Cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo e trapianto di midollo osseo

La trapiantologia cellulare non è iniziata con i derivati delle cellule staminali embrionali, ma con i trapianti di cellule del midollo osseo. I primi studi sul trapianto sperimentale di midollo osseo, quasi 50 anni fa, iniziarono con un'analisi della sopravvivenza degli animali durante l'irradiazione totale seguita dall'infusione di cellule emopoietiche del midollo osseo. La clinica studiò l'efficacia del trapianto singenico di midollo osseo nel trattamento della leucemia acuta refrattaria alla radiochemioterapia e, per la prima volta, esaminò su larga scala pazienti con forme acute di leucemia sottoposti a trapianto di midollo osseo da donatori consanguinei HLA-identici. Anche allora, in sette casi di leucemia mieloblastica acuta e in sei casi di leucemia linfoblastica acuta, grazie all'allotrapianto di midollo osseo, fu possibile ottenere una remissione completa, che durò 4,5 anni senza l'uso di terapia di mantenimento. In sei pazienti con leucemia mieloide acuta, la sopravvivenza libera da malattia dopo un allotrapianto di midollo osseo superò i 10 anni.

Successivamente, è stata condotta ripetutamente un'analisi retrospettiva dei risultati dell'allotrapianto di midollo osseo. Uno studio dell'Università della California di Los Angeles ha confrontato l'efficacia dell'allotrapianto di midollo osseo e del trattamento con citosina-arabinoside ad alto dosaggio nella leucemia mieloide acuta in fase di remissione I (pazienti di età compresa tra 15 e 45 anni). Dopo l'allotrapianto di midollo osseo, è stata osservata una minore incidenza di recidiva (40% contro 71%), ma non sono state registrate differenze intergruppo affidabili nella sopravvivenza libera da recidiva e nella sopravvivenza globale. Successivamente è stato scoperto che la fase della malattia al momento del trapianto di midollo osseo è uno degli aspetti critici che determinano la sopravvivenza post-trapianto. Studi condotti da scienziati canadesi hanno dimostrato che il trapianto di midollo osseo durante la fase cronica offre risultati molto migliori rispetto al periodo di accelerazione o crisi blastica della leucemia mieloide cronica.

In uno studio prospettico randomizzato di J. Reiffers et al. (1989), sono stati ottenuti i primi vantaggi basati sull'evidenza dell'allotrapianto di midollo osseo rispetto al trattamento delle emoblastosi con soli farmaci chemioterapici: la sopravvivenza libera da recidiva a trenta mesi era 4 volte superiore dopo il trapianto di midollo osseo allogenico. Successivamente, sono stati presentati dati sulla remissione a lungo termine nel 50% dei pazienti con leucemia mieloblastica acuta a seguito di allotrapianto di midollo osseo, precedentemente refrattari ad almeno 2 cicli di chemioterapia di induzione.

Allo stesso tempo, in quasi tutti gli studi, i risultati dell'allotrapianto di midollo osseo durante la crisi blastica della leucemia mieloide cronica sono stati negativi. In questi pazienti, la sopravvivenza libera da recidiva dopo l'allotrapianto di midollo osseo è diminuita rapidamente e progressivamente, attestandosi rispettivamente al 43, 18 e 11% entro 100 giorni, 1 anno e 3 anni, mentre la probabilità di recidiva della malattia entro 2 anni ha raggiunto il 73%. Ciononostante, l'allotrapianto di midollo osseo offre al paziente, seppur di piccole dimensioni, una possibilità di vita, mentre persino la chemioterapia combinata è completamente incapace di garantire la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti in questa categoria. È stato successivamente dimostrato che talvolta eseguendo la chemioterapia per la leucemia mieloide cronica nella fase di crisi blastica di tipo linfoide, è possibile ottenere una remissione a breve termine. Se viene eseguito un trapianto allogenico di midollo osseo durante questo periodo, la probabilità di sopravvivenza dopo il trapianto aumenta al 44%.

