Sintomi delle glicogenosi

Glicogenosi tipo I

La malattia può esordire nel periodo neonatale (grave ipoglicemia e acidosi metabolica), ma più spesso nel 3°-4° mese di vita. I sintomi principali sono epatomegalia e ipoglicemia. All'esame obiettivo, i bambini presentano un addome prominente (a causa dell'aumento delle dimensioni del fegato), depositi di grasso localizzati, principalmente su guance (viso da "bambola"), glutei e cosce, atrofia muscolare e ritardo della crescita. Possono comparire xantomi cutanei su gomiti, ginocchia, glutei e cosce. Grave ipoglicemia e acidosi lattica (aumento dei livelli di acido lattico nel sangue) sono provocate da ritardi nell'alimentazione e infezioni intercorrenti. Nonostante un significativo aumento delle dimensioni, la funzionalità epatica, di norma, non è compromessa. In alcuni pazienti è stata descritta diarrea intermittente di origine sconosciuta. Nella seconda o terza decade di vita, possono comparire adenomi epatici con tendenza alla trasformazione maligna. Alcuni pazienti sviluppano ipertensione polmonare, che progredisce verso l'insufficienza cardiaca. In caso di glicogenosi di tipo lb, la milza può ingrossarsi. La maggior parte dei pazienti con glicogenosi di tipo lb sviluppa neutropenia nel primo anno di vita. Questo spiega la predisposizione alle infezioni (otite ricorrente, stomatite, gengivite, polmonite, infezioni delle vie respiratorie, infezioni delle vie urinarie, ecc.). Circa il 75% dei pazienti con glicogenosi di tipo lb sviluppa ulcere della mucosa intestinale, un'infiammazione cronica dell'intestino.

Le manifestazioni cliniche della glicogenosi di tipo III nei bambini sono simili a quelle della glicogenosi di tipo I: epatomegalia, ritardo di crescita, ipoglicemia, iperlipidemia. Alcuni pazienti presentano splenomegalia, ma, a differenza della glicogenosi di tipo I, i reni non sono ingrossati e le loro funzioni non sono compromesse. Con l'età, queste manifestazioni diminuiscono e possono persino scomparire completamente entro la pubertà. La miopatia, di norma, non si verifica nei bambini, sebbene in alcuni casi si riscontrino lieve ipotensione e ritardo nell'acquisizione delle capacità motorie. La miopatia si verifica più spesso negli adulti e può essere distale o generalizzata. I pazienti con miopatia distale presentano atrofia dei muscoli degli arti, che spesso porta a polineuropatia periferica e malattia del motoneurone. La miopatia progredisce lentamente. In alcuni casi si osserva miopatia generalizzata con danno ai muscoli respiratori. La cardiomiopatia si sviluppa raramente. In alcuni pazienti, il danno epatico è così lieve che la diagnosi viene posta quando i sintomi muscolari compaiono in età avanzata.

Glicogenosi tipo IV

Le manifestazioni cliniche del deficit dell'enzima ramificante del glicogeno sono piuttosto varie. Fino a poco tempo fa, si riteneva che la malattia si manifestasse solo come epatosplenomegalia e portasse a morte precoce per insufficienza epatica. Tuttavia, diverse pubblicazioni descrivono forme atipiche della malattia con patologia epatica a lenta progressione o con danno predominante al muscolo cardiaco. Si ritiene che anche alcuni casi di miopatia congenita possano essere associati a questa patologia ereditaria. La variante neurologica della malattia negli adulti (malattia da corpi di poliglucosano) presenta manifestazioni cliniche simili alla sclerosi laterale amiotrofica.

Nei pazienti con la forma classica della malattia, il ritardo dello sviluppo e l'epatomegalia vengono rilevati in età precoce. La cirrosi progredisce e porta a ipertensione portale, ascite e varici esofagee. Alcuni pazienti sviluppano carcinoma epatocellulare. L'aspettativa di vita è significativamente ridotta e, in assenza di trapianto di fegato, il decesso avviene tra il 4° e il 5° anno di vita. In alcuni casi, la malattia può avere un decorso più benigno e progredire più lentamente.

Le forme neuromuscolari di glicogenosi di tipo IV presentano manifestazioni cliniche molto più eterogenee. Nella forma neonatale (estremamente rara), sono caratteristici l'acinesia fetale, le malformazioni tipo artrogriposi, l'idrope fetale e la morte precoce. La forma congenita è accompagnata da un danno predominante ai muscoli scheletrici e cardiaci; è caratterizzata da ipotonia muscolare e cardiomiopatia.

