Diagnosi di linfoistiocitosi

Le caratteristiche di laboratorio più importanti della linfoistiocitosi sono: alterazioni del quadro ematico periferico, alcuni parametri biochimici e moderata pleiocitosi del liquido cerebrospinale di natura linfocitica-monocitaria. Anemia e trombocitopenia sono le caratteristiche più frequentemente riscontrate. L'anemia è solitamente normocitaria, con reticolocitosi inadeguata, causata dalla distruzione intramidollare dei globuli rossi e dall'effetto inibitorio del TNF. La trombocitopenia è un elemento più significativo dal punto di vista diagnostico, consentendo di valutare il grado di attività della sindrome e l'efficacia del trattamento. Il numero di leucociti può variare, ma la leucopenia con un livello di neutrofili inferiore a 1.000 per μl è la più frequentemente rilevata; i linfociti atipici con citoplasma iperbasofilo sono spesso rilevati nella formula leucocitaria.

La citopenia del sangue periferico non è solitamente associata a ipocellularità o displasia del midollo osseo. Al contrario, il midollo osseo è ricco di elementi cellulari, ad eccezione degli stadi avanzati della malattia. Secondo G. Janka, 2/3 di 65 pazienti non presentano alterazioni del midollo osseo o alterazioni specifiche senza alterazione della maturazione e dell'ipocellularità. Il fenomeno dell'emofagocitosi non viene rilevato in tutti i pazienti e spesso solo ripetuti esami del midollo osseo e di altri organi colpiti consentono di rilevare cellule emofagocitiche.

Le alterazioni nella composizione biochimica del sangue sono più varie. Tra queste, quelle dominanti sono gli indicatori che caratterizzano i disturbi del metabolismo lipidico e della funzionalità epatica. Pertanto, i disturbi del metabolismo lipidico, rilevati nel 90-100% dei pazienti, sono indicati da iperlipidemia dovuta a un aumento del livello di trigliceridi, un aumento della frazione di prelipoproteine a bassissima densità di tipo IV o V e una diminuzione delle lipoproteine ad alta densità, probabilmente associata alla soppressione della sintesi di lipoproteine lipasi da parte del TMF, necessaria per l'idrolisi lipidica dei trigliceridi. Un aumento del livello di trigliceridi è un criterio affidabile per l'attività della malattia.

La frequenza di ipertransaminasemia (5-10 volte la norma) e iperbilirubinemia (fino a 20 volte la norma), che aumenta con la progressione della malattia, è riscontrata nel 30-90% dei bambini. Sono spesso presenti alterazioni comuni caratteristiche di vari processi infiammatori, come l'aumento dei livelli di ferritina, lattato deidrogenasi (LDH), iponatriemia e ipoproteinemia/ipoalbuminemia.

Tra i parametri del sistema emostatico, una diminuzione dei livelli di fibrinogeno è diagnosticamente significativa, rilevata nelle fasi precoci della malattia nel 74-83% dei bambini. L'ipofibrinogenemia è presumibilmente associata a un'aumentata produzione di attivatori del plasmageno da parte dei macrofagi. Allo stesso tempo, anomalie nei parametri del coagulogramma che consentono di sospettare una sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID) o una carenza di fattori del complesso protrombinico non vengono solitamente rilevate. La sindrome emorragica nella linfoistiocitosi emofagocitica è causata da trombocitopenia e ipofibrinogenemia.

I disturbi immunologici sono rappresentati da una diminuzione dell'attività citotossica cellulare, principalmente dovuta a una diminuzione dell'attività delle cellule NK. Durante la remissione, la loro funzione può parzialmente normalizzarsi, ma viene completamente ripristinata solo dopo il trapianto di midollo osseo. Nella fase attiva della malattia, si riscontra nel sangue un aumento del numero di linfociti attivati (CD25+HLA-DR+) e citochine (IFNγ, TNF, recettori solubili IL-2, 1L-J, C-6).

Cambiamenti patomorfologici

Il substrato morfologico della linfoistiocitosi è l'infiltrazione linfoistiocitaria diffusa con emofagocitosi, principalmente nel midollo osseo, nella milza, nei linfonodi, nel sistema nervoso centrale, nel fegato e nel timo.

Gli istiociti presentano marcatori di macrofagi ordinari maturi e non presentano segni citologici di malignità o aumento dell'attività mitotica. L'emofagocitosi è il principale, ma aspecifico, segno patomorfologico della linfoistiocitosi emofagocitica. La valutazione istopatologica è difficile nel 30-50% dei pazienti a causa dell'assenza di emofagocitosi nelle fasi precoci della malattia o della sua scomparsa sotto l'effetto della terapia. Alcuni autori associano il grado di infiltrazione linfoistiocitaria e la presenza di emofagocitosi all'età del paziente e alla durata della malattia.

Di norma, data la presenza di citopenia e splenomegalia, segni imprescindibili di linfoistiocitosi emofagocitica, il midollo osseo viene esaminato tempestivamente. Durante l'esame iniziale del midollo osseo, l'emofagocitosi viene rilevata solo nel 30-50% dei pazienti. La trepanobiopsia è obbligatoria in caso di esito negativo della puntura del midollo osseo, ma anche le sue capacità diagnostiche sono limitate. Negli stadi "avanzati" della malattia, la cellularità del midollo osseo è notevolmente ridotta, il che può essere erroneamente interpretato a favore di malattie del sangue a carattere rigenerativo o interpretato come un effetto collaterale della chemioterapia.

