Classificazione delle malattie mitocondriali

Non esiste una classificazione unificata delle malattie mitocondriali a causa dell'incertezza sul contributo delle mutazioni del genoma nucleare alla loro eziologia e patogenesi. Le classificazioni esistenti si basano su due principi: la partecipazione della proteina mutante alle reazioni di fosforilazione ossidativa e la sua codificazione da parte del DNA mitocondriale o nucleare.

Sulla base della dualità della codifica delle proteine mitocondriali dei processi di respirazione tissutale e della fosforilazione ossidativa (nucleare e puramente mitocondriale), si distinguono 3 gruppi di malattie ereditarie secondo il principio eziologico.

• Malattie mitocondriali causate da mutazioni genetiche del DNA nucleare:
  • difetti dei substrati di trasporto;
  • difetti dei substrati di utilizzazione;
  • difetti degli enzimi del ciclo di Krebs;
  • disturbo della fosforilazione ossidativa;
  • disturbi nella catena respiratoria; o difetti nell'importazione delle proteine.
• Malattie mitocondriali basate su mutazioni nel DNA mitocondriale:
  • mutazioni sporadiche;
  • mutazioni puntiformi dei geni strutturali;
  • mutazioni puntiformi di geni sintetici.
• Malattie mitocondriali associate all'interruzione degli effetti della segnalazione intergenomica:
  • delezioni multiple del DNA mitocondriale, ma ereditate in maniera autosomica dominante;
  • delezioni (riduzione della quantità) del DNA mitocondriale, ereditate con modalità autosomica recessiva.

Esistono anche malattie mitocondriali acquisite associate all'esposizione a tossine, farmaci e all'invecchiamento.

La patogenesi delle malattie mitocondriali è stata ormai ampiamente studiata. In un diagramma, può essere presentata passo dopo passo come segue: trasporto dei substrati, loro ossidazione, ciclo di Krebs, funzionamento della catena respiratoria, accoppiamento tra respirazione tissutale e fosforilazione ossidativa. Il trasporto dei substrati avviene con l'ausilio di speciali proteine di trasporto, le traslocasi, che trasferiscono acidi dicarbossilici, ATP, ADP, ioni calcio, glutammato, ecc. I principali substrati dei mitocondri sono il piruvato e gli acidi grassi, il cui trasporto è assicurato dalla carnitina palmitoil transferasi e dalla carnitina.

L'ossidazione dei substrati avviene con la partecipazione degli enzimi del complesso della piruvato deidrogenasi, costituito da 3 enzimi: piruvato deidrogenasi, lipoato acetiltransferasi e lipoammide deidrogenasi, con la formazione di acetil-CoA, che è incluso nel ciclo di Krebs. L'utilizzo degli acidi grassi avviene per fasi nel processo di beta-ossidazione. Durante queste reazioni, gli elettroni formati vengono trasferiti alla catena respiratoria dei mitocondri. La completa decomposizione del piruvato avviene nel ciclo di Krebs, con conseguente formazione di molecole di NAD e FAD che trasferiscono i loro elettroni alla catena respiratoria. Quest'ultima è formata da 5 complessi multienzimatici, 4 dei quali trasportano elettroni e il quinto catalizza la sintesi di ATP. Il complesso della catena respiratoria è sotto il doppio controllo dei genomi nucleare e mitocondriale.

Dal punto di vista della patogenesi, si possono distinguere 3 gruppi principali di malattie mitocondriali.

• Malattie dei processi di fosforilazione ossidativa.
• Malattie da beta-ossidazione degli acidi grassi.
• Difetti del metabolismo del piruvato e del ciclo di Krebs.

Dal punto di vista del principale difetto biochimico, le malattie mitocondriali si dividono nei seguenti gruppi.

• Difetti nel trasporto del substrato.
  • Deficit di monocarbossitranslocasi.
  • Disturbi del trasporto della carnitina-acilcarnitina (deficit primario di carnitina muscolare, deficit sistemico di carnitina, forme miste di deficit di carnitina, deficit secondario di carnitina, deficit di carnitina palmitoiltransferasi 1 e 2, deficit combinato di carnitina e carnitina palmitoiltransferasi).
• Difetti nell'utilizzo del substrato.
  • Difetti di ossidazione del piruvato:
    • deficit di piruvato decarbossilasi;
    • deficit di diidrolipoiltransacetilasi;
    • deficit di diidrolipoil deidrogenasi;
    • deficit di piruvato deidrogenasi;
    • carenza di piruvato carbossilasi;
    • deficit di carnitina acetiltransferasi.
• Difetti nel metabolismo degli acidi grassi liberi: difetti nella beta-ossidazione degli acidi grassi.
• Difetti della catena respiratoria.
  • Difetti del complesso NADH:KoQ reduttasi (con livelli normali di carnitina e con carenza di carnitina).
  • Difetti del complesso KoQ citocromo b, cl-reduttasi (deficit di KoQ-10, deficit della proteina Fe-S, deficit del citocromo b, deficit combinato di citocromi b e cl).
  • Carenza di citocromo A, A3.
  • Carenza di citocromo a, a3 e b.
• Difetti nell'immagazzinamento e nella trasmissione dell'energia.
  • Disturbi della fosforilazione ossidativa con ipermetabolismo (malattia di Luft).
  • Disturbi della fosforilazione ossidativa senza ipermetabolismo.
  • Deficit di ATPasi mitocondriale.
  • Deficit di adenina nucleotide traslocasi.

Attualmente, la classificazione adottata si basa sul principio eziologico, con l'identificazione di diversi sottogruppi di malattie in ciascun gruppo. È la più giustificata.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]