Quali sono le cause delle glicogenosi?

Le glicogenosi di tipo la e lb sono ereditate con modalità autosomica recessiva. Il gene che codifica per la glucosio-6-fosfatasi (G6PC) è mappato sul cromosoma 17q21. Sono state identificate più di 100 mutazioni. Il gene che codifica per la proteina di trasporto (G6PT) è mappato sul cromosoma llq23. Sono state descritte circa 70 mutazioni diverse.

La glicogenosi di tipo III è una malattia autosomica recessiva causata da deficit di amilo-1,6-glucosidasi (enzima deramificante) (GDE). Il difetto di questo enzima provoca l'accumulo di glicogeno con struttura anomala. Il gene GDE è mappato sul cromosoma 1p21. Sono state identificate circa 50 mutazioni di questo gene. La glicogenosi IIIb è solitamente causata da mutazioni nel terzo esone del gene, mentre mutazioni in altre regioni causano solitamente la glicogenosi IIIa. Non sono state trovate chiare correlazioni genotipiche tra la gravità della mutazione e le manifestazioni cliniche della malattia.

La glicogenosi di tipo IV è ereditata con modalità autosomica recessiva. Il gene che codifica per l'enzima GBE è mappato sul cromosoma 3p14. Nella maggior parte dei pazienti con la forma epatica della malattia sono state riscontrate tre mutazioni puntiformi: R515C, F257L e R524X. Nei pazienti con la forma epatica non progressiva è stata riscontrata la mutazione Y329S. Nella forma adulta della malattia, tutte le mutazioni riscontrate sono relativamente lievi, il che potrebbe spiegare la manifestazione tardiva della malattia.

La glicogenosi di tipo VI è una malattia autosomica recessiva associata a mutazioni nel gene per l'isoforma epatica della glicogeno fosforilasi. Sono note tre isoforme di fosforilasi, codificate da geni diversi. Il gene per l'isoforma epatica della glicogeno fosforilasi PYGL è mappato sul cromosoma 14q21-q22.

Glicogenosi di tipo IX. La fosforilasi chinasi (PK) è una proteina decaesamerica costituita da quattro subunità. Due isoforme della subunità alfa (al - fegato e aM - muscolo) sono codificate da due geni localizzati sul cromosoma X (rispettivamente RNA2 e RNA1 ); la subunità beta (codificata dal gene RNAV), due isoforme della subunità y (yT - fegato/testicoli e yM - muscolo, codificate rispettivamente dai geni PKHG2 e PKHG1 ) e tre isoforme della calmodulina (CALM1, CALM2, CALM3) sono codificate da geni autosomici. Il gene RNA2 è mappato su Xp22.2-p22.1, il gene RNAV su 16ql2-ql3 eil gene PKHG2 sul cromosoma 16p12-p11.

La variante epatica più comune, XLG o GSD IXa (causata da mutazioni nel gene RNA2), è divisa in due sottotipi: XLG 1, la variante classica e comune, e XLG 2. Nella variante XLG 1, l'attività dell'RNA nel fegato e nelle cellule del sangue è ridotta, mentre nella variante XLG 2, l'attività dell'RNA nel fegato, negli eritrociti e nei leucociti è normale. Pertanto, anche un'attività normale di questo enzima non esclude la glicogenosi da XLG. Ciò è dovuto al fatto che la variante XLG 2 è causata da mutazioni che hanno un effetto regolatore sull'attività enzimatica, ma non ne alterano l'attività in vitro.

La glicogenosi di tipo 0 è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene della glicogeno sintasi. Il gene della glicogeno sintasi (GYS2) è mappato sul cromosoma 12p12.2.

La glicogenosi di tipo II, o malattia di Pompe, è ereditata con modalità autosomica recessiva. Il gene che codifica per l'α-glicosidasi (GAA) è mappato sul cromosoma 17q25. Sono note più di 120 mutazioni. Sono state stabilite chiare correlazioni genotipiche per alcune mutazioni, ad esempio la mutazione del sito di splicing IVSI (-13T->G) si verifica in più della metà dei pazienti con la forma tardiva della malattia.

Glicogenosi tipo V

Malattia autosomica recessiva associata a mutazioni nel gene della miofosforilasi. Il gene della miofosforilasi (PYGM) è mappato sul cromosoma llql3. Sono note più di 40 mutazioni. La più comune è la mutazione R49X, che rappresenta l'81% degli alleli mutanti nei paesi europei. Non sono state identificate correlazioni genotipiche: pazienti con lo stesso genotipo possono avere un decorso più grave o più lieve della malattia.

Glicogenosi tipo VII

Malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene PFK-M. Il genePFK-M è mappato sul cromosoma 12 e codifica per la subunità muscolare della fosfofruttochinasi. Sono state descritte almeno 15 mutazioni nel gene PFK-M in pazienti con deficit di PFK.

Glicogenosi tipo IIb

Malattia dominante legata al cromosoma X associata a deficit di LAMP-2 (proteina di membrana associata ai lisosomi 2). Il gene LAMP2 è mappato sul cromosoma Xq28.

Deficit di fosfoglicerato chinasi

La fosfoglicerato chinasi (PGK) è una proteina codificata dal gene PGK1. Il gene è mappato sul cromosoma Xql3.

La glicogenosi di tipo XI, o deficit di lattato deidrogenasi, è una malattia autosomica recessiva. La lattato deidrogenasi è un enzima tetramerica costituito da due subunità, M (o A) e H (o B), ed è rappresentata da 5 isoforme. Il gene per la subunità M LDHM è mappato sul cromosoma 11.

La glicogenosi di tipo X, o deficit di fosfoglicerato mutasi (PGAM), è una malattia autosomica recessiva. La fosfoglicerato mutasi è un enzima dimerico: tessuti diversi contengono proporzioni diverse delle isoforme muscolari (MM) o cerebrali (BB) e delle varianti ibride (MB). L'isoforma MM predomina nel tessuto muscolare, mentre la maggior parte degli altri tessuti è dominata dalla BB. Il gene PGAMM è mappato sul cromosoma 7 e codifica per la subunità M.

La glicogenosi di tipo XII, o deficit di aldolasi A, è una malattia autosomica recessiva. L'aldolasi presenta tre isoforme (A, B, C): i muscoli scheletrici e gli eritrociti contengono prevalentemente l'isoforma A, codificata dal gene ALDOA. Il gene è mappato sul cromosoma 16.

La glicogenosi di tipo XIII, o deficit di beta-enolasi, è una malattia autosomica recessiva. La beta-enolasi è un enzima dimerico presente in diverse isoforme formate dalla combinazione di tre subunità, a, beta e y. La subunità beta è codificata dal gene EN03, mappato sul cromosoma 17.