Emofilia: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

L'emofilia è solitamente una malattia congenita causata dalla carenza dei fattori VIII o IX. La gravità della carenza del fattore determina la probabilità e l'entità del sanguinamento. Il sanguinamento nei tessuti molli o nelle articolazioni si verifica solitamente entro poche ore dal trauma. La diagnosi viene sospettata nei pazienti con tempo di tromboplastina parziale prolungato, tempo di protrombina normale e conta piastrinica normale, ed è confermata dalla misurazione dei singoli fattori. Il trattamento consiste nella sostituzione del fattore carente se si sospetta, si conferma o si ha probabilità di un sanguinamento acuto (ad esempio, prima di un intervento chirurgico).

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Le cause emofiliaci

L'emofilia A (deficit del fattore VIII), diagnosticata nell'80% dei pazienti, e l'emofilia B (deficit del fattore IX) presentano manifestazioni cliniche identiche, test di screening anomali e un modello di trasmissione legato al cromosoma X. La determinazione del contenuto dei singoli fattori della coagulazione è necessaria per differenziare queste malattie.

L'emofilia è una malattia congenita causata da mutazioni, delezioni o inversioni del gene del fattore VIII o IX. Poiché questi geni sono localizzati sul cromosoma X, l'emofilia colpisce principalmente i maschi. Le figlie di uomini affetti da emofilia sono portatrici obbligate, mentre i figli maschi sono sani. Ogni figlio maschio di un portatore del gene dell'emofilia ha un rischio del 50% di essere emofiliaco, e ogni figlia femmina ha un rischio del 50% di diventare portatrice del gene dell'emofilia.

Oltre il 30% dei fattori VIII e IX è necessario per garantire un'emostasi normale. La maggior parte dei pazienti affetti da emofilia presenta livelli di questi fattori inferiori al 5%. I portatori presentano solitamente livelli di fattori pari a circa il 50%; occasionalmente, l'inattivazione casuale del cromosoma X normale durante le prime fasi della vita embrionale determina in un portatore livelli di fattori VIII e IX inferiori al 30%.

Un gran numero di emofiliaci trattati con concentrati plasmatici all'inizio degli anni '80 ha contratto l'HIV a causa della contaminazione virale dei concentrati del fattore. Alcuni pazienti sviluppano trombocitopenia immune nel contesto dell'infezione da HIV, che può aumentare il rischio di emorragia.

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Sintomi emofiliaci

I pazienti affetti da emofilia presentano emorragie tissutali (ad esempio emartro, ematomi muscolari, emorragia retroperitoneale); l'insorgenza dell'emorragia dopo un trauma può essere ritardata. Il dolore spesso accompagna lo sviluppo dell'emorragia, talvolta precedendo la manifestazione di altri segni di sanguinamento. L'emartrosi cronica e ricorrente può portare allo sviluppo di sinovite e artropatia. Anche un piccolo colpo alla testa può causare emorragia intracranica. Un'emorragia nella zona della radice della lingua può causare una compressione delle vie respiratorie potenzialmente fatale.

L'emofilia grave (livelli dei fattori VIII e IX inferiori all'1% del normale) provoca gravi emorragie per tutta la vita, a partire da subito dopo la nascita (ad esempio, un ematoma del cuoio capelluto dopo il parto o gravi emorragie dopo la circoncisione). L'emofilia moderata (livelli dei fattori dall'1 al 5% del normale) di solito provoca emorragie dopo traumi minori. L'emofilia lieve (livelli dei fattori dal 5 al 25%) può provocare gravi emorragie dopo un intervento chirurgico o un'estrazione dentale.

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Diagnostica emofiliaci

L'emofilia è sospettata nei pazienti con emorragie ricorrenti, emartro inspiegabile o PTT prolungato. In caso di sospetto di emofilia, è necessario misurare la conta piastrinica e i livelli di fattore VIII e IX. I pazienti con emofilia presentano un PTT prolungato, ma PT e conta piastrinica normali. I livelli di fattore VIII e IX determinano il tipo e la gravità dell'emofilia. Poiché i livelli di fattore VIII possono essere ridotti nella malattia di von Willebrand (VWD), è necessario misurare l'attività del fattore di von Willebrand (VWF), l'antigene VWF e i livelli di multimero VWF nei pazienti con emofilia di nuova diagnosi, soprattutto se la malattia è lieve e vi è una storia familiare di emofilia sia maschile che femminile. Talvolta, i livelli di fattore VIII e IX possono essere misurati per determinare se una donna è effettivamente portatrice del gene dell'emofilia A o B. L'analisi PCR del DNA contenente il gene del fattore VIII è disponibile presso centri specializzati e può essere utilizzata per la diagnosi di portatori di emofilia A e per la diagnosi prenatale di emofilia A mediante villocentesi a 12 settimane o amniocentesi a 16 settimane. Il rischio di ottenere un risultato errato con questa procedura è compreso tra lo 0,5 e l'1%.

