Cause dell'aumento del calcio nel sangue (ipercalcemia)

Oggigiorno, molte malattie e condizioni sono associate a livelli elevati di calcio nel sangue. Ciò è particolarmente vero perché il test di screening di routine utilizzato nella popolazione è la determinazione del calcio totale o ionizzato nel siero sanguigno.

L'ipercalcemia, ovvero l'aumento del calcio nel sangue, è una condizione in cui la concentrazione plasmatica totale di calcio supera i 2,55 mmol/L (10,3 mg/dL). Secondo la fisiologia del metabolismo del calcio, la causa immediata dell'aumento del calcio extracellulare è la sua aumentata mobilizzazione dal tessuto osseo dovuta a processi di osteoriassorbimento, un maggiore assorbimento intestinale di calcio o un maggiore riassorbimento renale.

Nella popolazione generale, la causa principale dell'aumento del calcio nel sangue è l'iperparatiroidismo primario, che rappresenta oltre l'80% di tutti i casi di ipercalcemia. Tra i pazienti ospedalizzati, le neoplasie maligne sono la principale causa di ipercalcemia (50-60%).

L'iperparatiroidismo primario colpisce più spesso le donne, soprattutto quelle in postmenopausa.

L'iperparatiroidismo secondario si verifica a seguito di una stimolazione prolungata delle paratiroidi da parte della diminuzione del calcio nel sangue (inizialmente come processo compensatorio). Pertanto, questa malattia, nella maggior parte dei casi associata a insufficienza renale cronica, è caratterizzata non da ipercalcemia, ma da ipocalcemia o normocalcemia. L'aumento del calcio nel sangue si verifica nella fase di transizione dall'iperparatiroidismo secondario a quello terziario (ovvero, durante il processo di autonomizzazione delle paratiroidi iperplastiche o adenomatose in caso di iperparatiroidismo secondario di lunga durata - in questo caso, il feedback e la sintesi adeguata dell'ormone paratiroideo vengono persi). Inoltre, i tentativi di sospendere il processo di iperplasia compensatoria e iperfunzione delle paratiroidi nell'iperparatiroidismo secondario prescrivendo preparati di calcio e dosi elevate di vitamina D3 attiva portano spesso a ipercalcemia iatrogena.

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Le principali cause dell'aumento del calcio nel sangue

• iperparatiroidismo primario
  • Iperparatiroidismo primario isolato;
  • Iperparatiroidismo primario come parte di MEN 1, MEN 2a;
• Iperparatiroidismo terziario
• Neoplasie maligne:
  • malattie del sangue: mieloma multiplo, linfoma di Burkitt, linfoma di Hodgkin
  • tumori solidi con metastasi ossee: cancro al seno, cancro al polmone
  • tumori solidi senza metastasi ossee: ipernefroma, carcinoma squamocellulare
• Granulomatosi
  • Sarcoidosi, tubercolosi
• Cause iatrogene
  • Diuretici tiazidici, preparati di litio, intossicazione da vitamina D, ipervitaminosi A;
  • Sindrome latte-alcali;
  • Immobilizzazione
• Ipercalcemia ipocalciurica familiare
• malattie endocrine
  • Tireotossicosi, ipotiroidismo, ipercorticismo, ipocorticismo, feocromocitoma, acromegalia, eccesso di somatotropina e prolattina

Neoplasie maligne

Nei pazienti sottoposti a trattamento ospedaliero, la causa più comune di ipercalcemia è rappresentata da diverse neoplasie maligne. Le cause dell'aumento di calcio nel sangue nei tumori maligni non sono le stesse, ma la maggiore fonte di calcio che entra nel sangue è quasi sempre il riassorbimento osseo.

Le malattie tumorali ematologiche – mieloma, alcuni tipi di linfoma e linfosarcoma – colpiscono il tessuto osseo producendo uno speciale gruppo di citochine che stimolano gli osteoclasti, causando il riassorbimento osseo, la formazione di alterazioni osteolitiche o osteopenia diffusa. Tali focolai di osteolisi devono essere distinti dall'osteite fibrocistica, caratteristica dell'iperparatiroidismo grave. Di solito presentano confini ben definiti, spesso causando fratture patologiche.

La causa più comune di ipercalcemia nei tumori maligni sono i tumori solidi con metastasi ossee. Oltre il 50% di tutti i casi di ipercalcemia associata a neoplasia è rappresentato da tumori mammari con metastasi ossee a distanza. In questi pazienti, l'osteoriassorbimento si verifica sia per la sintesi locale di citochine o prostaglandine che attivano gli osteoclasti, sia per distruzione diretta del tessuto osseo da parte del tumore metastatico. Tali metastasi sono solitamente multiple e possono essere rilevate mediante radiografia o scintigrafia.

