Cause e patogenesi del danno renale nella granulomatosi di Wegener

La causa esatta della granulomatosi di Wegener non è stata stabilita. Si presume che esista una correlazione tra lo sviluppo della granulomatosi di Wegener e l'infezione, confermata indirettamente dai dati relativi alla frequente insorgenza e riacutizzazione della malattia nel periodo invernale-primaverile, principalmente dopo infezioni respiratorie, associate all'ingresso di un antigene (possibilmente di origine virale o batterica) attraverso le vie respiratorie. È nota anche una maggiore frequenza di riacutizzazioni della malattia nei portatori di Staphylococcus aureus.

Negli ultimi anni, un ruolo chiave nella patogenesi della granulomatosi di Wegener è stato attribuito agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA). Nel 1985, F.J. Van der Woude et al. dimostrarono per primi che gli ANCA vengono rilevati con elevata frequenza nei pazienti con granulomatosi di Wegener e ne suggerirono il significato diagnostico in questa forma di vasculite sistemica. Successivamente, gli ANCA furono rilevati in altre forme di vasculite dei piccoli vasi (poliangioite microscopica e sindrome di Churg-Strauss), motivo per cui questo gruppo di malattie iniziò a essere chiamato vasculite associata ad ANCA. Oltre alle malattie elencate, questo gruppo include anche la glomerulonefrite extracapillare a semilune, che si manifesta senza manifestazioni extrarenali, ed è oggi considerata una vasculite locale dei vasi renali. La sua caratteristica distintiva è l'assenza o la scarsità di depositi immunitari nella parete vascolare, che ha portato alla nascita del termine "vasculite a bassa immunità".

Gli ANCA sono una popolazione eterogenea di anticorpi che reagiscono con il contenuto dei granuli primari dei neutrofili e dei lisosomi dei monociti: proteinasi-3, mieloperossidasi e, meno frequentemente, altri enzimi (lattoferrina, catepsina, elastasi). Esistono due tipi di ANCA, differenziati in base al tipo di luminescenza durante l'immunofluorescenza indiretta dei neutrofili fissati in etanolo: citoplasmatici (c-ANCA) e perinucleari (p-ANCA).

Gli ANCA citoplasmatici sono diretti prevalentemente contro la proteinasi-3 e sono più spesso presenti nei pazienti con granulomatosi di Wegener, sebbene non siano considerati specifici per questa malattia. Gli ANCA perinucleari sono diretti contro la mieloperossidasi nel 90% dei casi e sono rilevati principalmente nella poliangioite microscopica, sebbene possano essere rilevati anche nella granulomatosi di Wegener.

Frequenza di rilevamento di diversi tipi di ANCA nel danno renale nei pazienti con granulomatosi di Wegener e poliangioite microscopica.

Risultato della ricerca	Granulomatosi di Wegener, %	Poliangioite microscopica, %
C-ANCA (ANCA alla proteinasi-3) positivo	65-70	35-45
P-ANCA positivo (ANCA alla mieloperossidasi)	15-25	45-55
ANCA negativo	10-20	10-20

Ad oggi, i dati accumulati indicano che gli ANCA non solo fungono da marcatore sierologico della granulomatosi di Wegener e della poliangioite microscopica, ma svolgono anche un importante ruolo patogenetico.

• È stato dimostrato che gli ANCA attivano i neutrofili, inducendo la loro adesione all'endotelio vascolare, la degranulazione con rilascio di enzimi proteolitici e la generazione di metaboliti dell'ossigeno altamente attivi, che portano al danneggiamento della parete vasale.
• È stata dimostrata la capacità degli ANCA di accelerare l'apoptosi dei neutrofili che, in combinazione con un'eliminazione difettosa di queste cellule da parte dei fagociti, può portare alla progressione di alterazioni necrotiche nella parete vascolare.
• Si suggerisce che gli ANCA possano interagire con i loro bersagli (proteinasi-3 e mieloperossidasi) sulla superficie endoteliale, contribuendo anche al danno. Questa interazione è possibile sia a seguito della traslocazione degli antigeni ANCA dopo il rilascio dai neutrofili attivati dalle citochine alla membrana delle cellule endoteliali, sia a seguito della sintesi di proteinasi-3 da parte delle cellule endoteliali dopo stimolazione con citochine proinfiammatorie. Gli ultimi due meccanismi portano praticamente alla formazione di immunocomplessi costituiti da ANCA e dai loro antigeni in situ nella parete vascolare, il che, a prima vista, contraddice l'idea della natura "debolmente immunitaria" del processo. È probabile che il livello di questi immunocomplessi sia così basso da non poter essere rilevato con i metodi immunoistochimici standard, ma sia sufficiente a danneggiare la parete vascolare. Sono state ora ottenute prove che confermano questa ipotesi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfologia della granulomatosi di Wegener

