Farmaci usati per ictus

TPA (attivatore tissutale ricombinante di plasminogeno, attivasi, alteplase)

La dose per la somministrazione endovenosa è di 0,9 mg / kg (non più di 90 mg)

Aspirina

È prescritto in una dose di 325 mg / die sotto forma di compressa in un guscio che si dissolve nell'intestino. La dose è ridotta a 75 mg / die con la comparsa di gravi disturbi gastrointestinali

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Ticlopidina (tiklid)

La dose usuale di 250 mg, viene somministrata per via orale 2 volte al giorno con il cibo. Un'analisi del sangue clinica con il conteggio del numero di piastrine e la determinazione della formula dei leucociti viene eseguita prima dell'inizio del trattamento, quindi ogni 2 settimane, i primi 3 mesi di trattamento. Un ulteriore esame ematologico viene eseguito secondo le indicazioni cliniche

clopidogrel (plavike)

Assegnare all'interno di una dose di 75 mg una volta al giorno

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Aspirina / dipiridamolo con rilascio ritardato (apreioks)

1 capsula contiene 25 mg di aspirina e 200 mg di dipiridamolo a rilascio prolungato. Assegna 1 capsula 2 volte al giorno

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Eparina

La somministrazione endovenosa di eparina in una dose completa viene effettuata sotto il controllo del tempo parziale di tromboplastina (sullo sfondo del trattamento questo parametro deve essere aumentato di 2 volte rispetto al controllo). Il miglior controllo del livello di anticoagulazione è fornito con un'infusione costante di eparina per mezzo di una pompa per infusione a una velocità di 1000 unità all'ora.

Nei pazienti senza infarto cerebrale sviluppato, per ottenere un effetto più rapido, l'eparina viene somministrata con un bolo in una dose da 2500 a 5000 unità. Il tempo parziale di tromboplastina deve essere misurato ogni 4 ore fino a quando l'indicatore si stabilizza. In relazione al rischio di complicanze emorragiche intracraniche in pazienti con infarto, l'infusione inizia senza un bolo iniziale. Il rischio di complicanze emorragiche è maggiore subito dopo la somministrazione del bolo. Poiché dopo la somministrazione endovenosa dell'effetto anticoagulante del farmaco si verifica rapidamente, la terapia deve essere attentamente monitorata e massimizzata per essere personalizzata in modo da ridurre al minimo il rischio di complicanze emorragiche. In assenza di un effetto terapeutico, la velocità di infusione deve essere aumentata a 1200 unità all'ora nelle prime 4 ore

Warfarin (coumadin)

La terapia viene effettuata sotto il controllo dell'International Normalized Ratio (MHO), che è un analogo calibrato del tempo di protrombina. Nei pazienti con alto rischio di ictus (ad esempio, con una valvola cardiaca artificiale o un'embolia sistemica ricorrente), l'MHO viene regolato su un livello più alto (3-5). In tutti gli altri pazienti, l'MHO viene mantenuto ad un livello più basso (2-3).

Il trattamento inizia con una dose di 5 mg / die, che viene mantenuta fino a quando il MHO inizia a salire. L'MHO deve essere monitorato giornalmente fino a quando non si stabilizza, quindi settimanalmente e, infine, mensilmente. Ogni volta, per raggiungere il valore MHO desiderato, la dose viene modificata di una piccola quantità

Il warfarin è controindicato in gravidanza, in quanto può provocare più anomalie nello sviluppo fetale e natimortalità. Poiché l'eparina non attraversa la barriera placentare, nei casi in cui la terapia anticoagulante è assolutamente necessaria durante la gravidanza, deve essere data la preferenza a lui.

Si deve osservare estrema cautela quando si prescrive warfarin a un paziente che è soggetto a sanguinamento.

Con il trattamento prolungato con warfarin, è importante considerare la possibilità di interazione con altri farmaci: l'efficacia di warfarin può aumentare o diminuire sotto l'influenza di determinati farmaci. Ad esempio, un numero di farmaci può influenzare il metabolismo di warfarin o fattori di coagulazione. Poiché tale effetto è temporaneo, con la somministrazione contemporanea di altri farmaci, potrebbe essere necessario correggere ripetutamente la dose di warfarin.

Le interazioni farmacologiche possono portare a condizioni potenzialmente letali, quindi il paziente deve informare il medico su ogni nuovo farmaco che inizia a prendere. I prodotti alcolici e da banco possono anche interagire con il warfarin, in particolare i preparati contenenti quantità significative di vitamine K ed E. Il monitoraggio del laboratorio deve essere rafforzato fino a quando non si conoscerà l'effetto del nuovo farmaco e gli indicatori di coagulazione del sangue non si stabilizzeranno.

