Cancro alla prostata ormono-refrattario - Trattamento

Il cancro alla prostata ormono-refrattario è una malattia eterogenea che comprende diversi sottogruppi di pazienti con diverse aspettative di vita media.

Aspettativa di vita approssimativa dei pazienti con cancro alla prostata ormono-refrattario a seconda del quadro clinico

Quadro clinico	Aspettativa di vita stimata del paziente
Aumento asintomatico del PSA
Nessuna metastasi Metastasi minime Un gran numero di metastasi	24-27 mesi 16-18 mesi 9-12 mesi
Aumento sintomatico del PSA
Metastasi minime Un gran numero di metastasi	14-16 mesi 9-12 mesi

Sono stati utilizzati numerosi termini per definire il cancro alla prostata che progredisce dopo un trattamento inizialmente efficace. Tuttavia, è necessario distinguere il cancro alla prostata androgeno-indipendente ma ormono-sensibile dal cancro alla prostata realmente ormono-refrattario. Nel primo caso, le manipolazioni ormonali secondarie (sospensione di antiandrogeni, estrogeni, glucocorticoidi) hanno solitamente un effetto diverso.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Criteri per il cancro alla prostata ormono-refrattario

• Livello di castrazione del testosterone nel siero.
• Due o più risultati con un livello di PSA superiore del 50% al nadir in tre test consecutivi con un intervallo di 2 settimane.
• Sospensione degli antiandrogeni per almeno 4 settimane (necessaria per confermare la diagnosi di cancro alla prostata ormono-refrattario).
• PSA aumentato nonostante la manipolazione ormonale secondaria (necessaria per confermare la diagnosi di cancro alla prostata refrattario agli ormoni).
• Progressione delle metastasi nelle ossa o nei tessuti molli.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Valutazione dell'efficacia del trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico ormono-refrattario

Sebbene non vi sia una comprensione completa di come il trattamento influenzi i livelli di PSA, questo marcatore è uno dei principali predittori di sopravvivenza del paziente. I livelli di PSA devono essere valutati congiuntamente ai dati clinici.

Pertanto, una riduzione a lungo termine (fino a 8 settimane) della quantità di PSA di oltre il 50% durante il trattamento, di norma, predetermina un'aspettativa di vita significativamente più lunga per i pazienti.

Nei pazienti con lesioni ossee metastatiche sintomatiche, la diminuzione dell'intensità del dolore o la sua completa scomparsa possono servire come parametri per valutare l'efficacia del trattamento.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Blocco degli androgeni nei pazienti con cancro alla prostata refrattario agli ormoni

La progressione del cancro alla prostata in seguito a castrazione indica la transizione della malattia a una forma refrattaria agli androgeni. Tuttavia, prima di stabilire questa diagnosi, è necessario assicurarsi che il livello di testosterone nel sangue corrisponda al livello di castrazione (inferiore a 50 ng/dl).

Nonostante la transizione del cancro alla prostata a una forma refrattaria agli ormoni, il blocco androgenico deve essere mantenuto. I dati che dimostrano che il mantenimento del blocco androgenico consenta di prolungare la vita dei pazienti sono contraddittori, ma la maggior parte degli scienziati concorda sulla sua necessità.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Trattamento ormonale di seconda linea

Per i pazienti con progressione del cancro alla prostata in concomitanza con il blocco degli androgeni, sono possibili le seguenti opzioni terapeutiche: sospensione degli antiandrogeni, aggiunta di antiandrogeni alla terapia, trattamento con estrogeni, adrenolitici e altri nuovi farmaci attualmente in fase di studio.

Indipendentemente dalla scelta iniziale del trattamento ormonale (castrazione farmacologica/chirurgica o ionoterapia con antiandrogeni), è necessario creare il massimo blocco degli androgeni aggiungendo rispettivamente antiandrogeni o analoghi dell'LHRH al regime terapeutico.

In futuro, se per curare un paziente verrà utilizzato l'antiandrogeno flutamil, questo potrà essere sostituito con bicalutamide alla dose di 150 mg, il cui effetto è riscontrato nel 25-40% dei pazienti.

Condizione obbligatoria per iniziare la seconda linea di trattamento ormonale è determinare la quantità di testosterone nel sangue e mantenerla al livello di castrazione.

In caso di ulteriore progressione della malattia, una delle opzioni terapeutiche è la sospensione dei farmaci antiandrogeni. In questo caso, la sindrome da astinenza da antiandrogeni (una riduzione del livello di PSA di oltre il 50%) si verifica in circa un terzo dei pazienti con carcinoma prostatico ormono-refrattario entro 4-6 settimane dalla sospensione del farmaco. La durata dell'effetto, di norma, non supera i 4 mesi.

Considerando che circa il 10% degli androgeni circolanti viene sintetizzato dalle ghiandole surrenali, la loro rimozione dal sangue (surrenectomia bilaterale, ablazione farmacologica) può arrestare la progressione del carcinoma prostatico ormono-refrattario, poiché alcune cellule tumorali, di norma, mantengono una sensibilità ormonale. Per raggiungere questo obiettivo, si utilizzano ketoconazolo e glucocorticoidi; la risposta al trattamento con questi farmaci si verifica in media nel 25% dei pazienti (durata circa 4 mesi).

Come trattamento di seconda linea, è anche possibile utilizzare alte dosi di estrogeni, il cui effetto si realizza presumibilmente attraverso un effetto citotossico diretto sulle cellule tumorali. L'effetto clinico, raggiunto in media nel 40% dei pazienti, è spesso accompagnato da complicanze a carico del sistema cardiovascolare (trombosi venosa profonda degli arti inferiori, infarto del miocardio).

Trattamento non ormonale (farmaci citotossici)

Attualmente, diversi regimi chemioterapici vengono utilizzati per il cancro alla prostata nei pazienti con malattia ormono-refrattaria. Leggermente più efficaci (in base all'analisi della sopravvivenza dei pazienti) sono i regimi terapeutici a base di docetaxel rispetto a mitoxantrone e alle combinazioni di quest'ultimo con prednisolone. La gravità degli effetti collaterali generalmente non varia a seconda dei diversi regimi terapeutici. Il tempo medio di sopravvivenza dei pazienti trattati con docetaxel è di 15,6-18,9 mesi. Il tempo di somministrazione dei farmaci chemioterapici è solitamente determinato individualmente; il potenziale beneficio derivante dall'uso di agenti chemioterapici e i possibili effetti collaterali devono essere discussi con ciascun paziente.

Uno dei regimi terapeutici più efficaci al momento è l'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane. L'uso di docetaxel causa solitamente effetti collaterali: mielosoppressione, edema, affaticamento, neurotossicità, disfunzione epatica.

Prima del trattamento, è necessaria una doppia conferma del progressivo aumento del livello di PSA nel contesto della terapia ormonale. Per una corretta interpretazione dell'efficacia del trattamento citotossico, il livello di PSA prima dell'inizio del trattamento deve essere superiore a 5 ng/ml.

Sono attualmente in fase di studio le combinazioni di docetaxel con calcitriolo, nonché regimi chemioterapici alternativi che utilizzano doxorubicina pegilata, estramustina, cisplatino, carboplatino e altri agenti con risultati incoraggianti.