Insufficienza d'organo multipla

L'insufficienza multiorgano è stata descritta per la prima volta in pazienti chirurgici; successivamente è stata identificata come una sindrome distinta (Baue A., 1975; 1980). Secondo VA Gologorsky et al. (1985), AV Konychev (1988), J. Zahringer et al. (1985), l'insufficienza multiorgano può essere considerata un'interruzione della risposta di adattamento d'organo, e la natura aspecifica delle alterazioni che si presentano in questo caso si manifesta nell'uniformità dei disturbi, indipendentemente dal fattore eziologico e dal processo patologico che li causa.

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Come si sviluppa l'insufficienza multiorgano?

L'insufficienza multiorgano è accompagnata da gravi disturbi metabolici.

Il catabolismo proteico muscolare (o "autocannibalismo") è particolarmente pronunciato nella fase terminale della malattia. Ciò è dovuto all'interruzione dell'utilizzo dei normali substrati energetici - carboidrati e grassi - nei pazienti in condizioni estremamente gravi, con la formazione di un deficit energetico irreparabile e lo sviluppo di un metabolismo energetico dipendente dalle proteine, basato sull'attivazione della proteolisi e sulla degradazione delle proteine strutturali degli organi vitali e del tessuto muscolare.

Le sostanze secrete da tossine microbiche e virali attivate, macrofagi, mastociti, leucociti (leucotrieni, enzimi lisosomiali, radicali dell'ossigeno, varie sostanze biologicamente attive) sono di per sé in grado di indurre danni cellulari e tissutali. Un ruolo speciale nella patogenesi dell'insufficienza multiorgano è attribuito all'ossidazione dei radicali liberi, uno dei meccanismi universali del danno cellulare.

Sono stati accumulati dati sul ruolo principale dei disturbi del sistema immunitario e dei processi settici nell'insufficienza multiorgano e, tra gli agenti causali della sepsi, i più importanti sono i batteri Gram-negativi che penetrano dal tratto gastrointestinale dei pazienti nel sangue e negli organi, in relazione ai quali è stato suggerito che il tratto gastrointestinale sia una sorta di generatore di insufficienza multiorgano.

Caratteristiche dello sviluppo dell'insufficienza multiorgano

Caratteristiche comuni dei pazienti in condizioni critiche sono infezioni, traumi, infiammazioni, ipoperfusione tissutale e ipermetabolismo. Il risultato è lo sviluppo di insufficienza multiorgano.

Qualsiasi trauma porta allo sviluppo di processi patofisiologici multifocali. I mediatori svolgono un ruolo fondamentale nell'origine del danno cellulare in organi e tessuti. Il loro rilascio dipende dalla gravità del trauma e dallo shock, dall'attivazione di diverse cascate di mediatori durante il danno post-traumatico (post-operatorio). L'entità del danno che si verifica durante il primo giorno dopo il trauma influenza l'esito dell'insufficienza multiorgano. I mediatori dell'infiammazione, indicatori di danno d'organo, servono a chiarire questa prognosi.

In caso di insufficienza multiorgano, i seguenti aspetti sono di primaria importanza:

• tossine batteriche,
• mediatori infiammatori,
• danno endoteliale,
• disturbi dell'omeostasi,
• danni alla microcircolazione.

A seguito di ipossia e riperfusione, si verificano aggregazione e adesione dei neutrofili, con conseguente attivazione dell'endotelio. I neutrofili utilizzano i loro mediatori: radicali dell'ossigeno, mieloperossidasi, ipoclorito e proteasi. Tutti questi distruggono la membrana cellulare di organi e tessuti e aggravano l'ipossia tissutale.

