Farmaci utilizzati per l'ictus

TAP (attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante, attivasi, alteplasi)

Dose per somministrazione endovenosa - 0,9 mg/kg (non più di 90 mg)

Aspirina

Prescritto alla dose di 325 mg/die sotto forma di compressa rivestita con un rivestimento che si dissolve nell'intestino. La dose viene ridotta a 75 mg/die in caso di grave disturbo gastrointestinale.

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Ticlopidina (Ticlid)

La dose abituale è di 250 mg, somministrata per via orale 2 volte al giorno con il cibo. Prima dell'inizio del trattamento viene eseguito un esame del sangue clinico con conta piastrinica e leucocitaria, che viene poi ripetuto ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento. Successivamente, vengono eseguiti esami ematologici secondo le indicazioni cliniche.

Clopidogrel (Plavice)

Prescritto per via orale alla dose di 75 mg una volta al giorno

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Aspirina/dipiridamolo a rilascio prolungato (apreiox)

1 capsula del farmaco contiene 25 mg di aspirina e 200 mg di dipiridamolo a rilascio ritardato. La dose raccomandata è 1 capsula 2 volte al giorno.

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Eparina

La somministrazione endovenosa di eparina a dose piena viene effettuata sotto controllo del tempo di tromboplastina parziale (durante il trattamento, questo indicatore deve essere aumentato di 2 volte rispetto al controllo). Il miglior controllo del livello di anticoagulazione si ottiene mediante infusione continua di eparina mediante una pompa infusionale a una velocità di 1000 unità all'ora.

Nei pazienti senza infarto cerebrale accertato, l'eparina viene somministrata in bolo a una dose da 2500 a 5000 unità per ottenere un effetto più rapido. Il tempo di tromboplastina parziale deve essere misurato ogni 4 ore fino alla stabilizzazione dell'indicatore. A causa del rischio di complicanze emorragiche intracraniche nei pazienti con infarto, l'infusione viene iniziata senza bolo iniziale. Il rischio di complicanze emorragiche è maggiore subito dopo la somministrazione del bolo. Poiché l'effetto anticoagulante si manifesta rapidamente dopo la somministrazione endovenosa del farmaco, la terapia deve essere attentamente monitorata e personalizzata il più possibile per ridurre al minimo il rischio di complicanze emorragiche. In assenza di effetto terapeutico nelle prime 4 ore, la velocità di infusione deve essere aumentata a 1200 unità all'ora.

Warfarin (Coumadin)

La terapia viene effettuata sotto il controllo dell'International Normalized Ratio (INR), un analogo calibrato del tempo di protrombina. Nei pazienti ad alto rischio di ictus (ad esempio, in presenza di valvola cardiaca artificiale o embolia sistemica ricorrente), l'INR viene portato a un livello più elevato (3-5). In tutti gli altri pazienti, l'INR viene mantenuto a un livello più basso (2-3).

Il trattamento inizia con una dose di 5 mg/die, che viene mantenuta fino a quando l'INR non inizia ad aumentare. L'INR deve essere monitorato quotidianamente fino alla stabilizzazione, poi settimanalmente e infine mensilmente. Ogni volta, la dose viene leggermente aggiustata per raggiungere il valore di INR desiderato.

Il warfarin è controindicato in gravidanza perché può causare malformazioni fetali multiple e morte del feto. Poiché l'eparina non attraversa la barriera placentare, dovrebbe essere preferita nei casi in cui la terapia anticoagulante sia assolutamente necessaria durante la gravidanza.

Si raccomanda la massima cautela nel prescrivere il warfarin a pazienti con tendenza al sanguinamento.

Quando si utilizza il warfarin per un lungo periodo, è importante considerare la possibilità di interazioni con altri farmaci: l'efficacia del warfarin può essere aumentata o diminuita da alcuni farmaci. Ad esempio, diversi farmaci possono influenzare il metabolismo del warfarin o i fattori della coagulazione del sangue. Poiché questo effetto può essere temporaneo, potrebbero essere necessari ripetuti aggiustamenti della dose di warfarin in caso di assunzione contemporanea di altri farmaci.

Le interazioni farmacologiche possono portare a situazioni potenzialmente letali, pertanto il paziente deve informare il medico di qualsiasi nuovo farmaco che inizia ad assumere. Anche l'alcol e i farmaci da banco possono interagire con il warfarin, in particolare quelli contenenti quantità significative di vitamine K ed E. Il monitoraggio di laboratorio deve essere intensificato fino a quando non si conoscerà l'effetto del nuovo farmaco e i parametri della coagulazione non si saranno stabilizzati.