La granulomatosi di Wegener è caratterizzata da una panvasculite necrotizzante diffusa del letto microcircolatorio e delle arterie muscolari. Nella fase acuta del processo, si riscontra una necrosi fibrinoide segmentale della parete vascolare e la sua infiltrazione da parte di neutrofili. Spesso si osserva il fenomeno della carioressi. Con la remissione dell'infiammazione acuta, i neutrofili vengono sostituiti da cellule mononucleate e la necrosi da fibrosi. Una caratteristica della granulomatosi di Wegener è la formazione di granulomi necrotizzanti principalmente negli organi comunicanti con l'ambiente esterno, ovvero nelle vie respiratorie superiori e nei polmoni. La composizione cellulare dei granulomi è polimorfica: nei granulomi recenti predominano neutrofili, linfociti, istiociti epitelioidi e cellule giganti simili alle cellule di Pirogov-Langhans, mentre in quelli in fase di maturazione predominano i fibroblasti. I granulomi recenti nei polmoni tendono a fondersi e poi a disintegrarsi.

Il danno renale è il terzo sintomo principale della granulomatosi di Wegener, osservato nell'80-90% dei pazienti. Allo stesso tempo, all'esordio della malattia, i sintomi della patologia renale sono presenti in meno del 20% dei pazienti. La natura del processo renale nella vasculite associata ad ANCA è determinata dalle sue caratteristiche patomorfologiche: l'infiammazione necrotizzante dei piccoli vasi renali si manifesta con lo sviluppo di glomerulonefrite necrotizzante.

Nella fase acuta della malattia, i reni sono di dimensioni normali o leggermente ingranditi, la loro superficie presenta spesso piccole emorragie; il parenchima è pallido ed edematoso. All'autopsia, si osserva necrosi papillare in circa il 20% dei casi, non diagnosticata clinicamente.

• Lo stadio acuto della granulomatosi di Wegener è caratterizzato da un quadro di glomerulonefrite necrotizzante focale e segmentale con semilune. Nei casi più gravi, quasi tutti i glomeruli sono interessati, in cui, di norma, si riscontra una necrosi segmentale che interessa singole anse capillari, sebbene sia possibile anche una necrosi totale dei capillari glomerulari. Il numero di glomeruli con semilune varia dal 10 al 100% a seconda della gravità del processo. A seconda della loro posizione nel glomerulo, le semilune possono essere segmentali, occupando meno del 50% della circonferenza della capsula, oppure circolari. Nel 15-50% dei pazienti con granulomatosi di Wegener con danno renale, secondo diversi autori, si riscontrano nei campioni bioptici semilune granulomatose contenenti numerose cellule epitelioidi e giganti. In alcuni pazienti, le semilune granulomatose si combinano con cellule normali. Nella fase cronica del processo patologico si osservano glomerulosclerosi segmentale o diffusa e semilune fibrose. A causa della rapida evoluzione delle alterazioni morfologiche, i fenomeni di glomerulosclerosi possono coesistere con la glomerulite attiva.
• Le alterazioni tubulointerstiziali nella granulomatosi di Wegener in un piccolo numero di pazienti possono essere rappresentate da tipici granulomi interstiziali. Gli studi autoptici rivelano una vasculite dei vasi retti ascendenti con sviluppo di necrosi papillare in circa il 20% dei casi, che è quasi impossibile da rilevare mediante nefrobiopsia percutanea e che apparentemente si sviluppa più frequentemente di quanto diagnosticato. La fase cronica del processo è caratterizzata da atrofia tubulare e fibrosi interstiziale. Gli studi immunoistochimici non rivelano depositi di immunoglobuline nei vasi e nei glomeruli renali, caratteristica tipica della vasculite pauciimmune e della glomerulonefrite associata alla presenza di ANCA (tipo III secondo la classificazione di R. Glassock, 1997).