Nella fase iniziale del trauma e dello shock, vengono attivati il sistema del complemento, la coagulazione, la fibrinolisi e il sistema callicreina-chinina. Il trauma tissutale attiva il complemento attraverso la via alternativa e i batteri attraverso la via classica e alternativa. Il complemento attivato aumenta la produzione di citochine proinfiammatorie [TNF, IL-1, fattore di attivazione piastrinica (PAF)] da parte dei macrofagi. Il complesso di attacco alla membrana del complemento (C5b-C9) causa la produzione di mediatori infiammatori secondari PGE2, trombossano e leucotrieni. La concentrazione di C3a e C5b-C9 il primo giorno dopo il trauma è maggiore nei pazienti che sviluppano insufficienza multiorgano. Il rilascio di radicali liberi, proteasi, istamina, complesso C5b-C9 e trombina porta a un aumento dell'espressione di P- e L-selectine e a una maggiore adesione dei neutrofili all'endotelio, il che contribuisce a un ulteriore aumento del danno tissutale e aggrava la gravità dell'insufficienza multiorgano.

Nella fase iniziale di un trauma grave, viene attivato un gran numero di cellule che sintetizzano mediatori che hanno un effetto tossico sui tessuti. Il risultato dell'azione dei mediatori è una reazione infiammatoria sistemica. In molti casi, l'infiammazione sistemica porta a ipossia e danni alla funzionalità degli organi con lo sviluppo di insufficienza multiorgano. L'ipossia e il danno da riperfusione causano necrosi degli enterociti e aumentano la permeabilità della parete intestinale. Nell'intestino tenue e crasso (già nelle fasi iniziali dello shock), i batteri e le loro tossine vengono traslocati dal lume intestinale al flusso sanguigno. L'ipossia della parete intestinale porta all'attivazione del tessuto linfoide associato all'intestino. Un gran numero di mediatori infiammatori (TNF, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, lisozima, istamina, difensine) entrano nel flusso sanguigno sistemico, causando insufficienza vascolare. La causa principale è considerata l'ossido nitrico (NO). L'aumento della produzione di NO si verifica durante l'ipossia a causa dell'induzione della NO sintasi nei polmoni, nel fegato, nella milza e nell'intestino. Il sistema renina-angiotensina svolge un ruolo importante nella regolazione del flusso sanguigno degli organi. L'angiotensina II è un mediatore che aumenta la resistenza vascolare totale e riduce il flusso sanguigno mesenterico. Esiste una correlazione positiva tra il contenuto di fosfolipasi A2 (PLA2), lo sviluppo di ARDS e la mortalità. Il danno ischemico alla mucosa intestinale durante lo shock è accompagnato da traslocazione batterica e da un aumento di PLA2. La mucosa intestinale contiene una grande quantità di PLA2, che viene iperattivata durante l'ipoperfusione d'organo. Sotto l'azione di PLA2, vengono sintetizzati i lipidi proinfiammatori lisofosfolipidi (precursori del PAF) e l'acido arachidonico (un substrato per la sintesi degli eicosanoidi). Il risultato è un'accelerazione e un'intensificazione dei processi di danno tissutale.

Già nelle fasi iniziali, il sistema della coagulazione partecipa alla patogenesi dell'insufficienza multiorgano. Si verifica l'attivazione della formazione di trombina esterna ed interna, che stimola l'espressione di P-selectine sulle cellule endoteliali, converte il fibrinogeno in monomero di fibrina e promuove la formazione di trombi da esso. La deposizione di fibrina nel lume degli alveoli, l'aumento della permeabilità vascolare e la trasudazione delle proteine plasmatiche nello spazio interstiziale del tessuto polmonare portano allo sviluppo di ARDS. L'attivazione della coagulazione attraverso la via estrinseca avviene con la partecipazione del fattore tissutale e del fattore VII della coagulazione. Il fattore tissutale è presente in molti tessuti, tra cui il cervello, l'endotelio, i macrofagi e l'interstizio degli alveoli polmonari. La deposizione di fibrina, associata all'inibizione dell'attività fibrinolitica (aumento della concentrazione dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno), è considerata la causa di atelettasia, squilibrio ventilazione/perfusione e danno morfologico alla struttura alveolare dei polmoni. L'ipercoagulazione contribuisce allo sviluppo della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID), la deposizione di fibrina nel letto microvascolare riduce il flusso sanguigno tissutale e accelera lo sviluppo di insufficienza multiorgano. Un'elevata attività procoagulante è tipica dei pazienti con trauma e sepsi, che causa disfunzione d'organo nella catena del danno da mediatori, soprattutto nei polmoni. Il PAF è un mediatore tossico che porta allo sviluppo di insufficienza multiorgano a causa dell'aumentata permeabilità vascolare.

