Funzione endocrina del pancreas

Il pancreas è situato sulla parete posteriore della cavità addominale, dietro lo stomaco, a livello di L1-L2 e si estende dal duodeno all'ilo della milza. La sua lunghezza è di circa 15 cm e il peso di circa 100 g. Il pancreas ha una testa situata nell'arco del duodeno, un corpo e una coda che raggiunge l'ilo della milza e si estende retroperitonealmente. L'apporto di sangue al pancreas è garantito dall'arteria splenica e mesenterica superiore. Il sangue venoso entra dalle vene splenica e mesenterica superiore. Il pancreas è innervato da nervi simpatici e parasimpatici, le cui fibre terminali contattano la membrana cellulare delle cellule insulari.

Il pancreas ha funzioni esocrine ed endocrine. Quest'ultima è svolta dalle isole di Langerhans, che costituiscono circa l'1-3% della massa della ghiandola (da 1 a 1,5 milioni). Il diametro di ciascuna è di circa 150 µm. Un'isola contiene da 80 a 200 cellule. Ne esistono di diversi tipi, a seconda della loro capacità di secernere ormoni polipeptidici. Le cellule A producono glucagone, le cellule B producono insulina e le cellule D producono somatostatina. Sono state scoperte anche diverse cellule insulari, che si suppone producano polipeptide interstiziale vasoattivo (VIP), peptide gastrointestinale (GIP) e polipeptide pancreatico. Le cellule B sono localizzate al centro dell'isola, mentre le restanti si trovano alla periferia. La maggior parte della massa (il 60% delle cellule) è costituita da cellule B, il 25% da cellule A, il 10% da cellule D e il resto (il 5%).

L'insulina viene prodotta nelle cellule B dal suo precursore, la proinsulina, sintetizzata sui ribosomi del reticolo endoplasmatico rugoso. La proinsulina è composta da 3 catene peptidiche (A, B e C). Le catene A e B sono collegate da ponti disolfuro, mentre il peptide C collega le due catene. Il peso molecolare della proinsulina è di 9.000 dalton. La proinsulina sintetizzata entra nell'apparato di Golgi, dove viene scissa da enzimi proteolitici in una molecola di peptide C con un peso molecolare di 3.000 dalton e in una molecola di insulina con un peso molecolare di 6.000 dalton. La catena A dell'insulina è composta da 21 residui amminoacidici, la catena B da 30 e il peptide C da 27 a 33. Il precursore della proinsulina nel processo di biosintesi è la preproinsulina, che si differenzia dalla precedente per la presenza di un'ulteriore catena peptidica composta da 23 amminoacidi e legata all'estremità libera della catena B. Il peso molecolare della preproinsulina è di 11.500 dalton. Si converte rapidamente in proinsulina sui polisomi. Dall'apparato di Golgi (complesso lamellare), l'insulina, il peptide C e in parte la proinsulina entrano in vescicole, dove la prima si lega allo zinco e si deposita in uno stato cristallino. Sotto l'influenza di vari stimoli, le vescicole si spostano verso la membrana citoplasmatica e rilasciano l'insulina in forma disciolta nello spazio precapillare per emiocitosi.

Il più potente stimolatore della sua secrezione è il glucosio, che interagisce con i recettori della membrana citoplasmatica. La risposta dell'insulina al suo effetto è bifase: la prima fase - rapida - corrisponde al rilascio delle riserve di insulina sintetizzata (1° pool), la seconda - lenta - caratterizza la velocità della sua sintesi (2° pool). Il segnale dall'enzima citoplasmatico - adenilato ciclasi - viene trasmesso al sistema cAMP, mobilizzando il calcio dai mitocondri, che partecipa al rilascio di insulina. Oltre al glucosio, gli amminoacidi (arginina, leucina), il glucagone, la gastrina, la secretina, la pancreozimina, il polipeptide inibitore gastrico, la neurotensina, la bombesina, i farmaci sulfanilammidici, gli stimolanti beta-adrenergici, i glucocorticoidi, l'STH e l'ACTH hanno un effetto stimolante sul rilascio e la secrezione di insulina. L'ipoglicemia, la somatostatina, l'acido nicotinico, il diazossido, la stimolazione alfa-adrenergica, la fenitoina e le fenotiazine sopprimono la secrezione e il rilascio di insulina.

