Esofago di Barrett - Cause

Negli ultimi anni, l'incidenza dell'esofago di Barrett è aumentata, sia a causa dell'aumento del numero di pazienti, sia a causa di un più ampio utilizzo dell'esofagoscopia nell'esame con biopsie mirate ed esame istologico del materiale bioptico. Il sesso maschile, la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) a lungo termine e le grandi dimensioni dell'ernia dell'orifizio esofageo del diaframma sono spesso considerati fattori di rischio per lo sviluppo dell'esofago di Barrett e sono spesso associati a un elevato grado di displasia. L'esofago di Barrett può comparire in pazienti di età compresa tra 20 e 80 anni, con un'incidenza più frequente tra 47 e 66 anni, e in coloro che soffrono di MRGE - da uno a 26 anni. È stato anche osservato che l'esofago di Barrett si verifica più spesso negli uomini. Secondo alcuni dati, l'esofago di Barrett si sviluppa nel 20-80% dei casi nei pazienti con MRGE con esofagite da reflusso a causa di un reflusso acido prolungato, e la probabilità che si manifesti aumenta con l'età dei pazienti (più spesso dopo i 40 anni) e la durata del MRGE. Secondo altri dati, l'esofago di Barrett si verifica solo nell'1% dei casi nei pazienti affetti da MRGE (con un rapporto maschi-femmine di 2:1). Sfortunatamente, non esistono dati precisi sulla frequenza dell'esofago di Barrett e sul successivo sviluppo di adenocarcinoma esofageo per vari motivi (l'esofagoscopia non viene sempre eseguita, inclusa la biopsia delle aree sospette per danni patologici alla mucosa esofagea, inoltre, i pazienti con MRGE non sempre consultano un medico, anche a coloro a cui viene raccomandata l'osservazione dinamica, ecc.).

Tra i fattori eziologici dell'esofago di Barrett, un ruolo importante è attribuito al deterioramento della qualità della vita, all'abuso di fumo, al consumo frequente di alcol (anche moderato di birra), agli effetti di vari farmaci che danneggiano l'epitelio squamoso stratificato dell'esofago (in particolare, durante la chemioterapia con ciclofosfamide, 5-fluorouracile) e al reflusso gastroesofageo. Non sono state riscontrate differenze nell'effetto del fumo e del consumo di alcol sullo sviluppo dell'esofago di Barrett, così come tra pazienti con esofago di Barrett e pazienti con MRGE in fase di esofagite da reflusso. Tuttavia, secondo le nostre osservazioni, è comunque consigliabile per i pazienti con MRGE astenersi dal consumo di bevande alcoliche, soprattutto quelle con una gradazione alcolica inferiore a 20 gradi, che aumentano significativamente e per un periodo di tempo più lungo la formazione di acido nello stomaco rispetto alle bevande alcoliche più forti.

La questione della possibile correlazione tra un indice di massa corporea (IMC) elevato o la sua assenza nei pazienti con MRGE, anche complicato da esofago di Barrett, viene periodicamente discussa. Un punto di vista: un BMI elevato non influenza la frequenza dei tipici sintomi da reflusso; solo nei giovani un aumento dell'IMC può essere considerato un fattore di rischio per lo sviluppo dell'esofago di Barrett; secondo un'altra opinione, un aumento del girovita nei pazienti con MRGE influenza lo sviluppo dell'esofago di Barrett. Si sostiene inoltre che un aumento dell'altezza sia un fattore di rischio per lo sviluppo dell'esofago di Barrett.

La metaplasia è una trasformazione persistente di un tessuto in un altro, diverso dal primo per struttura e funzione, pur mantenendo la sua appartenenza alla specie di base. Il danno alla mucosa esofagea causato dal contenuto di DHE da reflusso, principalmente acido, acidi biliari ed enzimi pancreatici, contribuisce allo sviluppo di gastrite "chimica" sull'epitelio patologicamente alterato della porzione terminale dell'esofago, che si manifesta con alterazioni distrofiche e infiammatorie della mucosa, inclusa la comparsa di metaplasia intestinale e/o gastrica. Si ritiene che i pazienti con esofago di Barrett presentino maggiori prerequisiti per lo sviluppo di gastrite associata agli effetti della bile rispetto ai pazienti con GERD non complicata o dispepsia non ulcerosa (funzionale). La presenza di gastrite "chimica" può contribuire allo sviluppo di metaplasia intestinale e displasia dell'epitelio della mucosa esofagea.