L'attivazione del sistema di coagulazione e l'inibizione della fibrinolisi causano una grave ipoperfusione d'organo. Gli aspetti negativi di questo fenomeno vengono corretti con l'aiuto della proteina C attivata. Essa ha effetti antinfiammatori, anticoagulanti e profibrinolitici. La proteina C attivata degrada i fattori della coagulazione Va e Villa, riducendo i processi di formazione di trombi e inibendo la sintesi di trombina. La fibrinolisi viene attivata a seguito della soppressione dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno. L'azione della proteina C attivata porta al mantenimento delle funzioni endoteliali grazie alla ridotta interazione di leucociti e selectine sull'endotelio. La sintesi di citochine (in particolare TNF) da parte dei monociti diminuisce. L'endotelio è protetto dall'apoptosi. La proteina C attivata ha un effetto antinfiammatorio su neutrofili e cellule endoteliali.

Nei pazienti in condizioni critiche (a causa di grave immunodeficienza secondaria), si osserva una maggiore suscettibilità alle infezioni. Esiste una correlazione tra le gravi condizioni del paziente e lo sviluppo di complicanze infettive generalizzate. Le condizioni critiche del paziente sono sempre, per ragioni oggettive, accompagnate da un gran numero di complicanze infettive. Le alterazioni del sistema immunitario in condizioni critiche contribuiscono alla simultanea insorgenza di infezioni e insufficienza multiorgano.

Attualmente si sta valutando la possibilità di includere la deficienza del sistema immunitario (immunodeficienza secondaria) nella definizione di insufficienza multiorgano.

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Sintomi di insufficienza multiorgano

I sintomi clinici dell'insufficienza multiorgano e il peggioramento della prognosi della malattia sono spesso causati da disturbi combinati dell'apparato cardiovascolare, respiratorio, renale ed epatico.

Esistono diverse fasi dell'insufficienza multiorgano: latente, conclamata, scompensata e terminale. Tuttavia, la diagnosi tempestiva dell'insufficienza multiorgano presenta notevoli difficoltà: solo uno studio specifico o un'analisi retrospettiva rivela che già in una fase precoce della malattia i pazienti presentavano un'insufficienza latente di molti organi. La diagnosi tardiva dell'insufficienza multiorgano è spiegata non solo dai diversi gradi di danno ai singoli organi e apparati, ma anche dall'insufficiente sensibilità dei metodi utilizzati per valutarne la funzionalità.

La sindrome da insufficienza multiorgano si sviluppa nei bambini con malattie infettive? Si può sostenere che si manifesti nelle forme più gravi di malattia. Nei bambini con forme lievi di malattie infettive, i sintomi clinici di danno ai singoli organi di solito non vengono identificati. Tuttavia, con l'ausilio di esami di laboratorio e strumentali, è spesso possibile rilevare un'insufficienza multiorgano compensata o subcompensata, che può essere interpretata come una fase preliminare dell'insufficienza multiorgano, la predisposizione a un collasso totale delle capacità compensatorie dell'organismo. Una determinazione tempestiva e dettagliata dello stato funzionale di organi e sistemi nella fase preliminare dell'insufficienza multiorgano, nonché la disponibilità di riserve per la loro compensazione, consentirebbero di scegliere la gamma ottimale di interventi terapeutici e la modalità della loro attuazione, prevenendo lo sviluppo di un'insufficienza multiorgano clinicamente evidente.