Prospettive del trattamento con agenti antipiastrinici e warfarin

Sebbene l'aspirina riduca il rischio di ictus nei pazienti che hanno avuto un precedente ictus o un TIA, molti pazienti continuano a presentare ictus ricorrenti nonostante il trattamento. Il suo basso costo e il profilo di effetti collaterali favorevole rendono l'aspirina il farmaco di scelta per la terapia a lungo termine nei pazienti ad alto rischio di ictus. I pazienti che non tollerano l'aspirina possono essere trattati con ticlopidina o clopidogrel. Se le dosi standard di aspirina non sono tollerate, si può utilizzare una combinazione di aspirina a basso dosaggio e dipiridamolo a rilascio prolungato. Il clopidogrel e la combinazione di aspirina e dipiridamolo presentano vantaggi rispetto alla ticlopidina grazie al loro profilo di effetti collaterali più favorevole.

Nei casi in cui si verifichino ictus ischemici ricorrenti o TIA durante il trattamento con aspirina, il warfarin viene spesso utilizzato nella pratica clinica. Tuttavia, questa pratica si basa sull'errata convinzione che l'aspirina debba necessariamente prevenire gli ictus. Poiché alcuni pazienti sono resistenti all'aspirina, è più appropriato passare a clopidogrel o ticlopidina piuttosto che al warfarin.

Neuroprotezione

Attualmente non esistono agenti neuroprotettivi la cui efficacia nell'ictus sia stata dimostrata in modo convincente. Sebbene molti farmaci abbiano dimostrato un significativo effetto neuroprotettivo negli esperimenti, ciò non è ancora stato dimostrato negli studi clinici.

Nell'ischemia cardiaca, esistono strategie ben sviluppate che ripristinano simultaneamente la perfusione e proteggono il miocardio dai danni causati da un apporto energetico insufficiente. I metodi neuroprotettivi mirano anche ad aumentare la resistenza delle cellule cerebrali all'ischemia e a ripristinarne la funzionalità dopo il ripristino dell'afflusso sanguigno. La terapia protettiva nell'ischemia cardiaca riduce il carico sul cuore. Il fabbisogno energetico del miocardio viene ridotto prescrivendo agenti che riducono il pre- e il postcarico. Tale trattamento contribuisce a preservare la funzione cardiaca più a lungo e a ritardare lo sviluppo di insufficienza energetica e danno cellulare. Si può presumere che nell'ischemia cerebrale, una riduzione del fabbisogno energetico possa anche proteggere le cellule dall'ischemia e favorirne il recupero.

Creando un modello di coltura tissutale di ischemia cerebrale, è stato possibile stabilire i fattori che determinano la sensibilità neuronale. È interessante notare che questi fattori sono simili a quelli che sono importanti per la sensibilità del muscolo cardiaco.

La resistenza al danno è determinata dalla capacità di mantenere e ripristinare l'omeostasi cellulare. Le funzioni principali delle cellule sono il mantenimento dei gradienti ionici e l'ossidazione del "carburante" cellulare per ottenere energia. Si presume che il recettore NMDA svolga un ruolo chiave nello sviluppo dell'ischemia, poiché il canale ionico in esso contenuto consente il passaggio di una massiccia corrente di ioni quando è aperto. Inoltre, come mostrato in figura, questo canale è permeabile sia al sodio che al calcio. L'energia prodotta dai mitocondri sotto forma di ATP viene consumata dall'ATPasi Na ⁺ /K ⁺, che pompa gli ioni sodio fuori dalla cellula. I mitocondri svolgono una funzione tampone nei confronti degli ioni calcio, il che può influenzare il livello energetico della cellula. La figura non riflette molte interazioni potenzialmente importanti tra sodio, calcio, sistemi di secondi messaggeri e processi di approvvigionamento energetico.

La complessa struttura del recettore NMDA è rappresentata da tre regioni numerate. La regione 1 è il sito di legame per il ligando, il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato. Questa regione può essere bloccata da antagonisti competitivi del recettore, come APV o CPR. La regione 2 è il sito di legame all'interno del canale ionico. Se questa regione viene bloccata da un antagonista non competitivo, come MK-801 o cerestat, il movimento degli ioni attraverso il canale si arresta. La regione 3 è un complesso di regioni modulatorie, che include il sito di legame per glicina e poliammine. È stata anche descritta una regione sensibile all'ossidazione e alla riduzione. Tutte e tre queste regioni possono essere bersagli per agenti neuroprotettivi. Il gradiente di concentrazione di numerosi ioni, l'interruzione del gradiente di calcio, sembra essere il fattore più importante che causa il danno cellulare. Un rigoroso controllo dei processi ossidativi è inoltre una condizione per il mantenimento dell'integrità delle strutture cellulari. L'interruzione dell'omeostasi redox con lo sviluppo di stress ossidativo è il fattore più importante nel danno cellulare. Si presume che lo stress ossidativo sia più pronunciato durante la riperfusione, ma l'omeostasi cellulare viene alterata anche dall'ischemia stessa. I radicali liberi, il cui aumento è caratteristico dello stress ossidativo, si formano non solo nel processo di reazioni ossidative mitocondriali, ma anche come sottoprodotto dei processi di segnalazione intracellulare. Pertanto, il mantenimento dell'omeostasi del calcio e l'adozione di misure volte a limitare la produzione di radicali liberi possono ridurre il danno cellulare nell'ischemia cerebrale.