Uno studio sui fattori che influenzano la sopravvivenza e i tassi di recidiva nei pazienti con leucemia mieloide cronica dopo trapianto allogenico di midollo osseo in fase cronica ha portato alla conclusione che l'età del paziente inferiore a 30 anni, il trapianto di midollo osseo entro 2 anni dalla diagnosi e il sesso femminile del paziente e del donatore sono associati ai migliori risultati. Con tali caratteristiche pre-trapianto, la sopravvivenza libera da recidiva a 6-8 anni raggiunge il 75-80% e la probabilità di recidiva della malattia non supera il 10-20%. Tuttavia, nel caso di allotrapianto di midollo osseo durante la fase di accelerazione, la sopravvivenza post-trapianto dei pazienti diminuisce drasticamente, il che è associato sia a un aumento del tasso di recidiva che a un aumento della mortalità non causata da una recidiva di emoblastosi.

Il successivo studio prospettico randomizzato di dimensioni piuttosto ampie è stato condotto nel 1995 dai gruppi EORTC e GIMEMA. I risultati dell'allotrapianto di midollo osseo e della chemioterapia di consolidamento ad alte dosi con citosina arabinoside e daunorubicina sono stati oggetto di analisi comparativa. Prima del trapianto di midollo osseo, il condizionamento mieloablativo è stato eseguito in due varianti: ciclofosfamide + irradiazione totale e busulfano + ciclofosfamide. La sopravvivenza libera da recidiva a quattro anni dopo l'allotrapianto di midollo osseo è stata del 55%, dopo l'autotrapianto del 48% e dopo chemioterapia ad alte dosi del 30%. Il rischio di recidiva di malattia è risultato significativamente inferiore dopo l'allotrapianto di midollo osseo, sia rispetto all'autotrapianto che alla chemioterapia (rispettivamente 24, 41 e 57%). Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi nella sopravvivenza complessiva, poiché in tutti i casi di recidiva dopo chemioterapia è stato effettuato un trattamento anti-recidiva intensivo e, al raggiungimento della remissione II, è stato eseguito l'autotrapianto di cellule del midollo osseo.

Il miglioramento dei metodi di trattamento delle emoblastosi è continuato. A. Mitus et al. (1995) hanno riportato i risultati del trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloblastica acuta sottoposti a induzione e consolidamento della remissione con alte dosi di citosina-arabinoside, e successivamente ad allotrapianto o autotrapianto di midollo osseo. Indipendentemente dal tipo di trapianto, la sopravvivenza libera da recidiva a quattro anni è stata del 62%. Allo stesso tempo, la frequenza di recidive è stata significativamente più elevata nei pazienti sottoposti ad autotrapianto di midollo osseo.

Anche le possibilità di trattamento anti-recidiva si sono gradualmente ampliate. La generalizzazione dei risultati dell'immunoterapia adottiva con linfociti da donatore di midollo osseo ha mostrato la sua elevata efficacia nella leucemia mieloide cronica. L'uso dell'immunoterapia adottiva in presenza di recidiva citogenetica ha portato alla remissione completa nell'88% dei pazienti e, dopo l'infusione di linfociti da donatore di midollo osseo in presenza di recidiva ematologica, la remissione completa è stata indotta nel 72% dei pazienti. La probabilità di sopravvivenza a cinque anni nel caso della terapia adottiva è stata rispettivamente del 79% e del 55%.