Con l'aumentare della gravità della sindrome tossica nei bambini, i disturbi emodinamici a livello cutaneo, renale ed epatico progrediscono, fino allo sviluppo di ischemia, ovvero di blocco circolatorio, riscontrabile nei pazienti con le forme più gravi di tossicosi nella fase terminale della malattia. Parallelamente ai disturbi emodinamici, vari metaboliti con proprietà tossiche si accumulano nel sangue dei bambini, il che indica una compromissione della funzione escretoria di reni, fegato e tratto gastrointestinale. Una compromissione dei processi biochimici di disintossicazione epatica è indicata anche dall'accumulo di ammoniaca nel sangue dei bambini con tossicosi, poiché la reazione di conversione dell'ammoniaca tossica in urea, relativamente innocua, è una delle più stabili in termini filogenetici. Lo stesso si può dire dell'accumulo di fenolo libero nel sangue, che si lega all'acido glucuronico o solforico nel fegato e deve essere escreto in questa forma con le urine. L'accumulo di peptidi di medio peso nel sangue (normalmente il 90% di essi viene escreto attraverso i reni) è indice di insufficienza renale. Inoltre, abbiamo stabilito che anche la capacità di legare l'albumina, che è il principale sorbente circolante delle tossine nel sangue, diminuisce drasticamente in proporzione alla gravità della sindrome tossica, ovvero al grado di tossiemia.

Di conseguenza, la ritenzione di metaboliti nel sangue dei bambini al culmine delle manifestazioni cliniche della tossicosi è causata non solo da cause meccaniche associate al deterioramento dell'assorbimento (consegna) delle tossine agli organi che le espellono, ma anche dall'interruzione dell'intero complesso detossificante, inclusa la fase di trasformazione biochimica preliminare dei metaboliti e i processi della loro eliminazione dall'organismo. Allo stesso tempo, riteniamo che il fattore scatenante dello sviluppo dell'endotossiemia nei bambini con tossicosi sia la reazione di centralizzazione della circolazione sistemica, che è la causa principale dell'ipossia circolatoria degli organi e dei tessuti del corpo del bambino. Indubbiamente, diversi organi direttamente coinvolti nella regolazione della sindrome di adattamento descritta da G. Selye (1955) hanno un impatto diretto sull'implementazione e sul mantenimento della centralizzazione emodinamica. Tra questi rientrano in particolare gli ormoni del sistema renina-angiotensina, delle ghiandole surrenali (catecolamine, GCS, aldosterone), dell'ipofisi (vasopressina), nonché una serie di sostanze biologicamente attive che intervengono nella regolazione della circolazione sanguigna e che influenzano la permeabilità della parete vascolare: istamina, serotonina, chinine, ecc., rilasciate dalle cellule deposito a seguito di una reazione da stress nei bambini con forme gravi di malattie infettive.

La loro lunga presenza nel sangue circolante predetermina un altrettanto lungo mantenimento della centralizzazione della circolazione sanguigna e, di conseguenza, il "furto" circolatorio di organi e tessuti del corpo. Apparentemente, in tenera età, la reazione di stress (essenzialmente protettiva) dell'organismo in determinate circostanze (tra cui le caratteristiche anatomiche e fisiologiche dei bambini e le caratteristiche dell'infezione, ovvero la sua virulenza) si trasforma in sofferenza, un processo patologico auto-approfondito, estremamente pericoloso per il bambino in termini prognostici.

Normalmente, l'utilizzo della maggior parte degli ormoni, delle sostanze biologicamente attive e dei metaboliti avviene nel fegato. Nelle patologie infettive, l'aumentata produzione di queste sostanze, combinata con la soppressione della funzionalità epatica, porta al loro accumulo e al mantenimento a lungo termine di elevate concentrazioni nel sangue. Il loro effetto patologico sull'organismo è amplificato dal fatto che, con lo sviluppo di sindromi tossiche nei bambini, si verifica l'inattivazione dei loro specifici inibitori e inattivatori circolanti nel sangue.

