Malattie mitocondriali

Le malattie mitocondriali sono un ampio gruppo eterogeneo di malattie ereditarie e condizioni patologiche causate da alterazioni nella struttura, nelle funzioni dei mitocondri e nella respirazione tissutale. Secondo ricercatori stranieri, la frequenza di queste malattie nei neonati è di 1:5000.

Codice ICD-10

Disturbi metabolici, classe IV, E70-E90.

Lo studio della natura di queste condizioni patologiche iniziò nel 1962, quando un gruppo di ricercatori descrisse un paziente trentenne con ipermetabolismo non tiroideo, debolezza muscolare e metabolismo basale elevato. Fu ipotizzato che queste alterazioni fossero associate a processi di fosforilazione ossidativa alterati nei mitocondri del tessuto muscolare. Nel 1988, altri scienziati segnalarono per primi la scoperta di una mutazione nel DNA mitocondriale (mtDNA) in pazienti con miopatia e neuropatia ottica. Dieci anni dopo, mutazioni nei geni nucleari che codificano per i complessi della catena respiratoria furono riscontrate in bambini piccoli. Si aprì così una nuova direzione nella struttura delle malattie infantili: patologia mitocondriale, miopatie mitocondriali, encefalomiopatie mitocondriali.

I mitocondri sono organelli intracellulari presenti in diverse centinaia di copie in tutte le cellule (tranne gli eritrociti) e producono ATP. La lunghezza dei mitocondri è di 1,5 μm, la larghezza di 0,5 μm. Si rinnovano continuamente durante il ciclo cellulare. L'organello ha due membrane: esterna e interna. Dalla membrana interna si estendono verso l'interno delle pieghe chiamate creste. Lo spazio interno è riempito da una matrice, la principale sostanza omogenea o a grana fine della cellula. Contiene una molecola ad anello di DNA, RNA specifico, granuli di sali di calcio e magnesio. Gli enzimi coinvolti nella fosforilazione ossidativa (un complesso di citocromi b, c, a e a3) e nel trasferimento di elettroni sono fissati sulla membrana interna. Si tratta di una membrana che converte l'energia chimica derivante dall'ossidazione del substrato in energia che si accumula sotto forma di ATP, creatinfosfato, ecc. La membrana esterna contiene enzimi coinvolti nel trasporto e nell'ossidazione degli acidi grassi. I mitocondri sono capaci di autoriproduzione.

La funzione principale dei mitocondri è l'ossidazione biologica aerobica (respirazione tissutale con utilizzo di ossigeno da parte della cellula), un sistema per utilizzare l'energia delle sostanze organiche con il suo rilascio graduale nella cellula. Nel processo di respirazione tissutale, si verifica un trasferimento sequenziale di ioni idrogeno (protoni) ed elettroni attraverso vari composti (accettori e donatori) all'ossigeno.

Nel processo di catabolismo degli amminoacidi, si formano carboidrati, grassi, glicerolo, anidride carbonica, acqua, acetil coenzima A, piruvato, ossalacetato e chetoglutarato, che poi entrano nel ciclo di Krebs. Gli ioni idrogeno risultanti vengono accettati dai nucleotidi dell'adenina: adenina (NAD ⁺ ) e flavina (FAD ⁺ ). I coenzimi ridotti NADH e FADH vengono ossidati nella catena respiratoria, rappresentata da 5 complessi respiratori.

Durante il processo di trasferimento di elettroni, l'energia viene accumulata sotto forma di ATP, creatina fosfato e altri composti macroergici.

La catena respiratoria è rappresentata da 5 complessi proteici che realizzano l'intero complesso processo di ossidazione biologica (Tabella 10-1):

• 1° complesso - NADH-ubiquinone reduttasi (questo complesso è costituito da 25 polipeptidi, la sintesi di 6 dei quali è codificata dal mtDNA);
• 2° complesso - succinato-ubichinone ossidoreduttasi (costituito da 5-6 polipeptidi, tra cui la succinato deidrogenasi, codificata solo dal mtDNA);
• 3° complesso - citocromo C ossidoreduttasi (trasferisce gli elettroni dal coenzima Q al complesso 4, è costituito da 9-10 proteine, la sintesi di una di esse è codificata dal mtDNA);
• 4° complesso - citocromo ossidasi [consiste in 2 citocromi (a e a3), codificati dal mtDNA];
• 5° complesso - H ⁺ -ATPasi mitocondriale (composto da 12-14 subunità, svolge la sintesi di ATP).

Inoltre, gli elettroni provenienti da 4 acidi grassi sottoposti a beta-ossidazione vengono trasferiti tramite una proteina di trasporto degli elettroni.