In alcuni casi, l'ipercalcemia si verifica in pazienti con tumori maligni senza metastasi ossee. Questo è tipico di una varietà di carcinomi squamocellulari, carcinoma renale, carcinoma mammario o carcinoma ovarico. In precedenza, si pensava che questa condizione fosse causata dalla produzione ectopica di ormone paratiroideo. Tuttavia, studi moderni indicano che i tumori maligni producono molto raramente il vero ormone paratiroideo. Il suo livello, quando determinato con metodi di laboratorio standard, è soppresso o completamente non rilevabile, nonostante la presenza di ipofosfatemia, fosfaturia e un aumento del cAMP nefrogenico nelle urine. Il peptide simile all'ormone paratiroideo è stato recentemente isolato da alcune forme di tumori associati a ipercalcemia senza metastasi ossee. Questo peptide è significativamente più grande della molecola nativa dell'ormone paratiroideo, ma contiene un frammento N-terminale della sua catena, che si lega ai recettori dell'ormone paratiroideo nell'osso e nel rene, mimando molti dei suoi effetti ormonali. Questo peptide simile all'ormone paratiroideo può attualmente essere determinato con kit di laboratorio standard. È possibile che altre forme del peptide siano associate a singoli tumori umani. Esiste anche la possibilità che alcuni tumori (ad esempio, linfoma o leiomioblastoma) sintetizzino in modo anomalo la 1,25(OH)2-vitamina D3 attiva, che porta a un aumento dell'assorbimento intestinale di calcio, con conseguente aumento della calcemia, sebbene una diminuzione dei livelli ematici di vitamina D sia tipica dei tumori solidi maligni.

Sarcoidosi

La sarcoidosi è associata a ipercalcemia nel 20% dei casi e a ipercalciuria fino al 40%. Questi sintomi sono stati descritti anche in altre malattie granulomatose come tubercolosi, lebbra, berilliosi, istioplasmosi e coccidioidomicosi. La causa dell'ipercalcemia in questi casi è apparentemente un'eccessiva conversione incontrollata della 25(OH)-vitamina Dg a bassa attività nel potente metabolita 1,25(OH)2D3, dovuta all'espressione dell'enzima 1α-idrossilasi nelle cellule mononucleate dei granulomi.

Malattie endocrine e aumento del calcio nel sangue

Molte malattie endocrine possono manifestarsi anche in presenza di ipercalcemia moderata. Tra queste, tireotossicosi, ipotiroidismo, ipercorticismo, ipocorticismo, feocromocitoma, acromegalia, eccesso di somatotropina e prolattina. Inoltre, se l'eccesso di ormoni agisce principalmente stimolando la secrezione di ormone paratiroideo, la loro carenza porta a una riduzione dei processi di mineralizzazione ossea. Inoltre, gli ormoni tiroidei e i glucocorticoidi hanno un effetto osteoresorbente diretto, stimolando l'attività degli osteoclasti e causando un aumento del calcio nel sangue.

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Medicinali

I diuretici tiazidici stimolano il riassorbimento del calcio e quindi aumentano la calcemia.

L'effetto dei preparati a base di litio non è stato ancora completamente chiarito. Si ritiene che il litio interagisca sia con i recettori del calcio, riducendone la sensibilità, sia direttamente con le cellule paratiroidee, stimolandone l'ipertrofia e l'iperplasia con un uso prolungato. Il litio riduce anche l'attività funzionale dei tireociti, portando a ipotiroidismo, che a sua volta coinvolge altri meccanismi ormonali di ipercalcemia. Questo effetto di questo elemento ha portato all'identificazione di una forma distinta di iperparatiroidismo primario: l'iperparatiroidismo indotto da litio.

La cosiddetta sindrome da assunzione di latte e alcali, associata a un'eccessiva assunzione di calcio e alcali con gli alimenti, può portare a ipercalcemia reversibile. Di norma, si osserva un aumento del calcio nel sangue nei pazienti che trattano in modo incontrollato la gastrite iperacida o l'ulcera peptica con farmaci alcalinizzanti e latte vaccino fresco. Si possono osservare alcalosi metabolica e insufficienza renale. L'uso di inibitori della pompa protonica e bloccanti dei recettori H2 ha ridotto significativamente la probabilità di questa condizione. Se si sospetta una sindrome da assunzione di latte e alcali, non bisogna dimenticare la possibile combinazione di ulcera peptica (con decorso grave persistente), gastrinoma e iperparatiroidismo primario nell'ambito della variante della sindrome MEN 1 o sindrome di Zollinger-Ellison.

