stadio M1 che hanno risposto bene al trattamento vengono valutati (valutazione dei sintomi, esplorazione rettale digitale, determinazione del PSA, emocromo completo, creatinina, fosfatasi alcalina) ogni 3-6 mesi.
• Nei casi in cui si evidenziano segni di progressione della malattia o scarsa risposta al trattamento, è necessario un approccio di monitoraggio personalizzato.
• L'uso routinario di metodi di esame strumentali (ecografia, risonanza magnetica, TC, osteoscintigrafia) in pazienti stabili non è raccomandato.

Complicanze del trattamento ormonale per il cancro alla prostata

Gli effetti collaterali del trattamento ormonale nei pazienti con cancro alla prostata sono noti da tempo (Tabella 33-19). Alcuni di essi influiscono negativamente sulla qualità della vita dei pazienti, soprattutto dei giovani, mentre altri possono aumentare significativamente il rischio di problemi di salute associati ai cambiamenti legati all'età.

Effetti collaterali del trattamento ormonale

Castrazione
Effetti collaterali	Trattamento/prevenzione
Diminuzione della libido	NO
Impotenza	Inibitori della fosfodiesterasi-5, iniezioni intracavernose, terapia a pressione negativa locale
Vampate di calore (55-80% dei pazienti)	Ciproterone, clonidina, venlafaxina
Ginecomastia, mastodinia (50% blocco androgeno massimo, 10-20% castrazione)	Radioterapia profilattica, mammectomia, tamoxifene, inibitori dell'aromatasi
Aumento di peso	Esercizio fisico
Debolezza muscolare	Esercizio fisico
Anemia (grave nel 13% dei pazienti con blocco androgeno massimo)	Preparati di eritropoietina
Osteopenia	Esercizio fisico, integratori di calcio e vitamina D, bifosfonati
Disturbi cognitivi	NO
Patologia cardiovascolare (infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, ictus, trombosi venosa profonda, embolia polmonare)	Somministrazione parenterale, anticoagulanti
Antiandrogeni
Steroidi
Effetti collaterali farmacologici: diminuzione della libido, impotenza, raramente ginecomastia
Non farmacologico
Non steroidei
Effetti collaterali farmacologici: mastodinia (40-72%), vampate di calore (9-13%), ginecomastia (49-66%)	Radioterapia profilattica, mammectomia, tamoxifene, inibitori dell'aromatasi
Non farmacologico

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Osteoporosi

Il rischio di fratture ossee nel gruppo di pazienti sottoposti a trattamento ormonale per il cancro alla prostata è significativamente più elevato rispetto alla popolazione generale. Un trattamento ormonale per 5 anni aumenta il rischio di fratture di 1,5 volte e per 15 anni di oltre 2 volte.

La diagnosi di osteoporosi prevede l'esecuzione di un'assorbimetria a raggi X per determinare la densità ossea del femore, un esame che viene eseguito su tutti gli uomini che devono sottoporsi a un trattamento ormonale.

L'esercizio fisico regolare, smettere di fumare e assumere integratori di calcio e vitamina D possono contribuire ad aumentare la densità minerale ossea. I bifosfonati (preferibilmente acido zoledronico) dovrebbero essere prescritti a tutti gli uomini con osteoporosi confermata per prevenirla.

Vampate di calore

Le vampate di calore sono una sensazione soggettiva di calore nella parte superiore del corpo e nella testa, oggettivamente accompagnata da un aumento della sudorazione.

Presumibilmente la causa di questa complicazione è un aumento del tono dei centri adrenergici nell'ipotalamo, deviazioni patologiche nella concentrazione delle beta-endorfine e l'influenza dei peptidi associati al gene della calcitonina sui centri termoregolatori dell'ipotalamo.

Il trattamento delle vampate di calore deve essere effettuato solo nei pazienti che non tollerano questo effetto collaterale della terapia ormonale.

Il ciproterone (dose iniziale 50 mg/die, poi aumentata a 300 mg/die) riduce significativamente la frequenza delle vampate di calore grazie al suo effetto progestinico.

L'uso di estrogeni (dietilstilbestrolo a dose minima o estradiolo transdermico) è il più efficace (oltre il 90%). Tuttavia, la mastodinia grave e le complicanze tromboemboliche dovute alla somministrazione di estrogeni ne limitano solitamente l'uso.

Gli antidepressivi (in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, la venlafaxina) riducono la frequenza delle vampate di calore del 50%.

Funzione sessuale

Circa il 20% dei pazienti sottoposti a trattamento ormonale mantiene un certo grado di funzionalità sessuale. La libido è influenzata in modo più negativo. Solo circa il 5% dei pazienti mantiene un elevato livello di interesse sessuale.

In un certo gruppo di pazienti risultano efficaci gli inibitori orali della fosfodiesterasi di tipo 5 e le iniezioni intracavernose di alprostadil.

Ginecomastia

La ginecomastia è causata da un eccesso di estrogeni nell'organismo (terapia con estrogeni, trasformazione periferica degli androgeni in estrogeni durante il trattamento con farmaci antiandrogeni); fino al 66% dei pazienti che assumono bicalutamide alla dose di 150 mg riscontra ginecomastia, di cui fino al 72% riferisce dolore alle ghiandole mammarie.

Per prevenire o eliminare la ginecomastia dolorosa, è stata valutata la possibilità di utilizzare la radioterapia (10 Gy), che risulta inefficace se la ginecomastia si è già manifestata. Anche la liposuzione e la mastectomia vengono utilizzate per trattare questa complicanza. Il tamoxifene viene utilizzato per ridurre la gravità della mastodinia.

Anemia

L'anemia normocromica normocitica è presente nel 90% dei pazienti sottoposti a trattamento ormonale per il cancro alla prostata. Di norma, si osserva una riduzione del contenuto di emoglobina di circa il 10%. La concentrazione di emoglobina diminuisce dopo 1 mese nella maggior parte degli uomini (87%) e torna ai valori basali dopo 24 mesi grazie a meccanismi compensatori.

Per il trattamento dell'anemia, indipendentemente dall'eziologia, si utilizzano preparazioni di eritropoietina ricombinante. L'anemia è reversibile dopo l'interruzione della terapia ormonale entro un anno.

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