Di conseguenza, nella patogenesi dell'insufficienza multiorgano, che si sviluppa naturalmente nei bambini con tossicosi, i fattori principali sono lo stress infettivo, l'interruzione della circolazione sistemica con lo sviluppo di ischemia nella maggior parte degli organi e dei tessuti del corpo del bambino, l'aumento dell'ipossia e il progressivo disordine metabolico con l'accumulo di prodotti metabolici, la soppressione dell'immunità e delle capacità protettive delle barriere biologiche nei confronti della microflora e delle sue sostanze tossiche, un aumento della concentrazione di tutti i tipi di tossine nel sangue, inclusi i microbi e le loro tossine, nonché ormoni e sostanze biologicamente attive. Inoltre, la ritenzione di sostanze tossiche nell'organismo di un bambino malato è causata non solo dal deterioramento della capacità di trasportare le tossine agli organi escretori, ma anche da un'interruzione dell'intero complesso di disintossicazione, comprese le fasi della loro neutralizzazione preliminare, trasformazione biochimica ed eliminazione.

Il terzo anello nella patogenesi dell'insufficienza multiorgano è apparentemente la formazione di molteplici circoli viziosi, il cui aggravamento reciproco porta a un inevitabile esito fatale. Di norma, i circoli viziosi si basano su reazioni adattative che alla fine si trasformano in reazioni patologiche. Lo scompenso del sistema cardiovascolare, dei reni e (o) del fegato è anche la causa della più forte stimolazione a lungo termine dei centri vegetativi del cervello e del sistema ipofisi-surrene. Abbiamo scoperto la deplezione di questo sistema studiando la patogenesi dell'insufficienza surrenalica acuta nei bambini con forme gravi di infezioni intestinali acute e infezione meningococcica. È stata riscontrata una relazione tra la gravità della sindrome tossica e la paresi intestinale, nonché tra il livello di sostanze tossiche (ad esempio, PSM, che si accumula durante la tossicosi) e l'insufficienza funzionale di reni ed epatici. Ciò significa che con la comparsa di uno scompenso funzionale anche di un solo organo del sistema di disintossicazione ed eliminazione, si instaura un circolo vizioso di formazione di endotossine e di ulteriore approfondimento del processo patologico. In una certa misura, lo sviluppo di un'insufficienza multiorgano assomiglia a una valanga, che coinvolge nel suo movimento tutto ciò che incontra sul suo cammino. Lo stesso vale per il corpo di un bambino: un'insufficienza nel funzionamento di un organo durante una grave malattia infettiva influisce sul funzionamento degli altri, come una valanga.

Trattamento dell'insufficienza multiorgano

Pertanto, l'insufficienza multiorgano nei bambini con tossicosi è un processo che si auto-approfondisce, una variante di un circolo vizioso, il cui innesco è spesso l'insufficienza cardiovascolare e renale-epatica acuta. Con l'insorgenza dell'insufficienza multiorgano, la probabilità di un esito sfavorevole della malattia aumenta significativamente. Allo stesso tempo, una diagnosi tempestiva e la corretta scelta delle strategie terapeutiche possono ridurre gli effetti avversi dell'insufficienza multiorgano e prevenire il decesso del paziente.

L'insufficienza multiorgano nei bambini con tossicosi richiede l'immediata inclusione nel complesso terapeutico di metodi di supporto funzionale degli organi vitali (ventilazione artificiale, pacemaker, farmaci cardiotonici e vasopressori), di eliminazione extracorporea delle sostanze tossiche (plasmaferesi, dialisi, emofiltrazione, emosorbimento, ecc.) fino al ripristino delle funzioni degli organi di disintossicazione ed eliminazione dell'organismo, che consentiranno all'organismo di mantenere autonomamente l'omeostasi.