Interruzione del metabolismo degli amminoacidi a catena ramificata

Valina, leucina e isoleucina sono amminoacidi a catena ramificata; carenza di enzimi coinvolti nel loro metabolismo, porta all'accumulo di acidi organici con grave acidosi metabolica.

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Malattia dello sciroppo d'acero

Questo è un gruppo di malattie autosomiche recessive causate da carenza di una o più subunità di decarbossilasi, attive nella seconda fase del catabolismo degli amminoacidi a catena ramificata. Nonostante siano relativamente rari, la loro frequenza è significativa tra Amish e Mennoniti (probabilmente 1/200 nascite).

I sintomi includono una caratteristica di sciroppo d'acero odore del corpo che assomiglia (particolarmente forte in cerume) e grave condizione nei primi giorni di vita, a cominciare con la comparsa di vomito e sonnolenza e se non trattata, procedendo a convulsioni, coma e morte. Nei pazienti con forme lievi della malattia, i sintomi possono manifestarsi solo sotto stress (ad esempio infezione, chirurgia).

I cambiamenti biochimici includono la pronunciata ketonomia e l'acidemia. La diagnosi si basa su un aumento del livello di aminoacidi con una catena ramificata nel plasma (specialmente la leucina).

In un periodo acuto, può essere necessaria la dialisi peritoneale o l'emodialisi con idratazione e nutrizione endovenosa simultanea (comprese alte dosi di glucosio). Il trattamento a lungo termine include la limitazione dell'offerta di cibo con catena ramificata di aminoacidi; allo stesso tempo, piccole quantità di essi sono necessarie per il normale metabolismo. La tiamina è un cofattore di decarbossilazione e alcuni pazienti rispondono con un miglioramento nella somministrazione di alte dosi di tiamina (fino a 200 mg per via orale una volta al giorno).

Acidemia isovalerica

La terza fase del metabolismo della leucina è la conversione di isovaleril-CoA in 3-metilcrotonil CoA, la fase di deidrogenazione. La carenza di questa deidrogenasi porta ad un aumento del livello di acido isovalerico, la cosiddetta sindrome del "sudore", poiché l'acido isovalerico accumulato odora di sudore.

I sintomi della forma acuta si sviluppa nei primi giorni di vita e comprendono una bassa quantità di assunzione di cibo, vomito, e insufficienza respiratoria, che appare con lo sviluppo di acidosi metabolica nei pazienti con profonda gap anionico, ipoglicemia, e iperammoniemia. Spesso sviluppa oppressione della funzione del midollo osseo. La forma intermittente cronica può non apparire per diversi mesi o addirittura anni.

La diagnosi si basa sul rilevamento di un livello elevato di acido isovalerico e dei suoi metaboliti nel sangue o nelle urine. In forma acuta, il trattamento include la reidratazione endovenosa e la nutrizione parenterale (comprese alte dosi di glucosio) e misure per aumentare l'escrezione di acido isovalerico; la glicina e la carnitina possono aumentare la sua escrezione. Se queste misure sono insufficienti, potrebbe essere necessaria la sostituzione della trasfusione di sangue e la dialisi peritoneale. Il trattamento a lungo termine include la limitazione dell'assunzione di leucina con il cibo e il proseguimento della somministrazione aggiuntiva di glicina e carnitina. La prognosi è eccellente per il trattamento.

Acidosi propionica

La carenza di propionil-CoA carbossilasi, l'enzima responsabile della conversione dell'acido propionico in metilmalonato, porta all'accumulo di acido propionico. I sintomi compaiono nei primi giorni o nelle settimane di vita e comprendono basso appetito, vomito e insufficienza respiratoria a causa dell'acidosi metabolica con gap profondo dell'anione, ipoglicemia e iperammoniemia. Si possono sviluppare convulsioni e spesso si nota la depressione del midollo osseo. Lo stress fisiologico può provocare attacchi ripetuti. In futuro, i pazienti potrebbero avere ritardo mentale e disturbi neurologici. L'acidemia propionica può anche essere parte di un disturbo con carenze multiple di carbossilasi, carenza di biotina o biotinidasi.

La diagnosi è suggerita da elevati livelli di metaboliti dell'acido propionico, tra metiltsitrat e Tiglath e coniugati glicina nelle urine e nel sangue e confermata misurando l'attività di propionil CoA carbossilasi nei leucociti o fibroblasti in coltura. Il trattamento per manifestazioni acute comprende l'idratazione endovenosa (comprese alte dosi di glucosio) e la nutrizione parenterale; può essere utile la carnitina. Se queste misure sono inadeguate, potrebbe essere necessaria la dialisi peritoneale o l'emodialisi. Il trattamento a lungo termine include la limitazione dell'approvvigionamento di precursori di amminoacidi alimentari e acidi grassi con una catena addizionale e, possibilmente, la continuazione della somministrazione aggiuntiva di carnitina. Alcuni pazienti rispondono ad alte dosi di biotina, poiché è un cofattore per propionil-CoA e altri carbossilasi.

Acidemia di metil malonato

Questo disturbo è una conseguenza di un deficit di mutasi del metilmalonil-CoA che converte il metilmalonil-CoA (un prodotto della carbossilazione di propionil-CoA) in succinil-CoA. L'adenosilcobalamina, un metabolita della vitamina B12, è un cofattore; la sua carenza può anche causare l'acidemia metilmalonica (così come l'omocistinuria e l'anemia megaloblastica). Si verifica l'accumulo di acido metilmalonico. L'età di esordio, le manifestazioni cliniche e il trattamento sono simili a quelli con l'acidemia propionica, tranne che in alcuni pazienti la cobalamina, piuttosto che la biotina, può essere efficace.