Prospettive per il trattamento con agenti antipiastrinici e warfarin

Sebbene l'aspirina riduca la probabilità di ictus in pazienti che hanno subito un ictus o TIA prima, molti pazienti, nonostante il trattamento, hanno ancora ictus. Il profilo di effetti collaterali a basso costo e favorevole rende l'aspirina il farmaco di scelta per la terapia a lungo termine di pazienti ad alto rischio di ictus. I pazienti che non tollerano l'aspirina possono essere trattati con ticlopidina o clopidogrel. Con scarsa tollerabilità delle dosi standard di aspirina, è possibile utilizzare una combinazione di piccole dosi di aspirina e dipiridamolo a lento rilascio. Clopidogrel e una combinazione di aspirina con dipiridamolo hanno un vantaggio rispetto alla ticlopidina, a causa di un profilo più favorevole degli effetti collaterali.

Nel caso in cui su uno sfondo di trattamento con aspirina si ripetano ictus ischemici o TIA, in pratica spesso si passa al trattamento con warfarin. Tuttavia, questa pratica si basa sull'opinione erronea che l'aspirina debba necessariamente prevenire gli ictus. Poiché alcuni pazienti sono resistenti all'aspirina, è più appropriato trasferirli a clopidogrel o ticlopidina, piuttosto che a warfarin.

Neyroprotektsiya

Al momento non esistono agenti neuroprotettivi, la cui efficacia in caso di ictus può essere dimostrata in modo convincente. Sebbene nell'esperimento, molti farmaci abbiano dimostrato un significativo effetto neuroprotettivo, non è stato ancora dimostrato negli studi clinici.

Con l'ischemia cardiaca esistono strategie ben sviluppate che ripristinano simultaneamente la perfusione e proteggono il miocardio dai danni causati dall'inadeguata fornitura di energia. I metodi di neuroprotezione hanno anche lo scopo di aumentare la resistenza delle cellule cerebrali all'ischemia e ripristinare la loro funzione dopo la ripresa dell'afflusso di sangue. La terapia protettiva per ischemia cardiaca riduce il carico sul cuore. I bisogni energetici del miocardio diminuiscono con la nomina di fondi che riducono pre e postnagruzku. Tale trattamento contribuisce al fatto che la funzione del cuore dura più a lungo e consente di ritardare lo sviluppo di insufficienza energetica e danno cellulare. Si può presumere che nel caso dell'ischemia cerebrale, una riduzione del fabbisogno energetico sia anche in grado di proteggere le cellule dall'ischemia e facilitarne il recupero.

Grazie alla creazione di un modello di ischemia cerebrale sulla coltura del tessuto, è stato possibile stabilire i fattori che determinano la sensibilità dei neuroni. È curioso che questi fattori siano simili a quelli che sono importanti per la sensibilità del muscolo cardiaco.

La resistenza al danno è determinata dalla capacità di preservare e ripristinare l'omeostasi cellulare. I compiti principali delle cellule sono il mantenimento dei gradienti ionici e l'ossidazione del "combustibile" cellulare per generare energia. Si suggerisce che il recettore NMDA abbia un ruolo chiave nello sviluppo dell'ischemia, poiché il canale ionico in esso contenuto passa attraverso la massiccia corrente ionica attraverso una corrente aperta. Inoltre, come mostrato nella figura, questo canale è permeabile sia per il sodio che per il calcio. L'energia prodotta dai mitocondri sotto forma di ATP viene consumata da Na ⁺ / K ⁺ ATPasi, che rilascia gli ioni di sodio dalla cellula. I mitocondri svolgono una funzione tampone rispetto agli ioni di calcio, che possono influenzare lo stato energetico della cellula. La figura non riflette molte interazioni potenzialmente importanti tra sodio, calcio, secondi sistemi di mediatori e processi di approvvigionamento energetico.

La struttura complessa del recettore NMDA è presentata sotto forma di tre sezioni numerate. La sezione 1 è la zona di legame con il glutammato del neurotrasmettitore ligando-eccitatorio. Questo sito può essere bloccato da antagonisti del recettore competitivo, ad esempio APV o CPR. Il sito 2 è la zona di legame all'interno del canale ionico. Se quest'area è bloccata da un antagonista non competitivo, ad esempio, MK-801 o un cestat, il movimento degli ioni attraverso il canale cessa. La sezione 3 è un complesso di siti modulatori, incluso un sito di legame con glicina e poliammine. Viene anche descritta una regione sensibile all'ossidazione e alla riduzione. Tutte e tre queste aree possono essere l'obiettivo per gli agenti neuroprotettivi, il gradiente della concentrazione di un'intera serie di ioni, la violazione del gradiente di calcio sembra essere il fattore più importante che causa danni alla cellula. La condizione per mantenere l'integrità delle strutture cellulari è anche un controllo rigoroso sul corso dei processi ossidativi. Il disturbo dell'omeostasi di riduzione dell'ossidazione con lo sviluppo dello stress ossidativo è il fattore più importante del danno cellulare. Si suggerisce che lo stress ossidativo sia più pronunciato durante la riperfusione, ma l'omeostasi cellulare è anche disturbata dall'ischemia stessa. I radicali liberi, l'aumento del livello del quale è caratteristico dello stress ossidativo, si manifestano non solo nel processo delle reazioni ossidative mitocondriali, ma anche come sottoprodotto dei processi di segnalazione intracellulare. Pertanto, il mantenimento dell'omeostasi del calcio e le misure per limitare la produzione di radicali liberi possono indebolire il danno delle cellule nell'ischemia cerebrale.