In uno studio esteso dell'European Bone Marrow Transplantation Group, la dinamica post-trapianto delle malattie oncoematologiche dopo allotrapianto e autotrapianto di midollo osseo è stata studiata in 1114 pazienti adulti. In generale, è stata riscontrata una maggiore sopravvivenza libera da recidiva e un minor rischio di recidiva dopo allotrapianto di midollo osseo. Successivamente, è stata condotta un'analisi retrospettiva approfondita dell'efficacia dell'autotrapianto e dell'allotrapianto di cellule del midollo osseo nelle emoblastosi. A seconda delle anomalie citogenetiche nelle cellule blastiche, i pazienti sono stati suddivisi in gruppi a basso, standard e alto rischio di recidiva. La sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti dei gruppi esaminati dopo allotrapianto di midollo osseo è stata rispettivamente del 67, 57 e 29%. Dopo l'autotrapianto di midollo osseo, eseguito nei pazienti dei gruppi a rischio standard e ad alto rischio, la sopravvivenza libera da recidiva è stata inferiore: 48 e 21%. Sulla base dei dati ottenuti, si ritiene opportuno eseguire l'allotrapianto di midollo osseo durante la remissione I nei pazienti dei gruppi a rischio standard e ad alto rischio. Allo stesso tempo, nei pazienti con cariotipo prognosticamente favorevole, l'autore raccomanda di rinviare il trapianto di midollo osseo fino all'insorgenza della recidiva I o al raggiungimento della remissione II.

Tuttavia, i risultati dell'allotrapianto di midollo osseo nella leucemia mieloide acuta non in remissione I non possono essere considerati soddisfacenti. La probabilità di sopravvivenza libera da recidiva a tre anni dopo il trapianto, in caso di recidiva I non trattata, è solo del 29-30%, mentre durante la remissione II è del 22-26%. Poiché la remissione con chemioterapia può essere raggiunta in non più del 59% dei pazienti con leucemia mieloide acuta, l'allotrapianto di midollo osseo è consentito nella fase iniziale della recidiva I, poiché questo passaggio può comunque migliorare i tassi di sopravvivenza. Per poter eseguire l'allotrapianto di midollo osseo ai primi segni di recidiva, è necessario eseguire la tipizzazione HLA in tutti i pazienti subito dopo il raggiungimento della remissione I. Meno frequentemente, l'allotrapianto di midollo osseo viene utilizzato per consolidare la remissione I nella leucemia linfoblastica acuta. Tuttavia, l'esecuzione di un trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta in caso di elevato rischio di recidiva durante la chemioterapia può aumentare la sopravvivenza libera da recidiva a tre e cinque anni al 34 e al 62%.

Anche nel caso di una variante estremamente sfavorevole dell'emoblastosi come la leucemia linfoblastica acuta Ph-positiva, in cui la durata della remissione indotta non supera un anno, l'uso dell'allotrapianto di midollo osseo come consolidamento della remissione I contribuisce a un miglioramento significativo dei risultati del trattamento: la probabilità di sopravvivenza libera da recidiva a tre anni aumenta al 60% e il tasso di recidiva diminuisce al 9%. Pertanto, nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta, caratterizzati da segni prognostici sfavorevoli che suggeriscono un alto rischio di recidiva, è consigliabile eseguire l'allotrapianto di midollo osseo durante la remissione I. I risultati dell'allotrapianto di midollo osseo nei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta durante la remissione II o l'insorgenza della recidiva sono stati significativamente peggiori: la sopravvivenza libera da recidiva a tre e cinque anni è stata inferiore al 10% e il tasso di recidiva ha raggiunto il 65%.

In caso di recidiva precoce di leucemia linfoblastica acuta che si verifica durante la chemioterapia di mantenimento in corso o subito dopo la sua interruzione, i pazienti devono essere sottoposti a allotrapianto di midollo osseo immediato, senza ricorrere alla chemioterapia di seconda linea (per ridurre l'accumulo di citotossine nel sangue). In caso di recidiva di leucemia linfoblastica acuta dopo una remissione I prolungata, gli sforzi devono essere diretti all'induzione della remissione II, che consentirà di aumentare l'efficacia del successivo allotrapianto.