L'insulina nel sangue è libera (insulina immunoreattiva, IRI) e legata alle proteine plasmatiche. La degradazione dell'insulina avviene nel fegato (fino all'80%), nei reni e nel tessuto adiposo sotto l'influenza della glutatione transferasi e della glutatione reduttasi (nel fegato), dell'insulinasi (nei reni) e degli enzimi proteolitici (nel tessuto adiposo). Anche la proinsulina e il peptide C sono soggetti a degradazione nel fegato, ma molto più lentamente.

L'insulina ha molteplici effetti sui tessuti insulino-dipendenti (fegato, muscoli, tessuto adiposo). Non ha alcun effetto diretto sul tessuto renale e nervoso, sul cristallino e sugli eritrociti. L'insulina è un ormone anabolico che aumenta la sintesi di carboidrati, proteine, acidi nucleici e grassi. Il suo effetto sul metabolismo dei carboidrati si esprime nell'aumento del trasporto di glucosio nelle cellule dei tessuti insulino-dipendenti, nella stimolazione della sintesi di glicogeno nel fegato e nella soppressione della gluconeogenesi e della glicogenolisi, che causa una diminuzione dei livelli di glicemia. L'effetto dell'insulina sul metabolismo proteico si esprime nella stimolazione del trasporto di amminoacidi attraverso la membrana citoplasmatica delle cellule, nella sintesi proteica e nell'inibizione della sua degradazione. Il suo contributo al metabolismo dei grassi è caratterizzato dall'inclusione di acidi grassi nei trigliceridi del tessuto adiposo, dalla stimolazione della sintesi lipidica e dalla soppressione della lipolisi.

L'effetto biologico dell'insulina è dovuto alla sua capacità di legarsi a specifici recettori della membrana citoplasmatica cellulare. Dopo il legame, il segnale viene trasmesso attraverso un enzima presente nella membrana cellulare, l'adenilato ciclasi, al sistema cAMP, che, con la partecipazione di calcio e magnesio, regola la sintesi proteica e l'utilizzo del glucosio.

La concentrazione basale di insulina, determinata radioimmunologicamente, è di 15-20 μU/ml in individui sani. Dopo un carico orale di glucosio (100 g), il suo livello aumenta di 5-10 volte rispetto al livello iniziale dopo 1 ora. La velocità di secrezione di insulina a stomaco vuoto è di 0,5-1 U/h e dopo un pasto aumenta a 2,5-5 U/h. La secrezione di insulina è aumentata dalla stimolazione parasimpatica e diminuita dalla stimolazione simpatica.

Il glucagone è un polipeptide a catena singola con un peso molecolare di 3485 dalton. È costituito da 29 residui amminoacidici. Viene scomposto nell'organismo da enzimi proteolitici. La secrezione di glucagone è regolata da glucosio, amminoacidi, ormoni gastrointestinali e dal sistema nervoso simpatico. È aumentata da ipoglicemia, arginina, ormoni gastrointestinali, in particolare pancreozimina, fattori che stimolano il sistema nervoso simpatico (attività fisica, ecc.) e una diminuzione dei livelli ematici di acidi grassi liberi.

La produzione di glucagone è inibita dalla somatostatina, dall'iperglicemia e da livelli elevati di acidi grassi liberi nel sangue. Il contenuto di glucagone nel sangue aumenta in caso di diabete mellito scompensato e glucagonoma. L'emivita del glucagone è di 10 minuti. Viene inattivato principalmente nel fegato e nei reni scindendosi in frammenti inattivi sotto l'azione di enzimi come carbossipeptidasi, tripsina, chimotripsina, ecc.

Il principale meccanismo d'azione del glucagone è caratterizzato da un aumento della produzione di glucosio da parte del fegato, stimolandone la degradazione e attivando la gluconeogenesi. Il glucagone si lega ai recettori di membrana degli epatociti e attiva l'enzima adenilato ciclasi, che stimola la formazione di cAMP. Ciò porta all'accumulo della forma attiva della fosforilasi, che partecipa al processo di gluconeogenesi. Inoltre, la formazione di enzimi glicolitici chiave viene inibita e viene stimolato il rilascio di enzimi coinvolti nel processo di gluconeogenesi. Un altro tessuto glucagone-dipendente è il tessuto adiposo. Legandosi ai recettori degli adipociti, il glucagone promuove l'idrolisi dei trigliceridi con la formazione di glicerolo e acidi grassi liberi. Questo effetto si ottiene stimolando il cAMP e attivando la lipasi ormono-sensibile. L'aumento della lipolisi è accompagnato da un aumento degli acidi grassi liberi nel sangue, dal loro assorbimento nel fegato e dalla formazione di chetoacidi. Il glucagone stimola la glicogenolisi nel muscolo cardiaco, aumentando la gittata cardiaca, dilatando le arteriole e riducendo le resistenze periferiche totali, riducendo l'aggregazione piastrinica e la secrezione di gastrina, pancreozimina ed enzimi pancreatici. La formazione di insulina, ormone somatotropo, calcitonina, catecolamine e l'escrezione di liquidi ed elettroliti nelle urine aumentano sotto l'influenza del glucagone. Il suo livello basale nel plasma sanguigno è di 50-70 pg/ml. Dopo l'assunzione di alimenti proteici, durante il digiuno, in caso di epatopatia cronica, insufficienza renale cronica e glucagonoma, il contenuto di glucagone aumenta.