Recettori composti e NMDA.

Uno dei più importanti fattori di danno ai neuroni sono gli aminoacidi eccitatori, di cui il glugammato (glutammato) è della massima importanza. L'effetto eccitatorio è fornito anche da altri composti endogeni, tra cui acido aspartico (aspartato), acido N-acetil-aspartil-glutammico e acido chinolinico.

Studi farmacologici e biochimici hanno identificato quattro principali famiglie di recettori per gli aminoacidi eccitatori. Tre di questi sono recettori ionotropici, che sono canali ionici il cui stato è modulato dall'interazione del recettore con il ligando. Il quarto tipo è il recettore metabotropico, che è accoppiato al sistema del secondo mediatore con l'aiuto della proteina G.

Dei tre recettori ionotropici, la famiglia dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) è stata intensamente studiata. Questo tipo di recettore può giocare un ruolo chiave nel danno neuronale, dal momento che il suo canale ionico è permeabile sia per il sodio che per il calcio. Poiché il calcio svolge un ruolo di primo piano nello sviluppo del danno cellulare, non sorprende che il blocco dei recettori NMDA abbia un effetto neuroprotettivo nel modello sperimentale di ischemia cerebrale negli animali da laboratorio. Anche se v'è evidenza che il blocco di aminoacidi eccitatori e altri recettori ionotropici potrebbe avere un effetto protettivo nei modelli di coltura tissutale e animali di ictus, antagonisti solo recettori NMDA sono attualmente in fase di sperimentazione clinica su larga scala. Dato il ruolo importante degli aminoacidi eccitatori nel funzionamento del cervello, si può presumere che i farmaci che bloccano i recettori di queste sostanze avranno numerosi e potenzialmente gravi effetti collaterali. Studi clinici e preclinici indicano che anche se questi fondi hanno un impatto negativo sulla funzione cognitiva e causano sedazione, in generale, sono relativamente sicuri - forse a causa del fatto che al di fuori dei recettori del sistema nervoso centrale di aminoacidi eccitatori sono molto pochi.

Nel caso del muscolo cardiaco, per aumentare la resistenza dei miociti al danno, è sufficiente ridurre il carico di lavoro. A tal fine, possono essere prese misure molto radicali, simili a quelle utilizzate per proteggere il cuore durante il trapianto. Tuttavia, questo approccio ha un limite, poiché il carico non deve essere ridotto a un livello in cui la funzione del cuore può risentirne. Nel cervello, non è necessario bloccare completamente tutti i sistemi eccitanti e chiamare qualcuno per proteggere i neuroni dall'ischemia. Naturalmente, l'obiettivo non è quello di rendere i neuroni invulnerabili all'ischemia, ma piuttosto di aumentare la loro resistenza agli effetti negativi della riduzione della perfusione risultante dall'occlusione dell'arteria.

Una grande quantità di prove è stata ottenuta su colture di tessuti e animali da esperimento, secondo cui gli antagonisti dei recettori del glutammato aumentano la resistenza dei neuroni al danno ischemico. Gli studi iniziali sugli animali erano basati sulla creazione di un'ischemia globale che simulava l'arresto cardiaco. Allo stesso tempo la perfusione per un breve periodo (meno di 30 minuti) è stata ridotta ad un livello molto basso. In questo caso, il danno è limitato alle parti più sensibili del cervello e più evidente nell'ippocampo. La particolarità di questo modello è la natura ritardata del danno neuronale: i neuroni dell'ippocampo entro pochi giorni dopo l'ischemia appaiono intatti e solo in seguito degenerano. La natura ritardata della lesione lascia la possibilità di salvare i neuroni per un certo periodo di tempo con l'aiuto di un blocco dei recettori del glutammato. Su questo modello è stato dimostrato che con l'ischemia c'è un forte aumento del livello di glutammato extracellulare. Un alto livello di glutammato può svolgere un ruolo importante nell'iniziare il danno neuronale. Tuttavia, il suo effetto avverso può anche influenzare il periodo di recupero, poiché gli antagonisti del recettore del glutammato forniscono un effetto protettivo anche quando somministrati diverse ore dopo l'episodio ischemico.