La comparsa di metaplasia è conseguenza dell'esposizione continua a sostanze aggressive (acido cloridrico, pepsina, acidi biliari ed enzimi pancreatici) che danneggiano le cellule mature dell'epitelio esofageo, stimolando contemporaneamente una differenziazione alterata delle cellule immature in proliferazione. In sostanza, a un certo stadio, la metaplasia intestinale è apparentemente una reazione adattativa dell'organismo umano, che promuove la formazione di un epitelio cilindrico, dotato di una maggiore resistenza ai danni epiteliali da parte di fattori aggressivi. Tuttavia, il meccanismo patogenetico che causa la comparsa di metaplasia nell'esofago di Barrett non è del tutto chiaro.

Lo sviluppo di metaplasia intestinale è possibile non solo prossimalmente, ma anche direttamente nell'area della linea Z, e tale metaplasia intestinale, secondo alcuni ricercatori, non dovrebbe essere considerata precancerosa. È importante ricordare che lo sviluppo di cancro esofageo è possibile anche senza la comparsa di metaplasia di Barrett.

La displasia è spesso considerata il segno più noto di pregresse alterazioni neoplastiche della mucosa dell'esofago di Barrett e, da alcuni ricercatori, persino una lesione neoplastica dell'epitelio colonnare delimitato dalla membrana basale e, di conseguenza, un fattore che precede la trasformazione maligna. La displasia e lo sviluppo di cancro nei pazienti con esofago di Barrett sono solitamente associati a metaplasia intestinale. Tuttavia, il riscontro di displasia nell'esofago di Barrett è spiegato, innanzitutto, dalla variabilità nella prevalenza della displasia.

Esaminando i pazienti con esofago di Barrett, la displasia di basso grado viene rilevata nel 4,7% dei casi e la displasia di alto grado nel 2,5%. Purtroppo, non esistono dati affidabili sul tasso di sopravvivenza dei pazienti con esofago di Barrett dopo il trattamento. È noto che la displasia non sempre si trasforma in cancro e può persino subire uno sviluppo "inverso", ovvero scomparire. Il livello (gravità) della displasia può essere determinato solo mediante esame istologico del materiale bioptico. Nella valutazione del materiale bioptico, è spesso difficile distinguere tra displasia di alto grado e carcinoma in situ. Quest'ultimo termine è sempre più utilizzato nella pratica clinica a causa della possibile confusione con il carcinoma intramucoso. Sono note differenze significative nell'interpretazione della displasia nell'esofago di Barrett basata sull'esame istologico delle biopsie. Pertanto, è consigliabile che i materiali bioptici siano valutati in modo indipendente da due patologi diversi.

Il danno esofageo aumenta di intensità ed estensione in presenza di reflussi contenenti acidi, bile ed enzimi pancreatici. Sotto l'influenza dei sali biliari, viene attivata la cicloossigenasi-2 (COX-2), la cui soppressione nei ratti da laboratorio porta a una riduzione del rischio di sviluppo di cancro. Nei pazienti con displasia e cancro, è stato riscontrato un aumento del livello di soppressione della COX-2.

Lo sviluppo del GERD, inclusa la comparsa dell'esofago di Barrett, è in gran parte associato a uno squilibrio tra l'impatto di vari fattori aggressivi sulla mucosa e lo stato dei fattori protettivi della mucosa stessa. I fattori protettivi includono la clearance meccanica (normale attività peristaltica e tono dell'esofago toracico), la normale clearance chimica (produzione ottimale di saliva e bicarbonati, che hanno un effetto biologico neutralizzante), la resistenza della mucosa esofagea, la normale motilità di esofago, stomaco e duodeno, nonché la "barriera antireflusso" della giunzione esofago-gastrica e dello sfintere esofageo inferiore. Oltre allo sfintere esofageo inferiore, l'angolo di His e le crura dell'apertura esofagea del diaframma sono direttamente coinvolti nella formazione della barriera "di blocco".

