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Malattie mitocondriali
Ultima recensione: 23.04.2024
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Le malattie mitocondriali sono un grande gruppo eterogeneo di malattie ereditarie e condizioni patologiche causate da disturbi strutturali, funzioni mitocondriali e respirazione tissutale. Secondo i ricercatori stranieri, l'incidenza di queste malattie nei neonati è 1: 5000.
Codice ICD-10
Disturbi metabolici, classe IV, E70-E90.
Uno studio sulla natura di queste condizioni patologiche fu iniziato nel 1962, quando un gruppo di ricercatori descrisse un paziente di 30 anni con ipermetabolismo non tiroideo, debolezza muscolare e un alto livello di metabolismo basale. È stato suggerito che questi cambiamenti sono correlati a un disturbo nei processi di fosforilazione ossidativa nei mitocondri del tessuto muscolare. Nel 1988, altri scienziati riportarono per la prima volta l'individuazione di una mutazione nel DNA mitocondriale (mtDNA) in pazienti con miopatia e neuropatia ottica. Dopo 10 anni, sono state trovate mutazioni di geni nucleari che codificano complessi di catene respiratorie nei bambini piccoli. Quindi, una nuova direzione è stata formata nella struttura delle malattie infantili: patologia mitocondriale, miopatie mitocondriali, encefalomiopatie mitocondriali.
I mitocondri sono organelli intracellulari presenti nella forma di diverse centinaia di copie in tutte le cellule (ad eccezione degli eritrociti) e nella produzione di ATP. La lunghezza mitocondriale è di 1,5 μm, la larghezza è di 0,5 μm. Il loro rinnovo avviene continuamente durante il ciclo cellulare. Organello ha 2 membrane - esterne e interne. Dalle pieghe interne della membrana interna, chiamate creste. Lo spazio interno riempie la matrice, la principale sostanza omogenea o a grana fine della cellula. Contiene una molecola circolare di DNA, RNA specifico, granuli di sali di calcio e magnesio. Sulla membrana interna, gli enzimi coinvolti nella fosforilazione ossidativa (complesso del citocromo b, c, a e a3) e il trasferimento di elettroni sono fissi. Questa conversione membrana energia che converte chimica di ossidazione del substrato energia in energia, che si accumula sotto forma di ATP, fosfocreatina, e altri. I concentrati enzimi di membrana esterna coinvolte nel trasporto e ossidazione degli acidi grassi. I mitocondri sono capaci di auto-riprodursi.
La funzione principale dei mitocondri è l'ossidazione biologica aerobica (respirazione tissutale che utilizza una cellula di ossigeno) - un sistema per utilizzare l'energia di sostanze organiche con il suo rilascio graduale in una cellula. Nel processo di respirazione dei tessuti, gli ioni idrogeno (protoni) e gli elettroni vengono trasferiti sequenzialmente attraverso vari composti (accettori e donatori) all'ossigeno.
Nel processo di catabolismo degli aminoacidi, carboidrati, grassi, glicerolo forma anidride carbonica, acqua, acetil-CoA, piruvato, ossalacetato, chetoglutarato, che poi entrare nel ciclo di Krebs. Gli ioni idrogeno formati sono accettati dai nucleotidi adenina nucleotidi-adenina (NAD + ) e flavina (FAD + ). I coenzimi restaurati NADH e FADH sono ossidati nella catena respiratoria, che è rappresentata da 5 complessi respiratori.
Durante il trasferimento di elettroni, l'energia viene immagazzinata sotto forma di ATP, creatina-fosfato e altri composti macroergici.
La catena respiratoria è rappresentata da 5 complessi proteici, che svolgono l'intero complesso processo di ossidazione biologica (Tabella 10-1):
- Il primo complesso è NADH-Ubichinone reduttasi (questo complesso è costituito da 25 polipeptidi, la cui sintesi di 6 è codificata dal mtDNA);
- 2 ° complesso - succinato-ubichinone-ossidoriduttasi (costituito da 5-6 polipeptidi, compresa la succinato deidrogenasi, codificato solo dal mtDNA);
- 3 ° complesso - citocromo C-ossidoreduttasi (trasferisce gli elettroni dal coenzima Q al complesso 4, consiste di 9-10 proteine, la sintesi di uno di essi è codificata dal mtDNA);
- Il 4o complesso - cytochrome oxidase [consiste di 2 cytochromes (a e a3), codificato da mtDNA];
- Il 5 ° complesso è H + -ATPasi mitocondriale (costituito da 12-14 subunità, svolge la sintesi di ATP).
Inoltre, gli elettroni di 4 acidi grassi sottoposti a beta-ossidazione trasferiscono una proteina che trasporta gli elettroni.
