Trattamento della linfoistiocitosi

Nella stragrande maggioranza dei casi, la malattia è fatale. Una delle prime revisioni sulla linfoistiocitosi emofagocitica ha riportato che la sopravvivenza mediana dall'insorgenza dei sintomi della malattia era di circa 6-8 settimane. Prima dell'introduzione dei moderni protocolli di terapia chemio- e immunosoppressiva e del trapianto di midollo osseo/trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), la sopravvivenza mediana era di 2-3 mesi.

Secondo i dati di G. Janka, presentati in una revisione della letteratura nel 1983, 40 pazienti su 101 morirono durante il primo mese di malattia, altri 20 nel secondo mese di malattia, solo il 12% dei pazienti visse più di sei mesi, solo 3 bambini sopravvissero.

Il primo vero successo terapeutico nella linfoistiocitosi emofagocitica fu l'uso dell'epipodofillotossina VP16-213 (VP-16) in 2 bambini, che permise di ottenere la remissione completa (1980). Tuttavia, in seguito entrambi i bambini svilupparono una ricaduta con danno al sistema nervoso centrale, che si concluse con la morte 6 mesi e 2 anni dopo la diagnosi. Basandosi sul fatto che la VP-16 non penetra la barriera ematoencefalica, A. Fischer et al. nel 1985 condussero un trattamento combinato di quattro bambini con VP-16, steroidi in combinazione con metotrexato intratecale o irradiazione cranica. Tutti e quattro i bambini erano in remissione al momento della pubblicazione con un follow-up di 13-27 mesi.

L'uso di alte dosi di derivati dell'epipodofillotossina a causa della possibilità di sviluppare tumori secondari è oggetto di discussione, ma ad oggi esiste in letteratura un solo rapporto sullo sviluppo di sindrome mielodisplastica (MDS) in un bambino con linfoistiocitosi emofagocitica primaria che ha ricevuto un totale di 6,9 g/m² di etoposide somministrato per via endovenosa e 13,6 g/m² per via orale, oltre a 3,4 g/m² ^di teniposide. Inoltre, il rischio di morte per linfoistiocitosi emofagocitica è molto più elevato rispetto alla possibilità di sviluppare un tumore secondario in futuro, pertanto l'etoposide rimane il farmaco di base per il trattamento della linfoistiocitosi.

Nel 1993, JL Stephan ha riportato l'efficacia dell'uso dei farmaci immunosoppressori globulina carente di angiotensina (ATG) e ciclosporina A in pazienti con linfoistiocitosi primaria. La remissione è stata raggiunta in 5 dei 6 bambini trattati con ATG e ciclosporina A, mentre un paziente è deceduto per grave danno progressivo al sistema nervoso centrale. Un ulteriore miglioramento dei protocolli terapeutici è stato associato all'inclusione dei farmaci immunosoppressori – ciclosporina A e ATG, quest'ultima inclusa – come uno dei componenti (insieme a busulfano e ciclofosfamide) del regime di condizionamento pre-trapianto.

Va notato che, nonostante l'elevata probabilità di raggiungere la remissione clinica con l'uso della terapia immunosoppressiva combinata, permangono sempre singoli segni clinici o biologici della malattia (epato- o splenomegalia, anemia, ipertrigliceridemia, ridotta attività delle cellule NK, aumento del livello di linfociti attivati nel sangue, ecc.), il che non consente di parlare di una remissione completa, ma solo parziale, della linfoistiocitosi emofagocitica. L'unico metodo di trattamento radicale è il trapianto di midollo osseo da donatore allogenico.

Attualmente, sono proposte due opzioni terapeutiche per l'induzione della remissione nella linfoistiocitosi emofagocitica primaria: il protocollo HLH-94, che include etoposide, desametasone, ciclosporina A e metotrexato intratecale, o il protocollo proposto nel 1997 da N. Oabado dell'Ospedale Necker di Parigi (protocollo raccomandato dal gruppo di lavoro ESID/EBMT), che include metilprednisolone, ciclosporina A, ATG e metotrexato e depomedrolo intratecali. Entrambi i protocolli prevedono il successivo trapianto allogenico di midollo osseo (BMT/HSCT) da un donatore correlato compatibile o alternativo, correlato incompatibile o compatibile non correlato.