L'efficienza del trapianto allogenico di midollo osseo può essere aumentata ottimizzando i metodi di condizionamento. I. Demidova et al. (2003) hanno utilizzato un condizionamento basato sull'uso sequenziale di busulfano alla dose di 8 mg/kg, che causa una mielosoppressione sufficientemente profonda, nella preparazione di pazienti affetti da leucemia al trapianto di midollo osseo. I dati ottenuti dagli autori indicano che l'uso di busulfano garantisce il successo dell'attecchimento del midollo osseo del donatore nella maggior parte dei pazienti con emoblastosi. Il mancato attecchimento è stato osservato solo in due casi. Nel primo caso, il fallimento dell'attecchimento è stato associato a un numero esiguo di cellule progenitrici emopoietiche trasfuse (1,2 x 108/kg). Nel secondo caso, sono stati rilevati anticorpi anti-HLA ad alto titolo. In tutti i pazienti, la dinamica dell'attecchimento dell'attecchimento è dipesa principalmente dal volume iniziale della massa tumorale. Si è osservato un rigetto graduale del trapianto nei casi in cui nel midollo osseo del ricevente venivano rilevate più del 20% di cellule blastiche.

L'emergere di nuovi farmaci in grado di esercitare una significativa immunosoppressione senza una significativa depressione dell'ematopoiesi (ad esempio, la fludarabina) consente un aumento significativo dell'efficacia terapeutica del trapianto allogenico di midollo osseo riducendo la mortalità precoce, spesso dovuta all'elevata tossicità dei regimi di preparazione pre-trapianto utilizzati.

È importante sottolineare che l'efficacia dell'allotrapianto di midollo osseo è significativamente limitata dallo sviluppo di recidive leucemiche, soprattutto nei pazienti in fase avanzata della malattia (seconda e successiva remissione della leucemia acuta, fase di accelerazione della leucemia mieloide cronica). A tale proposito, si presta molta attenzione alla ricerca dei metodi più efficaci per il trattamento delle recidive post-trapianto. Il primo passo nel trattamento delle recidive precoci nei pazienti trapiantati di midollo osseo allogenico, in assenza di grave reazione del trapianto contro l'ospite (GVH), è l'interruzione brusca della terapia immunosoppressiva mediante sospensione della ciclosporina A. In alcuni pazienti con leucemia mieloide cronica ed emoblastosi acuta, la sospensione dell'immunosoppressione può migliorare il decorso della malattia, poiché la reazione del trapianto contro l'ospite (GVH) in corso arresta la progressione della leucemia. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, il quadro completo della recidiva di malattia impone la necessità di una terapia citostatica immediata. In questo caso, un fattore importante che determina i risultati della chemioterapia è l'intervallo tra il trapianto di midollo osseo e la comparsa della recidiva dell'emoblastosi.

Il tentativo più intensivo di eradicare un clone tumorale è un secondo trapianto di midollo osseo eseguito in caso di recidiva di leucemia. Tuttavia, anche in questo caso, il successo del trattamento dipende fortemente dall'intervallo di tempo tra il primo trapianto di midollo osseo e la comparsa di segni di recidiva della malattia. Inoltre, l'intensità della chemioterapia precedente, la fase della malattia e le condizioni generali del paziente sono di grande importanza. Un secondo trapianto di midollo osseo eseguito a meno di un anno dal primo presenta un alto tasso di mortalità direttamente correlato al trapianto. Allo stesso tempo, il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a tre anni non supera il 20%. I pazienti con recidiva dopo trapianto di midollo osseo singenico o autologo a volte si sottopongono con successo a un secondo trapianto di midollo osseo allogenico da un fratello HLA-identico, ma anche in questi casi si osservano gravi complicazioni tossiche associate al regime di condizionamento.

A questo proposito, si stanno sviluppando metodi per contrastare le recidive di emoblastosi basati sull'uso dell'immunoterapia adottiva. Secondo lo studio clinico di H. Kolb et al. (1990), nei pazienti con recidiva ematologica di leucemia mieloide cronica sviluppatasi dopo allotrapianto di midollo osseo, la remissione citogenetica completa può essere indotta da trasfusioni di linfociti midollari da donatore senza l'uso di chemioterapia o radioterapia. L'effetto "graft versus leukemia" dopo trasfusioni di linfociti midollari da donatore è stato descritto anche nella leucemia acuta.