Dopo una frequente terapia sostitutiva del fattore VIII, il 15-35% dei pazienti con emofilia A sviluppa isoanticorpi (alloanticorpi) contro il fattore VIII, che inibiscono l'attività di ulteriori infusioni di fattore VIII. I pazienti devono essere sottoposti a screening per la presenza di isoanticorpi (ad esempio, determinando il grado di accorciamento della ART immediatamente dopo aver miscelato volumi uguali di plasma del paziente e plasma normale e ripetendo il test dopo 1 ora di incubazione della miscela), soprattutto prima di procedure che richiedono una terapia sostitutiva. Se sono presenti isoanticorpi, il loro titolo deve essere determinato misurando il grado di inibizione del fattore VIII in diluizioni seriali del plasma del paziente.

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Trattamento emofiliaci

In presenza di sintomi emorragici, il trattamento deve essere iniziato immediatamente, anche prima del completamento degli esami diagnostici. Ad esempio, se una persona ha mal di testa, che potrebbe indicare un'emorragia intracranica, il trattamento deve essere iniziato prima di eseguire una TAC.

La sostituzione del fattore carente è il cardine della terapia. Nell'emofilia A, il livello di fattore VIII deve essere aumentato al 30% per prevenire il sanguinamento durante l'estrazione dentaria o per arrestare un'emorragia intra-articolare incipiente; al 50% in presenza di segni di emorragia in una grande articolazione o emorragia intramuscolare; al 100% prima di interventi chirurgici importanti o in caso di emorragia intracranica, intracardiaca o potenzialmente letale.

Trasfusioni ripetute del 50% della dose iniziale devono essere somministrate a distanza di 8-12 ore l'una dall'altra per mantenere i livelli del fattore al di sopra del 50% per 7-10 giorni dopo un intervento chirurgico importante o un'emorragia potenzialmente letale. Ogni unità/kg di fattore VIII somministrata aumenta il livello ematico di fattore VIII di circa il 2%. Pertanto, per aumentare il livello dallo 0 al 50%, è necessario somministrare circa 25 unità/kg di fattore VIII.

Il fattore VIII può essere somministrato come concentrato purificato di fattore VIII, preparato dal sangue di numerosi donatori. Il preparato subisce un'inattivazione virale, ma potrebbe non eliminare il parvovirus o il virus dell'epatite A. Il fattore VIII ricombinante è privo di virus, ma è costoso e ha una maggiore tendenza a indurre la formazione di isoanticorpi. È generalmente preferito fino a quando il paziente non risulta sieropositivo all'HIV o ai virus dell'epatite B o C.

Nell'emofilia B, il fattore IX può essere somministrato come prodotto purificato o ricombinante inattivato dal virus ogni 24 ore. I livelli iniziali e di mantenimento richiesti sono simili a quelli dell'emofilia A; tuttavia, per raggiungere gli stessi livelli, la dose di fattore IX deve essere superiore rispetto all'emofilia A, poiché il fattore IX è più piccolo del fattore VIII e, a differenza del fattore VIII, ha un'ampia distribuzione extravascolare.

Il plasma fresco congelato contiene i fattori VIII e IX. Tuttavia, a meno che non sia necessaria la plasmaferesi, il plasma intero non viene somministrato di routine ai pazienti con emofilia grave per aumentare i livelli di fattori VIII e IX e controllare il sanguinamento. Il plasma fresco congelato deve essere somministrato quando è necessaria una terapia sostitutiva immediata, in assenza di fattori concentrati o quando la causa della coagulopatia è incerta.

Se si sviluppa un inibitore del fattore VIII, è meglio utilizzare il fattore VIII ricombinante per il trattamento nelle somministrazioni successive (90 mcg/kg).

Per il trattamento si possono utilizzare desmopressina o farmaci antifibrinolitici. Come descritto per la malattia di von Willebrand, la desmopressina può aumentare temporaneamente i livelli di fattore VIII. Per uso terapeutico, la risposta del paziente alla desmopressina deve essere valutata prima dell'uso. Il farmaco viene utilizzato dopo traumi minori o prima di alcuni tipi di cure odontoiatriche quando è possibile evitare la terapia sostitutiva. La desmopressina deve essere utilizzata solo nei pazienti con emofilia A (fattore VIII basale > 5%) che hanno avuto una buona risposta al farmaco.

Per prevenire le emorragie dopo l'estrazione di un dente o un trauma alla mucosa della zona orofaringea (ad esempio, una rottura della lingua), vengono prescritti farmaci antifibrinolitici (acido e-amminocaproico da 2,5 a 4 g per via orale 4 volte al giorno per 1 settimana o acido tranexamico da 1,0 a 1,5 g 3 o 4 volte al giorno per 1 settimana).

Prevenzione

I pazienti affetti da emofilia dovrebbero evitare l'aspirina e i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) che inibiscono la funzione piastrinica per un periodo di tempo inferiore rispetto all'aspirina. I nuovi inibitori della COX-2 hanno scarsa attività antipiastrinica e causano una minore erosione gastrointestinale rispetto all'aspirina e ad altri FANS e possono essere usati con cautela nell'emofilia. Sono necessari controlli odontoiatrici regolari, poiché è auspicabile evitare estrazioni dentarie e altri interventi chirurgici odontoiatrici. I farmaci devono essere somministrati per via orale o endovenosa, poiché le iniezioni intramuscolari possono causare ematomi. I pazienti affetti da emofilia devono essere vaccinati contro l'epatite B.

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