Un altro importante processo nei mitocondri è la beta-ossidazione degli acidi grassi, che si traduce nella formazione di acetil-CoA e esteri di carnitina. In ogni ciclo di ossidazione degli acidi grassi, si verificano 4 reazioni enzimatiche.
Il primo stadio è fornito da acil-CoA deidrogenasi (a catena corta, media e lunga) e da 2 portatori di elettroni.
Nel 1963, fu stabilito che i mitocondri hanno il loro genoma unico, ereditato dalla linea materna. Esso è rappresentato solo da una piccola anulare lunghezza cromosoma 16569 bp, codifica 2 ribosomiale RNA, RNA transfer 22 e 13 subunità enzimatica complessi catena di trasporto degli elettroni (sette di fare riferimento a un complesso di 1, uno - a complesso 3, tre - al complesso 4, due - al complesso 5). La maggior parte delle proteine mitocondriali coinvolte nei processi ossidativi fosforilazione (70), codificate dal DNA nucleare, e solo il 2% (13 polipeptidi) sono sintetizzati nella matrice mitocondriale sotto il controllo dei geni strutturali.
La struttura e la funzione del mtDNA sono diverse dal genoma nucleare. Innanzitutto, non contiene introni, che fornisce un'alta densità di geni rispetto al DNA nucleare. In secondo luogo, la maggior parte degli mRNA non contiene sequenze 5'-3'-non tradotte. In terzo luogo, mtDNA ha un ciclo D, che è la sua regione di regolamentazione. La replica è un processo in due fasi. Sono state anche svelate le differenze nel codice genetico del mtDNA dal nucleare. Soprattutto va notato che c'è un gran numero di copie del primo. Ogni mitocondrio contiene da 2 a 10 o più copie. Tenuto conto del fatto che le cellule possono essere composte da centinaia o migliaia di mitocondri, possono esistere fino a 10 mila. Copie mtDNA. E 'molto sensibile alle mutazioni e sono ora identificato tre tipi di cambiamenti: mutazioni puntiformi geni codificanti proteine del mtDNA (stiche mutazioni) mutazioni puntiformi dei geni del mtDNA tRNA (SY / 7-mutazione) e mtDNA importanti modifiche (p mutazioni).
Normalmente, l'intero genotipo cellulare del genoma mitocondriale è identico (omoplasma), tuttavia, quando si verifica una mutazione, una parte del genoma rimane identica e l'altra è cambiata. Questo fenomeno è chiamato eteroplasmia. La manifestazione del gene mutante si verifica quando il numero di mutazioni raggiunge un certo livello critico (soglia), dopo il quale vi è una violazione dei processi di bioenergetica cellulare. Questo spiega il fatto che con le violazioni minime, gli organi e i tessuti più dipendenti dall'energia (sistema nervoso, cervello, occhi, muscoli) soffriranno prima di tutto.
I sintomi delle malattie mitocondriali
Le malattie mitocondriali sono caratterizzate da una pronunciata varietà di manifestazioni cliniche. Dal momento che i sistemi più volatili - i sistemi muscolari e nervosi, sono colpiti prima di tutto, quindi si sviluppano i segni più caratteristici.
Classificazione
Una singola classificazione delle malattie mitocondriali non esiste a causa dell'incertezza del contributo delle mutazioni del genoma nucleare alla loro eziologia e patogenesi. Le classificazioni esistenti si basano su 2 principi: la partecipazione di una proteina mutante nelle reazioni di fosforilazione ossidativa e se la proteina mutante è codificata dal DNA mitocondriale o nucleare.
[Diagnosi di malattie mitocondriali
Gli studi morfologici nella diagnosi di patologia mitocondriale sono di particolare importanza. A causa della grande importanza informativa, è spesso necessario eseguire la biopsia muscolare e l'esame istochimico dei campioni bioptici ottenuti. Informazioni importanti possono essere ottenute mediante l'esame simultaneo del materiale mediante microscopia ottica ed elettronica.
Quali test sono necessari?
Trattamento delle malattie mitocondriali
Ad oggi, un trattamento efficace delle malattie mitocondriali rimane un problema irrisolto. Ciò è dovuto a diversi fattori: la difficoltà della diagnosi precoce, scarsa conoscenza della patogenesi di alcune malattie, alcune rare forme di malattie, la gravità della condizione dei pazienti a causa di coinvolgimento multisistemico che rende difficile stimare il trattamento, la mancanza di una visione comune sui criteri della efficacia della terapia. Le modalità di correzione dei farmaci si basano sulle conoscenze acquisite sulla patogenesi delle singole forme di malattie mitocondriali.