Protocollo di Terapia HLH (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Dalla diagnosi:

1. Metilprednisolone:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/die per 2 somministrazioni (48 ore);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/giorno (48 ore);
• giorno 4: 2 mg/kg/giorno,
• poi riduzione graduale fino alla sospensione se la malattia è sotto controllo (entro 1 mese).

2. Coniglio ATG:

• 10 mg/kg/die al giorno per 5 giorni;
• come infusione endovenosa nell'arco di 6-8 ore (50 ml di glucosio al 5% per 25 mg di ATG), a partire dal giorno D1.

3. Ciclosporina A:

• insorgenza 48-72 ore dopo l'inizio della terapia con ATG;
• 3 mg/kg/die come infusione endovenosa continua fino al raggiungimento di un livello di ciclosporinemia di 200 ng/ml; se possibile trattamento orale.

4. MTX intratecale:

Dosi: Età:

6 mg / 0-1 anni

8 mg / 1-2 anni

10 mg / 2-3 anni

12 mg / 3 anni

+ Depomedrol 20 mg o dexa nel dosaggio appropriato

4. Regime terapeutico intratecale:

• quando è coinvolto il sistema nervoso centrale:
  • 2 volte a settimana per 2 settimane
  • 1 volta a settimana per 1 settimana
  • Successivamente, adattare in base alla risposta: di norma, una volta alla settimana fino al trapianto di cellule staminali ematopoietiche;
• in assenza di coinvolgimento del SNC:
  • Una volta ogni 6 settimane, fino al trapianto di cellule staminali ematopoietiche
  • La terapia intratecale viene interrotta se non è previsto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) nel prossimo futuro.
  • Non più di 8 iniezioni IT.

Nel 2002, la Società Internazionale per lo Studio delle Malattie Istiocitiche ha riassunto i risultati del protocollo. In 88 dei 113 pazienti analizzati, la terapia si è rivelata efficace: i pazienti sono sopravvissuti fino al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o sono rimasti in remissione al momento dell'ultima osservazione. Dati impressionanti sono stati pubblicati nel 2006 da Chardin M et al. (un gruppo di ricercatori francesi guidato da A. Fischer dell'ospedale Necker-Enfants Malades), riguardanti l'analisi dei risultati di HSCT in 48 pazienti con HLH da donatori sia affini che alternativi, eseguiti presso il loro centro. La sopravvivenza globale è stata del 58,5% (follow-up mediano 5,8 anni, periodo di follow-up massimo 20 anni). Secondo gli autori, i pazienti in fase attiva della malattia che ricevono HSCT da un donatore aploidentico hanno una prognosi peggiore, poiché in queste condizioni l'HLH è associata a una maggiore frequenza di rigetto del trapianto. Dodici pazienti hanno ricevuto 2 trapianti ciascuno a causa di rigetto (n = 7) o perdita secondaria del trapianto che ha portato a recidiva di HLH (n < 5). Una remissione stabile è stata ottenuta in tutti i pazienti con chimerismo del donatore >20% (da leucociti). È stato inoltre ripetutamente sottolineato in precedenza che per i pazienti con HLH (a differenza della maggior parte delle altre indicazioni per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche), il chimerismo misto è sufficiente a mantenere la remissione e prevenire la recidiva della sindrome da attivazione linfocitaria/macrofagica. Per quanto riguarda gli effetti tardivi dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, solo 2 dei 28 pazienti sopravvissuti (7%) presentavano lievi disturbi neurologici. Questo studio conferma l'opinione dei medici secondo cui il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è attualmente l'unico metodo radicale di terapia per l'HLH, indipendentemente dalla presenza o assenza di un donatore familiare "ideale", ovvero HLA-compatibile.