Il reflusso acido nell'esofago è generalmente considerato il fattore principale, che in determinate condizioni può essere il più aggressivo, causando danni principalmente all'epitelio della mucosa del tratto terminale dell'esofago. In linea di principio, il reflusso DGE è possibile sia in persone sane (un atto fisiologico che si verifica più spesso durante il giorno, principalmente dopo un pasto abbondante e bevande che "formano gas", e meno spesso di notte), sia in persone malate per le quali il tempo di reflusso, durante il quale il livello di pH nell'esofago è inferiore a 4, è superiore al 5% del tempo totale della pH-metria intraesofagea. È generalmente accettato che nel terzo inferiore dell'esofago, il pH, secondo la pH-metria intraesofagea, sia normalmente 6,0; il reflusso acido è possibile a un pH inferiore a 4 o a un reflusso alcalino (biliare) a un pH superiore a 7,0.

Il reflusso biliare nell'esofago è sempre più considerato uno dei fattori significativi alla base del fallimento della terapia farmacologica per il GERD complicato da esofago di Barrett, basata esclusivamente sull'uso di inibitori della pompa protonica nel trattamento dei pazienti. Secondo le nostre osservazioni, il trattamento a lungo termine e continuativo dei pazienti con inibitori della pompa protonica porta a una riduzione della secrezione di acido da parte delle cellule parietali della mucosa gastrica, che crea le condizioni per un aumento della concentrazione di acidi biliari (in assenza di una significativa diluizione degli acidi biliari secreti dalle cellule parietali della mucosa gastrica con l'acido), che, a sua volta, crea le condizioni per un aumento dell'azione patologica degli acidi biliari (sali) sulla mucosa esofagea, portando alla comparsa (progressione) dell'esofago di Barrett.

L'intensità delle alterazioni patologiche della mucosa dell'antro dello stomaco causate dalla bile nei pazienti con esofago di Barrett è più pronunciata nella gastrite cronica associata all'effetto della bile sulla mucosa rispetto ai pazienti con GERD non complicato e ai pazienti con gastrite cronica e dispepsia non ulcerosa, il che indica il ruolo patologico della bile contenuta nel reflusso come possibile fattore nello sviluppo di metaplasia intestinale e malignità dell'esofago.

Un esame delle anomalie fisiopatologiche misurate mediante motilità, pH, endoscopia e test Bilitec, nonché dei fattori associati all'esofago di Barrett, ha mostrato che le donne con evidenza di reflusso gastroesofageo (rispetto agli uomini) avevano significativamente meno probabilità di avere una pH-metria positiva nelle 24 ore, un difetto dello sfintere esofageo inferiore o un'ernia iatale; le donne con reflusso gastroesofageo presentavano un'esposizione acida esofagea significativamente inferiore. L'aumentata esposizione esofagea alla bilirubina era l'unico fattore significativo associato all'esofago di Barrett sia negli uomini che nelle donne con MRGE. Apparentemente, donne e uomini con esofago di Barrett presentano una gravità comparabile del reflusso DGE e il sesso femminile non protegge dallo sviluppo dell'esofago di Barrett nei pazienti con MRGE clinicamente evidente. L'esposizione esofagea alla bilirubina in questi pazienti è un fattore determinante nello sviluppo dell'esofago di Barrett, soprattutto in caso di trattamento a lungo termine con terapia acido-soppressiva.

Questi dati hanno in una certa misura confermato le nostre osservazioni sulla necessità di tenere conto dell'effetto degli acidi biliari sulla mucosa esofagea nella scelta di un'opzione terapeutica per i pazienti con MRGE, compresi quelli con esofago di Barrett, e, se necessario, di utilizzare farmaci che eliminino l'effetto patologico degli acidi biliari nel trattamento dei pazienti (ad esempio, prescrivere ai pazienti anche farmaci antiacidi non assorbibili). Un altro argomento a sostegno di questa conclusione è stato il fatto precedentemente identificato che il livello di produzione di acido sia nei pazienti con MRGE che in quelli con esofago di Barrett non è sempre elevato.