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Fattori che influenzano il trapianto di midollo osseo

Tra i fattori prognostici negativi che influenzano i risultati dell'allotrapianto di midollo osseo nei pazienti con leucemia mieloide acuta, è importante considerare l'età del paziente, l'elevata leucocitosi al momento della diagnosi di malattia, la presenza di M4-M6 (secondo le varianti di classificazione FAB), un lungo periodo di malattia prima del trapianto di midollo osseo e una lunga assenza di remissione. Secondo le stime della maggior parte degli specialisti, il metodo più promettente per il trattamento delle recidive post-trapianto è l'immunoterapia adottiva con linfociti di donatori di midollo osseo, soprattutto in caso di recidiva di leucemia durante il primo anno dopo il trapianto di midollo osseo, poiché durante questo periodo la chemioterapia intensiva è accompagnata da un tasso di mortalità estremamente elevato.

Nei pazienti con recidiva oltre un anno dal trapianto di midollo osseo, è possibile indurre remissioni ripetute più frequentemente. Tuttavia, questi risultati terapeutici non possono essere considerati soddisfacenti a causa della breve durata delle remissioni ottenute. Uno studio retrospettivo dell'European Bone Marrow Transplantation Group ha dimostrato che la chemioterapia standard consente di ottenere remissioni ripetute nel 40% dei pazienti con leucemia acuta, ma la sua durata non supera gli 8-14 mesi. Solo il 3% dei pazienti sperimenta un periodo di remissione superiore ai 2 anni.

Nelle recidive post-trapianto in pazienti con leucemia acuta, anche i risultati dell'immunoterapia adottiva peggiorano: solo nel 29% dei pazienti con leucemia mieloblastica acuta e solo nel 5% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta è possibile indurre la remissione mediante trasfusione di linfociti del donatore. Allo stesso tempo, la probabilità di sopravvivenza a cinque anni dei pazienti con leucemia mieloblastica acuta è del 15% e, tra i pazienti con leucemia linfoblastica acuta, questo indicatore dell'efficacia del trattamento dell'emoblastosi non supera i 2 anni. È particolarmente difficile ottenere la remissione in caso di recidiva di leucemia entro 100 giorni dal trapianto di midollo osseo, che è sempre accompagnata da un tasso di mortalità estremamente elevato, poiché la chemioterapia in questi pazienti causa gravi complicazioni tossiche dovute al condizionamento pre-trapianto, nonché all'elevata sensibilità del midollo osseo recentemente trapiantato ai farmaci citostatici.

In linea di principio, la strategia terapeutica per l'emoblastosi dovrebbe essere mirata all'eliminazione del clone patologico, il che, purtroppo, non è sempre fattibile. In particolare, attualmente vengono utilizzati tre diversi approcci tattici per il trattamento della leucemia mieloide cronica: chemioterapia, terapia con interferone o gleevec e allotrapianto di midollo osseo. La chemioterapia può solo ridurre il volume del tumore. L'interferone ricombinante e il gleevec possono limitare significativamente le dimensioni del clone leucemico (si osserva un miglioramento citogenetico nel 25-50% dei pazienti) e persino eliminare completamente il clone patologico nel 5-15% e, secondo alcuni dati, nel 30% dei pazienti, come confermato dai risultati di studi sia citogenetici che di biologia molecolare. L'allotrapianto di midollo osseo nel trattamento dei pazienti con leucemia mieloide cronica è stato utilizzato per la prima volta negli anni '70. Nel 1979, A. Fefer e coautori riportarono i risultati del trapianto di midollo osseo singenico in 4 pazienti in fase cronica di leucemia mieloide cronica. Il clone leucemico fu eliminato con successo in tutti i pazienti. Nel 1982, A. Fefer fornì dati sui risultati del trapianto di midollo osseo singenico in 22 pazienti, di cui 12 sottoposti a trapianto in fase cronica della malattia. Cinque di loro sopravvissero da 17 a 21 anni dopo il trapianto di midollo osseo senza recidiva di leucemia mieloide cronica (tuttavia, non ci sono state segnalazioni di loro decessi nella letteratura scientifica fino ad oggi). In un paziente, la sopravvivenza libera da recidiva raggiunse i 17,5 anni dopo il primo e un altro gli 8 anni dopo il secondo trapianto di midollo osseo, eseguito a causa di una recidiva della malattia.