Un altro processo importante avviene nei mitocondri: la beta-ossidazione degli acidi grassi, che porta alla formazione di acetil-CoA ed esteri della carnitina. In ogni ciclo di ossidazione degli acidi grassi si verificano 4 reazioni enzimatiche.

La prima fase è assicurata dalle acil-CoA deidrogenasi (a catena corta, media e lunga) e da 2 trasportatori di elettroni.

Nel 1963, è stato stabilito che i mitocondri hanno un proprio genoma unico, ereditato per via materna. È rappresentato da un singolo piccolo cromosoma ad anello lungo 16.569 bp, che codifica per 2 RNA ribosomiali, 22 RNA transfer e 13 subunità dei complessi enzimatici della catena di trasporto degli elettroni (sette di queste appartengono al complesso 1, una al complesso 3, tre al complesso 4, due al complesso 5). La maggior parte delle proteine mitocondriali coinvolte nei processi di fosforilazione ossidativa (circa 70) è codificata dal DNA nucleare e solo il 2% (13 polipeptidi) è sintetizzato nella matrice mitocondriale sotto il controllo di geni strutturali.

La struttura e il funzionamento del mtDNA differiscono dal genoma nucleare. In primo luogo, non contiene introni, il che garantisce un'elevata densità genica rispetto al DNA nucleare. In secondo luogo, la maggior parte degli mRNA non contiene sequenze 5'-3' non tradotte. In terzo luogo, il mtDNA presenta un'ansa D, che è la sua regione regolatrice. La replicazione è un processo in due fasi. Sono state identificate anche differenze nel codice genetico del mtDNA rispetto al DNA nucleare. È importante notare in particolare che il primo contiene un gran numero di copie. Ogni mitocondrio contiene da 2 a 10 copie o più. Considerando che le cellule possono contenere centinaia e migliaia di mitocondri, è possibile l'esistenza di fino a 10.000 copie di mtDNA. È molto sensibile alle mutazioni e attualmente sono stati identificati 3 tipi di tali cambiamenti: mutazioni puntiformi delle proteine che codificano i geni del mtDNA (mutazioni mit), mutazioni puntiformi dei geni mtDNA-tRNA (mutazioni sy/7) e grandi riarrangiamenti del mtDNA (mutazioni p).

Normalmente, l'intero genotipo cellulare del genoma mitocondriale è identico (omoplasmia), ma quando si verificano mutazioni, una parte del genoma rimane identica, mentre l'altra parte viene alterata. Questo fenomeno è chiamato eteroplasmia. La manifestazione di un gene mutante si verifica quando il numero di mutazioni raggiunge un certo livello critico (soglia), oltre il quale si verifica una violazione dei processi bioenergetici cellulari. Questo spiega perché, in caso di violazioni minime, gli organi e i tessuti più dipendenti dall'energia (sistema nervoso, cervello, occhi, muscoli) saranno i primi a soffrire.

Sintomi delle malattie mitocondriali

Le malattie mitocondriali sono caratterizzate da una spiccata diversità di manifestazioni cliniche. Poiché i sistemi più dipendenti dall'energia sono il sistema muscolare e quello nervoso, questi vengono colpiti per primi, e quindi si sviluppano i segni più caratteristici.

Sintomi delle malattie mitocondriali

Classificazione

Non esiste una classificazione unificata delle malattie mitocondriali a causa dell'incertezza sul contributo delle mutazioni del genoma nucleare alla loro eziologia e patogenesi. Le classificazioni esistenti si basano su due principi: la partecipazione della proteina mutante alle reazioni di fosforilazione ossidativa e la sua codificazione da parte del DNA mitocondriale o nucleare.

Classificazione delle malattie mitocondriali

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Diagnosi delle malattie mitocondriali

Gli studi morfologici sono di particolare importanza nella diagnosi di patologia mitocondriale. Data la loro elevata utilità informativa, spesso sono richiesti la biopsia del tessuto muscolare e l'esame istochimico delle biopsie ottenute. Informazioni importanti possono essere ottenute esaminando simultaneamente il materiale mediante microscopia ottica ed elettronica.

Diagnosi delle malattie mitocondriali

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Trattamento delle malattie mitocondriali

Ad oggi, il trattamento efficace delle malattie mitocondriali rimane un problema irrisolto. Ciò è dovuto a diversi fattori: difficoltà nella diagnosi precoce, scarso studio dei singoli legami nella patogenesi delle malattie, rarità di alcune forme di patologia, gravità delle condizioni del paziente dovuta alla natura multisistemica della lesione, che complica la valutazione del trattamento, e mancanza di una visione unitaria sui criteri di efficacia della terapia. I metodi di correzione farmacologica si basano sulla conoscenza acquisita della patogenesi delle singole forme di malattie mitocondriali.

Trattamento delle malattie mitocondriali