La somatostatina è un tetradecapeptide con un peso molecolare di 1600 dalton, costituito da 13 residui amminoacidici con un ponte disolfuro. La somatostatina è stata scoperta per la prima volta nell'ipotalamo anteriore, e successivamente nelle terminazioni nervose, nelle vescicole sinaptiche, nel pancreas, nel tratto gastrointestinale, nella tiroide e nella retina. La maggiore quantità dell'ormone si produce nell'ipotalamo anteriore e nelle cellule D del pancreas. Il ruolo biologico della somatostatina è quello di sopprimere la secrezione di ormone somatotropo, ACTH, TSH, gastrina, glucagone, insulina, renina, secretina, peptide gastrico vasoattivo (VGP), succo gastrico, enzimi pancreatici ed elettroliti. Riduce l'assorbimento di xilosio, la contrattilità della cistifellea, il flusso sanguigno negli organi interni (del 30-40%), la peristalsi intestinale e riduce anche il rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose e l'eccitabilità elettrica dei nervi. L'emivita della somatostatina somministrata per via parenterale è di 1-2 minuti, il che ci consente di considerarla un ormone e un neurotrasmettitore. Molti effetti della somatostatina sono mediati dalla sua influenza sugli organi e tessuti sopra menzionati. Il meccanismo della sua azione a livello cellulare non è ancora chiaro. Il contenuto di somatostatina nel plasma sanguigno di individui sani è di 10-25 pg/l e aumenta nei pazienti con diabete mellito di tipo I, acromegalia e tumore a cellule D del pancreas (somatostatinoma).

Il ruolo di insulina, glucagone e somatostatina nell'omeostasi. Insulina e glucagone svolgono un ruolo fondamentale nel bilancio energetico dell'organismo, mantenendolo a un livello costante in diverse condizioni. Durante il digiuno, il livello di insulina nel sangue diminuisce e quello di glucagone aumenta, soprattutto tra il 3° e il 5° giorno di digiuno (circa 3-5 volte). L'aumentata secrezione di glucagone determina un aumento della degradazione proteica nei muscoli e stimola il processo di gluconeogenesi, che contribuisce a ricostituire le riserve di glicogeno nel fegato. Pertanto, un livello costante di glucosio nel sangue, necessario per il funzionamento del cervello, degli eritrociti e della midollare renale, viene mantenuto migliorando la gluconeogenesi e la glicogenolisi, inibendo l'utilizzo del glucosio da parte di altri tessuti grazie all'aumentata secrezione di glucagone e riducendo il consumo di glucosio da parte dei tessuti insulino-dipendenti a causa della ridotta produzione di insulina. Durante il giorno, il tessuto cerebrale assorbe da 100 a 150 g di glucosio. L'iperproduzione di glucagone stimola la lipolisi, che aumenta il livello di acidi grassi liberi nel sangue, utilizzati dal cuore e da altri muscoli, fegato e reni come fonte energetica. Durante il digiuno prolungato, anche i chetoacidi formati nel fegato diventano una fonte di energia. Durante il digiuno naturale (durante la notte) o durante lunghe pause nell'assunzione di cibo (6-12 ore), il fabbisogno energetico dei tessuti insulino-dipendenti dell'organismo è soddisfatto dagli acidi grassi formati durante la lipolisi.

Dopo l'assunzione di carboidrati, si osserva un rapido aumento dei livelli di insulina e una diminuzione dei livelli di glucagone nel sangue. Il primo determina un'accelerazione della sintesi di glicogeno e dell'utilizzo del glucosio da parte dei tessuti insulino-dipendenti. Gli alimenti proteici (ad esempio, 200 g di carne) stimolano un forte aumento della concentrazione di glucagone nel sangue (del 50-100%) e un aumento insignificante dell'insulina, che contribuisce a un aumento della gluconeogenesi e a una maggiore produzione di glucosio da parte del fegato.

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