La questione della tempistica dell'allotrapianto di midollo osseo nella leucemia mieloide cronica rimane non solo rilevante, ma anche controversa. Ciò è in parte dovuto al fatto che non sono stati condotti studi randomizzati che valutino l'efficacia del trapianto di midollo osseo rispetto alla chemioterapia o alla terapia con interferone e Gleevec. L. Mendeleyeva (2003) osserva che la chemioterapia offre una sopravvivenza confortevole a quasi tutti i pazienti per 2-4 anni. Il trattamento con interferone e Gleevec (a lungo termine e costoso) è accompagnato da un certo disagio (sindrome simil-influenzale, depressione, ecc.). Inoltre, non è ancora stato chiarito se sia possibile interrompere completamente la terapia farmacologica dopo aver ottenuto un effetto citogenetico. Anche l'allotrapianto di midollo osseo è un trattamento costoso e comporta una serie di gravi complicanze. Tuttavia, il trapianto allogenico di midollo osseo è attualmente l'unico metodo di trattamento della leucemia mieloide cronica*, con il quale è possibile ottenere una guarigione biologica eliminando il clone di cellule patologiche.

Diversi studi hanno confrontato l'efficacia dell'allotrapianto, della chemioterapia e del trapianto autologo di midollo osseo. Nella maggior parte degli studi, la randomizzazione per il trapianto di midollo osseo è stata determinata dalla disponibilità di un donatore HLA-identico. In assenza di tale donatore, i pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia o trapianto autologo di midollo osseo. In un ampio studio prospettico sugli esiti del trattamento della leucemia linfoblastica acuta in remissione I, la probabilità di sopravvivenza libera da recidiva a cinque anni dopo l'allotrapianto di midollo osseo non differiva da quella dei pazienti sottoposti a chemioterapia o trapianto autologo di midollo osseo. Tuttavia, l'analisi discriminante dei risultati del trattamento tenendo conto dei fattori prognostici (leucemia linfoblastica acuta Rh-positiva, età superiore a 35 anni, livello di leucocitosi alla diagnosi e tempo necessario per raggiungere la remissione) ha rivelato differenze significative nella sopravvivenza a cinque anni tra i pazienti che hanno ricevuto trapianto di midollo osseo allogenico (44%) o autologo (20%) e i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia (20%).

Nel lavoro di N. Chao et al. (1991), i criteri per l'esecuzione dell'allotrapianto di midollo osseo in pazienti con leucemia linfoblastica acuta in fase di remissione I erano anche leucocitosi e lesioni extramidollari all'esordio della malattia - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), età superiore a 30 anni e, inoltre, l'assenza di remissione dopo la prima fase del ciclo di induzione della chemioterapia. La maggior parte dei pazienti è stata sottoposta ad allotrapianto di midollo osseo nei primi 4 mesi dopo il raggiungimento della remissione. Con un periodo di osservazione medio di quasi nove anni, la sopravvivenza libera da recidiva dopo il trapianto è stata del 61% con il 10% di recidive.

Pertanto, il trapianto allogenico di midollo osseo è un metodo piuttosto efficace per il trattamento delle patologie tumorali del sistema ematico. Secondo diversi autori, la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con emoblastosi sottoposti a trapianto di midollo osseo varia, a seconda del gruppo di rischio, dal 29 al 67%. Questo tipo di terapia non solo ha un potente effetto citostatico (radiomimetico) sulle cellule tumorali, ma provoca anche lo sviluppo di una reazione "graft versus leucemia", basata su un meccanismo ancora poco chiaro di spostamento immunologico del clone tumorale residuo. Negli ultimi anni, a questo fenomeno è stato attribuito un ruolo fondamentale nel garantire l'effetto antitumorale del trapianto di midollo osseo.