Recettori eputamato e NMDA.

Uno dei fattori più importanti nel danno neuronale sono gli amminoacidi eccitatori, di cui l'acido glutammico (glutammato) è il più importante. Anche altri composti endogeni hanno un effetto eccitatorio, tra cui l'acido aspartico (aspartato), l'acido N-acetil-aspartil-glutammico e l'acido chinolinico.

Studi farmacologici e biochimici hanno identificato quattro principali famiglie di recettori degli aminoacidi eccitatori. Tre di questi sono recettori ionotropici, ovvero canali ionici il cui stato è modulato dalle interazioni recettore-ligando. Il quarto tipo è un recettore metabotropico, accoppiato al sistema del secondo messaggero tramite una proteina G.

Dei tre recettori ionotropici, la famiglia dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) è stata studiata più approfonditamente. Questo tipo di recettore potrebbe svolgere un ruolo chiave nel danno neuronale, poiché il suo canale ionico è permeabile sia al sodio che al calcio. Poiché il calcio svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del danno cellulare, non sorprende che il blocco dei recettori NMDA abbia un effetto neuroprotettivo in un modello sperimentale di ischemia cerebrale in animali da laboratorio. Sebbene vi siano prove che il blocco di altri recettori ionotropici degli aminoacidi eccitatori possa avere un effetto protettivo nelle colture tissutali e nei modelli sperimentali di ictus, solo gli antagonisti dei recettori NMDA sono attualmente oggetto di studi clinici su larga scala. Dato l'importante ruolo degli aminoacidi eccitatori nella funzione cerebrale, è prevedibile che i farmaci che bloccano i recettori di queste sostanze abbiano numerosi e, potenzialmente, gravi effetti collaterali. Studi preclinici e clinici indicano che, nonostante questi agenti abbiano effetti negativi sulla funzione cognitiva e causino sedazione, sono generalmente relativamente sicuri, forse perché sono presenti pochissimi recettori di aminoacidi eccitatori al di fuori del SNC.

Nel caso del muscolo cardiaco, la riduzione del carico di lavoro è sufficiente per aumentare la resistenza dei miociti al danno. A tal fine, si possono adottare misure piuttosto radicali, simili a quelle utilizzate per proteggere il cuore durante il trapianto. Tuttavia, questo approccio ha i suoi limiti, poiché il carico di lavoro non dovrebbe essere ridotto a un livello che comprometterebbe la funzione cardiaca. Nel cervello, non è necessario bloccare completamente tutti i sistemi eccitatori e indurre il coma per proteggere i neuroni dall'ischemia. Naturalmente, l'obiettivo non è rendere i neuroni invulnerabili all'ischemia, ma piuttosto aumentare la loro resistenza agli effetti negativi della ridotta perfusione derivante dall'occlusione arteriosa.

Esiste un'ampia mole di prove, provenienti da colture tissutali e modelli animali, che gli antagonisti del recettore del glutammato aumentano la resistenza dei neuroni al danno ischemico. I primi studi sugli animali si basavano sulla creazione di un'ischemia globale, simulando un arresto cardiaco. In questo caso, la perfusione è stata ridotta a livelli molto bassi per un breve periodo (meno di 30 minuti). In questo caso, il danno è limitato alle aree più sensibili del cervello ed è più evidente nell'ippocampo. Una caratteristica di questo modello è la natura ritardata del danno neuronale: i neuroni ippocampali appaiono intatti per diversi giorni dopo l'ischemia e solo successivamente subiscono una degenerazione. La natura ritardata del danno lascia la possibilità di salvare i neuroni per un certo periodo bloccando i recettori del glutammato. In questo modello, è stato dimostrato che l'ischemia è accompagnata da un forte aumento dei livelli extracellulari di glutammato. Livelli elevati di glutammato possono svolgere un ruolo importante nell'avvio del danno neuronale. Tuttavia, gli effetti avversi possono persistere anche durante il periodo di recupero, poiché gli antagonisti del recettore del glutammato forniscono un effetto protettivo anche se somministrati diverse ore dopo l'episodio ischemico.