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Esofago di Barrett e Helicobacter pylori

Esistono vari dati sulla frequenza dell'Helicobacter pylori (HP) nei pazienti con esofago di Barrett, apparentemente dipendenti in larga parte dai metodi per determinare la prevalenza dell'esofago di Barrett e dell'HP, dalla popolazione, ecc. Nei pazienti affetti da GERD, l'HP si osserva nel 44,2% dei casi, mentre nell'esofago di Barrett nel 39,2% dei casi (statisticamente inaffidabile). Suddividendo i pazienti con esofago di Barrett in sottogruppi in base all'assenza di displasia, alla presenza di displasia di basso grado, displasia di alto grado o adenocarcinoma, si è riscontrato che la prevalenza di HP era significativamente inferiore nei pazienti con displasia di Barrett di alto grado (14,3%) e adenocarcinoma (15%) rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (44,2%), ai pazienti con esofago di Barrett (35,1%) o all'esofago di Barrett con displasia di basso grado (36,2%, p = 0,016). Tra i pazienti con MRGE, la displasia di Barrett di alto grado e l'adenocarcinoma esofageo sono molto più comuni nei pazienti non infetti da HP, il che apparentemente svolge un ruolo protettivo, riducendo la probabilità di sviluppo di adenocarcinoma dall'epitelio considerato caratteristico dell'esofago di Barrett.

Già tra il 1998 e il 2001, questa ipotesi fu proposta presso l'Istituto Centrale di Ricerca di Gastroenterologia (Mosca) (CRIG) sulla base di un'analisi dei risultati di studi che stabilivano quanto segue: con una diminuzione della frequenza della colonizzazione da parte di HP della mucosa gastrica nel GERD, aumenta la probabilità di alterazioni patologiche più pronunciate nella mucosa esofagea, ovvero si osserva un decorso più grave del GERD. Questa posizione è supportata dal fatto che nei soggetti HP-negativi si osserva un'ipersecrezione secondaria di acido dopo il trattamento con omeprazolo. Il grado di questa ipersecrezione è correlato al livello di aumento del pH intragastrico durante il trattamento. Nei soggetti HP-positivi, questo fenomeno è mascherato dalla persistente inibizione della secrezione di acido cloridrico.

L'Istituto Centrale di Ricerca di Gastroenterologia ha stabilito che l'eradicazione dell'HP peggiora i risultati del trattamento a lungo termine nei pazienti con MRGE, in gran parte a causa di un aumento del livello di secrezione acida, che rappresenta un fattore di aggressività. È evidente che l'infezione da HP riduce il rischio di cancro esofageo. La colonizzazione da parte di ceppi di HP CaA-positivi può svolgere un ruolo protettivo in relazione alla formazione di segmenti corti e lunghi dell'esofago di Barrett, nonché alla loro degenerazione maligna, indipendentemente dalla lunghezza del segmento esofageo.

Quali sono le cause dell'ulcera peptica dell'esofago? Questo argomento non è stato molto discusso ultimamente. In precedenza, i ricercatori hanno menzionato la comparsa di metaplasia intestinale e gastrica, che si verifica sullo sfondo dell'epitelio squamoso stratificato nella sezione terminale dell'esofago, mentre alcuni ritenevano che nelle aree di metaplasia gastrica si potesse formare un'ulcera peptica dell'esofago e nelle aree di metaplasia intestinale un adenocarcinoma dell'esofago. Alcuni ricercatori occidentali di solito menzionano solo la metaplasia intestinale con presenza di epitelio cilindrico specializzato (prismatico) come fattore di rischio per l'insorgenza di adenocarcinoma dell'esofago, tralasciando la questione di quale epitelio causi effettivamente l'ulcera dell'esofago.

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