Glicogenosi tipo VI

Le manifestazioni cliniche sono simili a quelle della glicogenosi di tipo IX; epatomegalia e ritardo di crescita sono caratteristici a partire dalla prima decade di vita. Il cuore e i muscoli scheletrici non sono interessati. Con l'età, questi sintomi diventano meno pronunciati e possono persino scomparire completamente entro la pubertà. Si osserva una tendenza all'ipoglicemia, che non è mai così grave come nelle glicogenosi di tipo I e III. La concentrazione di trigliceridi e corpi chetonici è leggermente aumentata.

Glicogenosi tipo IX

Le principali manifestazioni cliniche sono epatomegalia dovuta all'accumulo di glicogeno, ritardo di crescita, aumento delle transaminasi epatiche, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia. Ipoglicemia e iperchetonemia sintomatiche si verificano nei bambini solo dopo un digiuno prolungato. Le manifestazioni cliniche e le alterazioni biochimiche di solito si attenuano con l'età e, dopo la pubertà, i pazienti non mostrano segni della malattia.

Le forme muscolari di glicogenosi di tipo IX sono clinicamente simili alla malattia di McArdle e si manifestano con intolleranza all'attività fisica, dolore muscolare e mioglobinuria ricorrente negli adolescenti e negli adulti. Meno comuni sono debolezza muscolare generalizzata e insufficienza respiratoria nella prima infanzia. La caratteristica morfologica della malattia è l'accumulo sottosarcolemmatico di glicogeno di struttura normale.

Glicogenosi tipo 0

Il primo sintomo della malattia è l'ipoglicemia a digiuno nella prima infanzia. Tuttavia, è solitamente asintomatica. Episodi ipoglicemici ricorrenti spesso portano a deterioramento neurologico. Un gran numero di pazienti presenta ritardi dello sviluppo, probabilmente correlati a periodi di ipoglicemia. L'ipoglicemia si verifica nelle ore mattutine precedenti al primo pasto. Il fegato non è ingrossato, sebbene possa verificarsi una degenerazione grassa del fegato. Alcuni pazienti presentano ritardo della crescita, che si ristabilisce dopo l'inizio della terapia dietetica. Il numero limitato di pazienti descritto in letteratura riflette piuttosto una piccola percentuale di casi diagnosticati, poiché i sintomi della malattia non sono molto specifici e le alterazioni metaboliche non sempre vengono interpretate correttamente dai medici.

Glicogenosi tipo II

Esistono diverse forme cliniche. La forma infantile della malattia, con esordio nel primo anno di vita, è caratterizzata da un decorso acuto e da un esito letale precoce. La forma tardiva della malattia, che si manifesta nell'adolescenza e oltre, è caratterizzata dall'assenza di gravi danni cardiaci e da una prognosi più favorevole.

Nella forma infantile della malattia, l'attività dell'alfa-glicosidasi è praticamente assente. I primi sintomi della malattia compaiono nei primi mesi di vita: difficoltà di alimentazione, scarso aumento di peso, problemi respiratori, spesso complicati da infezioni polmonari, e ritardo dello sviluppo motorio. La maggior parte dei pazienti presenta una debolezza muscolare progressiva generalizzata; i bambini non riescono a muoversi o a tenere la testa sollevata da soli. Nonostante ciò, i muscoli sono duri al tatto, persino ipertrofici. Più della metà dei pazienti presenta anche macroglossia ed epatomegalia moderata. L'attività della CPK è significativamente aumentata. La maggior parte dei neonati con malattia di Pompe sviluppa una cardiomegalia grave e progressiva entro i 6 mesi di età. L'accumulo di glicogeno nel miocardio causa l'ispessimento delle pareti ventricolari e del setto interventricolare, con conseguente cardiomiopatia ipertrofica, che progredisce in cardiomiopatia dilatativa. All'autopsia, le dimensioni del cuore sono più di tre volte superiori alla norma. La fibroelastosi endocardica è piuttosto comune. L'ECG rivela un intervallo PR accorciato, spesso associato a un elevato voltaggio dei complessi QRS. Questi segni sono tipici della malattia e permettono di distinguerla da altre cardiomiopatie precoci. La forma infantile della malattia di Pompe porta a morte prima del primo anno di vita, soprattutto se si verifica una significativa disfunzione cardiaca nei bambini di età inferiore ai 6 mesi.