Un modello più adeguato dei processi che si verificano durante un ictus è l'ischemia focale, che si crea bloccando uno dei vasi. Anche in questo modello, gli antagonisti del recettore del glutammato si sono dimostrati efficaci.

È probabile che il danno ischemico ai neuroni nella penombra si verifichi lentamente sullo sfondo di una bassa perfusione, di stress metabolico e ionico causato dall'azione degli amminoacidi eccitatori, che aumenta la sensibilità dei tessuti all'ischemia e aggrava il deficit energetico. La depolarizzazione ripetuta dei neuroni registrata nella penombra e associata a movimenti ionici e variazioni di pH può contribuire al danno del tessuto ischemico.

È importante determinare la durata del periodo dall'insorgenza dei sintomi durante il quale ha senso iniziare il trattamento. È noto che la terapia trombolitica deve essere eseguita il più presto possibile. In caso contrario, il rischio di complicanze emorragiche aumenta drasticamente, vanificando tutti i risultati della riperfusione. Tuttavia, la durata della "finestra terapeutica" per gli agenti neuroprotettivi non è ancora stata determinata. In un esperimento, la durata del periodo durante il quale è possibile ridurre il danno neuronale dipende dal modello e dalla gravità dell'ischemia, nonché dall'agente neuroprotettivo utilizzato. In alcuni casi, il farmaco è efficace solo se somministrato prima dell'insorgenza dell'ischemia. In altri casi, il danno può essere ridotto se il farmaco viene somministrato entro 24 ore dall'esposizione all'ischemia. La situazione clinica è più complessa. A differenza delle condizioni standard in un modello sperimentale, il grado di occlusione vascolare in un paziente può variare nel tempo. Esiste anche il rischio di espansione della zona ischemica durante i primi giorni dopo l'ictus. Pertanto, una terapia ritardata potrebbe proteggere le aree che saranno danneggiate nel prossimo futuro, anziché promuovere il ripristino di aree già danneggiate.

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Agenti neuroprotettivi

Considerando la protezione nel contesto dello stress metabolico, diventa chiaro perché agenti così diversificati possano attenuare il danno cellulare ischemico nelle colture tissutali o negli animali da esperimento. Diverse sostanze con presunti effetti neuroprotettivi sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, inclusi studi di fase III.

Cerestat

Cerestat è un antagonista non competitivo del recettore NMDA. Il farmaco è stato recentemente testato in uno studio di fase III, ma la sua efficacia è stata sospesa. I principali effetti collaterali associati al blocco del recettore NMDA sono stati sonnolenza e azione psicotomimetica. È opportuno ricordare che anche la fenciclidina (una sostanza psicoattiva che causa abuso) e la ketamina (un anestetico dissociativo) sono antagonisti non competitivi del recettore NMDA. Uno dei problemi più importanti associati allo sviluppo di antagonisti del recettore NMDA è la determinazione della dose che produca un effetto neuroprotettivo ma non psicotomimetico.

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Querven (nalmefene)

Querven è un antagonista del recettore degli oppioidi già utilizzato dai medici per bloccare gli effetti degli oppioidi. L'antagonista del recettore degli oppioidi ha un effetto neuroprotettivo nei modelli animali di ictus, probabilmente grazie alla sua capacità di inibire il rilascio di glutammato.

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Tempo di inattività (lubeluzolo)

Il meccanismo d'azione di prosynap rimane sconosciuto, sebbene sia stato dimostrato che attenua i danni alle colture tissutali mediati dall'attivazione del recettore del glutammato.

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Citicolina (citidil difosfocolt)

L'azione della citicolina non sembra essere correlata all'inibizione della trasmissione glutammatergica. La citicolina è una sostanza naturale che funge da precursore nel processo di sintesi lipidica. Studi di farmacocinetica mostrano che, dopo somministrazione orale, viene metabolizzata principalmente in due componenti: citidina e colina. Nei ratti, la citicolina somministrata per via orale altera la composizione lipidica del cervello. In recenti studi clinici condotti per testare le proprietà neuroprotettive del farmaco, il farmaco si è rivelato inefficace se somministrato entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi.

Anche recenti studi clinici in doppio cieco controllati con placebo su pazienti colpiti da ictus non sono riusciti a dimostrare l'attività neuroprotettiva del clometiazolo, un agonista del recettore GABA.

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