I risultati di alcuni studi indicano che l'allotrapianto di midollo osseo può ottenere miglioramenti anche nei casi in cui la remissione non può essere indotta dalla chemioterapia. In particolare, A. Zander et al. (1988) hanno riportato risultati terapeutici positivi in tre pazienti su nove con leucemia mieloide acuta, sottoposti ad allotrapianto di midollo osseo dopo un'induzione della remissione infruttuosa. È opportuno sottolineare che l'atteggiamento nei confronti dell'allotrapianto di midollo osseo nella leucemia mieloide acuta è cambiato significativamente negli ultimi anni. Questo metodo di trattamento, precedentemente utilizzato solo nei pazienti con leucemia refrattaria, si è spostato nell'area del consolidamento intensivo della remissione completa della leucemia mieloide acuta. Dall'inizio degli anni '80, tutti gli studi clinici pubblicati hanno dimostrato che l'allotrapianto di midollo osseo è la terapia più efficace per i pazienti con leucemia mieloide acuta in remissione I (a condizione che vi sia un donatore parente HLA-identico e che non vi siano controindicazioni al trapianto di midollo osseo). Secondo diversi autori, la sopravvivenza libera da recidiva dei riceventi osservati dopo un allotrapianto di midollo osseo per più di cinque anni è del 46-62%, la sopravvivenza complessiva supera il 50% e il tasso di recidiva non raggiunge il 18%.

L'utilizzo dell'allotrapianto di midollo osseo durante il quadro clinico conclamato della leucemia rimane una questione problematica. L'analisi multivariata volta a individuare i fattori prognostici per l'allotrapianto di midollo osseo nella fase di accelerazione ha incluso età del paziente, durata della malattia, tipo di chemioterapia precedente, presenza di leucocitosi all'esordio della malattia, dimensioni della milza alla diagnosi e prima del trapianto di midollo osseo, sesso del donatore e del ricevente, regimi di condizionamento, nonché presenza del cromosoma Ph e altre anomalie citogenetiche. È stato stabilito che i fattori che contribuiscono all'aumento della sopravvivenza e alla riduzione della mortalità non da recidiva sono la giovane età del ricevente (fino a 37 anni) e l'assenza di alterazioni ematologiche caratteristiche della fase di accelerazione (la diagnosi in questo caso è stata effettuata sulla base di ulteriori alterazioni citogenetiche).

L'esperienza accumulata nel trattamento di varie forme di leucemia, anemia aplastica e diverse altre gravi malattie del sangue mediante trapianto di midollo osseo dimostra che il trapianto allogenico di midollo osseo consente in molti casi una guarigione radicale. Allo stesso tempo, la trapiantologia clinica si trova ad affrontare il complesso problema di selezionare un donatore di midollo osseo HLA-identico. Anche l'immunoterapia adottiva della leucemia recidivante presenta i suoi limiti, che si manifestano nella diversa efficacia delle trasfusioni di linfociti da donatore di midollo osseo, a seconda delle caratteristiche delle cellule leucemiche.

Inoltre, le cellule leucemiche presentano una diversa sensibilità agli effetti citotossici di citochine come il fattore di necrosi tumorale, gli interferoni e l'IL-12. Inoltre, il trasferimento in vivo di geni che codificano per la sintesi di citochine è attualmente considerato principalmente a livello teorico. Nel campo della terapia citochinica delle emoblastosi, le problematiche relative alla resistenza genica alla degradazione e al suo impacchettamento, che consente di raggiungere selettivamente la cellula bersaglio, integrarsi nel genoma ed esprimere il prodotto proteico, garantendo al contempo la sicurezza per le altre cellule dell'organismo, rimangono problematiche. Sono attualmente in fase di sviluppo metodi per l'espressione regolata di un gene terapeutico, in particolare si sta testando il trasporto genico mediante ligandi diretti a specifici recettori sulla superficie della cellula bersaglio, nonché la protezione specifica dei vettori dall'inattivazione nel plasma sanguigno umano. Si stanno creando costrutti di vettori retrovirali stabili nel sangue, tessuto-specifici e in grado di trasdurre selettivamente cellule in divisione o non in divisione.