Il modello di ischemia focale, che viene creato ostruendo uno dei vasi, è più adeguato ai processi che si presentano nell'ictus. Gli antagonisti dei recettori del glutammato si sono dimostrati efficaci su questo modello.

Probabilmente, il danno ischemico dei neuroni nella regione della penombra si verifica lentamente in uno sfondo di bassa perfusione, stress metabolico e ionico causato dall'azione degli aminoacidi eccitatori, che aumenta la sensibilità dei tessuti all'ischemia e aggrava il deficit energetico. Ripetute depolarizzazioni dei neuroni registrate nella regione della penombra e associate al trasporto degli ioni e agli spostamenti del pH possono contribuire a danneggiare il tessuto isemizzato.

È importante determinare la durata del periodo dall'insorgenza dei sintomi, durante il quale ha senso iniziare il trattamento. È noto che la terapia trombolitica deve essere eseguita il prima possibile. Altrimenti, il rischio di complicanze emorragiche aumenta drammaticamente, annullando tutti i risultati della riperfusione. Tuttavia, la durata della "finestra terapeutica" per i farmaci neuroprotettivi non è stata ancora determinata. Nell'esperimento, la durata del periodo durante il quale è possibile ridurre il danno neuronale dipende dal modello e dalla gravità dell'ischemia, nonché dall'agente neuroprotettivo utilizzato. In alcuni casi, il farmaco è efficace solo se somministrato prima dell'inizio dell'ischemia. In altri casi, il danno può essere ridotto se il farmaco viene prescritto entro 24 ore dall'esposizione all'ischemia. La situazione clinica è più complicata. A differenza delle condizioni standard del modello sperimentale, in un paziente il grado di occlusione della nave può variare nel tempo. C'è anche il rischio di espandere la zona ischemica durante i primi giorni dopo un ictus. Pertanto, la terapia ritardata può piuttosto proteggere le zone che saranno sottoposte all'ischemia nel prossimo futuro, piuttosto che contribuire al ripristino di aree già danneggiate.

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Agenti neuroprotettivi

Se consideriamo la protezione nel contesto dello stress metabolico, diventa chiaro il motivo per cui tali agenti diversi possono indebolire il danno ischemico alle cellule nelle colture di tessuti o negli animali da esperimento. Allo stato attuale, un certo numero di sostanze con presunta azione neuroprotettiva si sottopongono a studi clinici, inclusa la Fase III.

Tserestat

CERESTAT è un antagonista del recettore NMDA non competitivo. Il farmaco è stato recentemente testato in uno studio di fase III, ma è stato sospeso. I principali effetti collaterali associati al blocco dei recettori NMDA erano sonnolenza e effetti psicotomimetici. Va ricordato che la fenciclidina (una sostanza psicoattiva che causa abuso) e la ketamina (un anestetico dissociativo) sono anche antagonisti del recettore NMDA non competitivo. Uno dei problemi più importanti associati allo sviluppo degli antagonisti del recettore NMDA è la determinazione di una dose che ha un effetto neuroprotettivo, ma non un effetto psicotomimetico.

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Kerven (nalmefen)

Cerven è un antagonista del recettore oppioide, che è già stato usato dai medici per bloccare gli effetti degli oppioidi. Un antagonista dei recettori oppioidi ha un effetto neuroprotettivo sui modelli di ictus negli animali da esperimento, probabilmente a causa della sua capacità di inibire il rilascio di glutammato.

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Tempo di inattività (lubeluzole)

Il meccanismo d'azione di prosinup rimane sconosciuto, sebbene sia dimostrato che indebolisce il danno del tessuto, mediato dall'attivazione dei recettori del glutammato.

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Cytikoline (cytidyl difosphhoholt)

L'effetto della citicolina, apparentemente, non è correlato all'inibizione della trasmissione glutammatergica. La citicolina è una sostanza naturale che serve da precursore nella sintesi dei lipidi. Studi di farmacocinetica dimostrano che, dopo l'ingestione nel processo del metabolismo, si scompone fondamentalmente in due parti costitutive: la citidina e la colina. Nei ratti, la citicolina somministrata all'interno modifica la composizione lipidica del cervello. In recenti studi clinici per verificare le proprietà neuroprotettive del farmaco, il farmaco somministrato non più tardi di 24 ore dopo l'insorgenza dei sintomi era inefficace.

In recenti studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, anche i pazienti con ictus non hanno dimostrato l'attività neuroprotettiva dell'agonista del recettore GABA clonamiazolo.

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