Cause iatrogene

Lo stato di immobilizzazione prolungata, in particolare l'immobilizzazione completa, porta a ipercalcemia dovuta all'accelerato riassorbimento osseo. Questo effetto, non del tutto spiegabile, è associato all'assenza di gravità e ai carichi sullo scheletro. Un aumento del calcio nel sangue si sviluppa entro 1-3 settimane dall'inizio del riposo a letto a causa di procedure ortopediche (gesso, trazione scheletrica), lesioni spinali o disturbi neurologici. Con la ripresa dei carichi fisiologici, il metabolismo del calcio si normalizza.

Le cause iatrogene includono il sovradosaggio di vitamine D e A, l'uso a lungo termine di diuretici tiazidici e preparati a base di litio.

L'ipervitaminosi D, come già indicato sopra, provoca ipercalcemia aumentando l'assorbimento di calcio nell'intestino e stimolando l'osteoriassorbimento in presenza di ormone paratiroideo.

Malattie ereditarie che portano all'ipercalcemia

L'ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna è una patologia ereditaria autosomica dominante associata a una mutazione dei recettori calcio-sensibili, che ne aumenta la soglia di sensibilità. La malattia si manifesta fin dalla nascita, colpisce più della metà dei consanguinei ed è lieve, clinicamente insignificante. La sindrome è caratterizzata da ipercalcemia (pronunciata), ipocalciuria (inferiore a 2 mmol/die), un rapporto ridotto tra clearance del calcio e clearance della creatinina (inferiore all'1%), livelli di ormone paratiroideo nel sangue moderatamente elevati o superiori alla norma. Talvolta è presente iperplasia diffusa moderata delle paratiroidi.

L'ipercalcemia idiopatica infantile è una rara malattia genetica caratterizzata da un aumentato assorbimento intestinale di calcio. L'aumento di calcio è dovuto a una maggiore sensibilità dei recettori degli enterociti alla vitamina D o a un'intossicazione da vitamina D (solitamente attraverso l'organismo di una madre che allatta e assume integratori vitaminici).

La diagnosi differenziale tra iperparatiroidismo primario e altre ipercalcemie rappresenta spesso un serio problema clinico, ma alcune accortezze fondamentali permettono di restringere notevolmente il ventaglio delle possibili cause della patologia.

Innanzitutto, occorre considerare che l'iperparatiroidismo primario è caratterizzato da un aumento inadeguato del livello di ormone paratiroideo nel sangue (incoerente con un livello elevato o superiore alla norma di calcio extracellulare). Un aumento simultaneo di calcio e ormone paratiroideo nel sangue può essere rilevato, oltre che nell'iperparatiroidismo primario, anche nell'iperparatiroidismo terziario e nell'ipercalcemia ipocalciurica familiare. Tuttavia, l'iperparatiroidismo secondario e, di conseguenza, quello terziario successivo, presentano una lunga storia e una patologia iniziale caratteristica. Nell'ipercalcemia ipocalciurica familiare, si osserva una riduzione dell'escrezione di calcio con le urine, la natura familiare della malattia, il suo esordio precoce, un elevato livello di calcio nel sangue con un lieve aumento dell'ormone paratiroideo nel sangue, il che è atipico per l'iperparatiroidismo primario.

Altre forme di ipercalcemia, ad eccezione della rarissima secrezione ectopica di ormone paratiroideo da parte di tumori neuroendocrini di altri organi, sono accompagnate da una soppressione naturale dei livelli di ormone paratiroideo nel sangue. In caso di ipercalcemia umorale in tumori maligni senza metastasi ossee, è possibile rilevare nel sangue un peptide simile all'ormone paratiroideo, mentre il livello di ormone paratiroideo nativo sarà prossimo allo zero.

Per una serie di patologie associate ad un aumentato assorbimento intestinale di calcio, è possibile rilevare in laboratorio livelli elevati di 1,25(OH)2 -vitamina D3 nel sangue.

Altri metodi di diagnosi strumentale consentono di rilevare alterazioni nelle ossa, nei reni e nelle paratiroidi stesse, caratteristiche dell'iperparatiroidismo primario, contribuendo così a differenziarlo da altre varianti di ipercalcemia.