Eppure, il problema principale del trapianto allogenico di midollo osseo è la carenza di donatori HLA compatibili. Nonostante in Europa, America e Asia esistano da tempo Registri dei donatori di cellule emopoietiche, che nel 2002 contavano oltre 7 milioni di potenziali donatori di midollo osseo e cellule staminali del sangue cordonale, le richieste di cellule emopoietiche HLA compatibili, anche per i bambini con malattie del sangue, vengono soddisfatte solo dal 30 al 60%. Inoltre, se un donatore di questo tipo è disponibile nei registri americani o europei, i costi per la ricerca e la consegna del midollo osseo al centro trapianti ammonteranno a 25.000-50.000 dollari USA.

Il trapianto di midollo osseo dopo emosoppressione e immunosoppressione a bassa intensità (condizionamento a basse dosi) è ampiamente utilizzato in tutto il mondo nel trattamento di diverse patologie, dalle emoblastosi alle connettivopatie sistemiche. Tuttavia, il problema della scelta del regime di condizionamento ottimale non è ancora stato risolto. Nonostante l'uso di diverse combinazioni di immunosoppressori, chemioterapici e basse dosi di radiazioni, rimane aperta la questione di come ottenere un effetto combinato di bassa tossicità e immunosoppressione sufficiente a garantire l'attecchimento dell'innesto.

Pertanto, l'allotrapianto di midollo osseo è attualmente il metodo più efficace per il trattamento dell'emoblastosi, grazie non solo all'intenso effetto antitumorale del condizionamento pre-trapianto, ma anche al potente effetto immunitario del "trapianto contro la leucemia". Numerosi centri di ricerca continuano a studiare metodi per prolungare la sopravvivenza libera da recidiva dei riceventi di midollo osseo allogenico. Vengono discussi i problemi della selezione dei pazienti, della tempistica del trapianto di midollo osseo, del monitoraggio e del regime terapeutico ottimale per la malattia minima residua, che è la causa della recidiva di leucemia post-trapianto. Il trapianto di midollo osseo è diventato parte integrante della pratica terapeutica di molte malattie del sangue non oncologiche e di alcune malattie congenite, nonché delle lesioni acute da radiazioni del midollo osseo. Il trapianto di midollo osseo fornisce spesso un effetto radicale nel trattamento dell'anemia aplastica e di altre condizioni mielosoppressive. In Europa e in America sono stati creati registri di donatori HLA-identici disposti a donare volontariamente il proprio midollo osseo per il trattamento di pazienti che necessitano di sostituzione e/o ripristino del tessuto emopoietico. Tuttavia, nonostante l'elevato numero di potenziali donatori di midollo osseo, il suo utilizzo è limitato a causa della significativa prevalenza di infezione da citomegalovirus tra i donatori, della durata della ricerca del donatore ideale (in media 135 giorni) e degli elevati costi finanziari. Inoltre, per alcune minoranze etniche, la probabilità di selezionare un donatore di midollo osseo HLA-identico è solo del 40-60%. Ogni anno, le cliniche registrano circa 2.800 bambini con nuova diagnosi di leucemia acuta, il 30-60% dei quali necessita di un trapianto di midollo osseo. Tuttavia, solo per un terzo di questi pazienti è possibile trovare un donatore immunologicamente compatibile. Nei riceventi di midollo osseo imparentato persiste un'elevata incidenza di malattia del trapianto contro l'ospite grave, mentre nei trapianti non imparentati questa complicazione si osserva nel 60-90% dei pazienti.

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