La forma tardiva della malattia di Pompe può manifestarsi a qualsiasi età, dai primi anni di vita all'età adulta. Quasi tutti i pazienti con manifestazioni della malattia dopo i 2 anni non presentano patologie cardiache evidenti; il danno muscolare progredisce più lentamente e la prognosi della malattia è meno grave rispetto alla forma infantile. I sintomi di esordio e il coinvolgimento degli organi interni nel processo patologico variano da paziente a paziente, ma tutti i pazienti notano una debolezza muscolare lentamente progressiva come sintomo principale. I muscoli prossimali (tronco e arti inferiori) sono solitamente colpiti per primi, poi vengono colpiti il diaframma e altri muscoli coinvolti nell'atto respiratorio, il che porta a insufficienza polmonare e apnea notturna. La malattia può manifestarsi anche in età adulta (dai 20 ai 60 anni). Tuttavia, molti pazienti lamentano un rapido affaticamento e mancanza di respiro durante lo sforzo fisico, che li hanno disturbati fin dall'infanzia. Negli adulti, il sintomo predominante è una debolezza muscolare lentamente progressiva degli arti inferiori con coinvolgimento dei muscoli del tronco e/o insufficienza respiratoria. Con il progredire della malattia, i riflessi tendinei profondi scompaiono. L'insufficienza respiratoria è una patologia che colpisce circa un terzo dei pazienti adulti.

Glicogenosi tipo V

La malattia esordisce nell'adolescenza o nella seconda-terza decade di vita ed è caratterizzata da intolleranza all'attività fisica, mialgia e debolezza muscolare durante l'esercizio; i muscoli recuperano a riposo. Questi sintomi si verificano più spesso a seguito di esercizi brevi e intensi - corsa su brevi distanze, sollevamento pesi - e meno intensi ma prolungati, come salire le scale o camminare sulla neve. L'esercizio normale, come camminare su una superficie piana, non causa problemi. Crampi dolorosi - contrazioni muscolari spasmodiche - si verificano abbastanza spesso. Molti pazienti notano il cosiddetto fenomeno del "second wind": un breve riposo dopo un attacco di dolore consente loro di continuare a svolgere più facilmente l'esercizio fisico. La mioglobinuria (con il rischio di insufficienza renale acuta) si osserva nella metà dei pazienti.

Glicogenosi tipo VII

Le manifestazioni cliniche della glicogenosi di tipo VII sono simili a quelle della glicogenosi di tipo V. In questa malattia, si osserva una combinazione di sintomi di danno muscolare e del tessuto emopoietico. I pazienti presentano un aumento della concentrazione di bilirubina e del numero di reticolociti, a dimostrazione di un'emolisi compensata.

Un'altra caratteristica distintiva è l'assenza del fenomeno del "second wind", caratteristico della glicogenosi di tipo V. Esistono due forme cliniche: quella dell'adulto, con debolezza muscolare costante (anche se la maggior parte dei pazienti nota questi disturbi fin dall'adolescenza) e una forma multisistemica infantile con debolezza muscolare generalizzata, danni al sistema nervoso centrale (convulsioni, cecità corticale), al tessuto cardiaco (cardiomiopatia) e all'organo della vista.

Glicogenosi tipo IIb

La malattia si manifesta dopo il primo decennio di vita ed è caratterizzata da danni al tessuto muscolare scheletrico e cardiaco.

Deficit di fosfoglicerato chinasi

Le manifestazioni cliniche dipendono dal grado di danno a tre tessuti: muscolo, nervi e cellule del sangue. Si distinguono diverse varianti cliniche: una combinazione di anemia emolitica non sferocitica e danno al sistema nervoso centrale, una miopatia isolata o una combinazione di miopatia con danno al sistema nervoso. Le forme miopatiche sono simili alla glicogenosi di tipo V.

Glicogenosi tipo XI

Il primo caso della malattia è stato scoperto accidentalmente durante un esame biochimico su un paziente con mioglobinuria e alti livelli di CPK. Tutti i pazienti presentano intolleranza all'esercizio fisico, dolori muscolari e mioglobinuria.

Glicogenosi tipo X

Le manifestazioni cliniche includono intolleranza all'esercizio fisico, dolore muscolare e mioglobinuria. In alcuni casi, la malattia si manifesta nei portatori. La biopsia muscolare rivela un moderato accumulo di glicogeno.

Glicogenosi tipo XII

Intolleranza allo sforzo fisico.

Glicogenosi tipo XIII

La malattia si manifesta in tarda età con progressiva intolleranza all'esercizio fisico, mialgia e livelli elevati di CPK.

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