L'emofagocitosi è raramente rilevata anche nei linfonodi, ad eccezione delle fasi avanzate della malattia. Le capacità diagnostiche dell'esame morfologico del fegato sono piuttosto limitate: l'emofagocitosi è raramente rilevata, la proliferazione delle cellule di Kupffer è moderata, ma il quadro istologico generale, che ricorda l'epatite cronica persistente, in presenza di altre manifestazioni della malattia, può diventare un importante criterio aggiuntivo per la linfoistiocitosi emofagocitica. L'attività emofagocitica è quasi sempre rilevata nella milza, ma a causa di difficoltà tecniche, la biopsia splenica viene eseguita estremamente raramente.

Con sintomi neurologici piuttosto vividi e frequenti, la sua base morfologica è solitamente rappresentata dall'infiltrazione linfoistiocitaria delle meningi e della materia cerebrale. Di per sé, è priva di segni specifici. L'emofagocitosi non è sempre pronunciata; nei casi particolarmente gravi, si riscontrano focolai multipli di necrosi della materia cerebrale senza occlusione vascolare marcata.

In altri organi il quadro dell'emofagocitosi è raramente rilevato.

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Diagnostica

Come mostrato sopra, è estremamente difficile oggettivare la diagnosi presuntiva di linfoistiocitosi emofagocitica. La difficoltà diagnostica è associata alla mancanza di sintomi clinici e di laboratorio specifici. Stabilire una diagnosi richiede una scrupolosa valutazione completa di tutti i dati anamnestici, clinici, di laboratorio e morfologici.

Data la mancanza di segni patognomonici della malattia, la Società Internazionale per lo Studio delle Malattie Istiocitiche ha proposto i seguenti criteri diagnostici (1991).

Criteri diagnostici per la linfoistiocitosi emofagocitica, 1991.

Criteri clinici:

1. Febbre superiore a 38,5 gradi per oltre 7 giorni.
2. Splenomegalia a 3 o più cm dal margine costale.

Criteri di laboratorio:

1. 1. Citopenia del sangue periferico con danno ad almeno 2 germi in assenza di ipocellularità o alterazioni mielodisplastiche nel midollo osseo: (emoglobina inferiore a 90 g/l, piastrine inferiori a 100 x 10 ⁹ /l, neutrofili inferiori a 1,0 x 10 ⁹ /l).
2. 2. Ipertrigleciridemia e/o ipofibrinogenemia (trigleciridemia > 2,0 mmol/l; fibrinogeno < 1,5 g/l).

Criteri istopatologici:

1. Emofagocitosi nel midollo osseo, nella milza o nei linfonodi.
2. Nessun segno di malignità.

Nota: la diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica familiare viene stabilita solo in presenza di un'anamnesi familiare o nei matrimoni tra consanguinei.

Commenti: la presenza di pleiocitosi mononucleare nel liquido cerebrospinale, il quadro istologico epatico di tipo epatite cronica persistente e la ridotta attività delle NK possono essere utilizzati come criteri aggiuntivi. Altri segni clinici e di laboratorio, che in combinazione con altri sintomi possono indicare a favore della diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica, sono i seguenti: sintomi neurologici di tipo meningoencefalite, linfoadenopatia, ittero, rash cutaneo, aumento degli enzimi epatici, iperferritinemia, ipoproteinemia, iponatriemia. Se non si riscontrano manifestazioni di emofagocitosi, è necessario continuare la ricerca per la conferma morfologica. L'esperienza accumulata dimostra che se la biopsia con puntura e/o trapano del midollo osseo non sono diagnostiche, è necessario eseguire una biopsia con puntura di un altro organo (milza o linfonodo) e sono giustificati studi ripetuti sul midollo osseo per confermare la diagnosi.

Secondo questi criteri diagnostici, sono necessari 5 criteri per diagnosticare la linfoistiocitosi emofagocitica primaria: febbre, citopenia (in 2 delle 3 linee), splenomegalia, ipertrigliceridemia e/o ipofibrinogenemia ed emofagocitosi. Un'anamnesi familiare positiva o un matrimonio consanguineo sono necessari per confermare la forma familiare della malattia.

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Diagnosi differenziale

La gamma di malattie che si differenziano dalla linfoistiocitosi emofagocitica è piuttosto ampia. Tra queste rientrano infezioni virali, infezioni batteriche, leishmaniosi; malattie del sangue come anemia emolitica e aplastica, sindrome mielodisplastica e immunodeficienze combinate. La linfoistiocitosi emofagocitica può anche manifestarsi sotto forma di gravi lesioni del sistema nervoso centrale.

Nella diagnosi differenziale con l'istiocitosi e altri tipi, la massima attenzione deve essere rivolta alla variante dell'istiocitosi a cellule di Langerhans, che si manifesta in presenza di lesioni multisistemiche. Sia la linfoistiocitosi emofagocitica che la variante multisistemica della linfoistiocitosi emofagocitica colpiscono neonati e bambini piccoli, ma non sempre vi è una storia familiare di linfoistiocitosi emofagocitica. Tra le differenze cliniche, le più caratteristiche sono le lesioni ossee nella linfoistiocitosi emofagocitica, che non si riscontrano mai nella linfoistiocitosi emofagocitica, e un'eruzione cutanea caratteristica (simile alla seborrea), anch'essa assente nella linfoistiocitosi. Il danno al sistema nervoso centrale, che si verifica nell'80% dei casi di linfoistiocitosi emofagocitica, è estremamente raro nella linfoistiocitosi emofagocitica. Una delle differenze più evidenti tra PHHLH e LCH risiede nelle caratteristiche morfologiche e immunoistochimiche. Nell'infiltrato di linfoistiocitosi emofagocitica si osserva proliferazione monoclonale di CL, assenza di mescolanza di linfociti e istiociti, nonché segni di atrofia linfoide ed emofagocitosi. Le cellule contengono l'antigene CDla, la proteina S-100 e i granuli di Brenbek.

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