Disturbo del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata

Valina, leucina e isoleucina sono aminoacidi a catena ramificata; la carenza degli enzimi coinvolti nel loro metabolismo porta all'accumulo di acidi organici con grave acidosi metabolica.

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Malattia dello sciroppo d'acero

Si tratta di un gruppo di malattie autosomiche recessive causate dalla carenza di una o più subunità della decarbossilasi attiva nella seconda tappa del catabolismo degli aminoacidi a catena ramificata. Sebbene relativamente rare, hanno un'incidenza significativa tra gli Amish e i Mennoniti (probabilmente 1/200 nati).

I sintomi includono un caratteristico odore corporeo simile allo sciroppo d'acero (particolarmente intenso nel cerume) e una grave malattia nei primi giorni di vita, che inizia con vomito e letargia e progredisce fino a convulsioni, coma e morte se non trattata. I pazienti con forme lievi della malattia possono sviluppare sintomi solo in caso di stress (ad esempio, infezioni, interventi chirurgici).

Le alterazioni biochimiche includono marcata chetonemia e acidemia. La diagnosi si basa su elevati livelli plasmatici di aminoacidi a catena ramificata (in particolare leucina).

Nella fase acuta, può essere necessaria la dialisi peritoneale o l'emodialisi con contemporanea idratazione e nutrizione per via endovenosa (inclusa la somministrazione di glucosio ad alte dosi). Il trattamento a lungo termine prevede la restrizione dietetica degli aminoacidi a catena ramificata; tuttavia, piccole quantità sono necessarie per il normale metabolismo. La tiamina è un cofattore per la decarbossilazione e alcuni pazienti rispondono a dosi elevate di tiamina (fino a 200 mg per via orale una volta al giorno).

Acidemia isovalerica

Il terzo passaggio nel metabolismo della leucina è la conversione dell'isovaleril-CoA in 3-metilcrotonil-CoA, la fase della deidrogenazione. La carenza di questa deidrogenasi porta a livelli elevati di acido isovalerico, la cosiddetta sindrome dei "piedi sudati", poiché l'acido isovalerico accumulato emana un odore simile a quello del sudore.

I sintomi della forma acuta si sviluppano nei primi giorni di vita e includono scarso apporto alimentare, vomito e insufficienza respiratoria, che si manifestano con l'insorgenza di acidosi metabolica con gap anionico profondo, ipoglicemia e iperammoniemia. Spesso si sviluppa soppressione del midollo osseo. La forma cronica intermittente può non manifestarsi per mesi o addirittura anni.

La diagnosi si basa sul rilevamento di livelli elevati di acido isovalerico e dei suoi metaboliti nel sangue o nelle urine. Nella forma acuta, il trattamento include la reidratazione endovenosa e la nutrizione parenterale (inclusa la somministrazione di glucosio ad alte dosi) e misure per aumentare l'escrezione di acido isovalerico; glicina e carnitina possono aumentarne l'escrezione. Se queste misure sono insufficienti, possono essere necessarie exsanguinotrasfusione e dialisi peritoneale. Il trattamento a lungo termine include la restrizione dell'assunzione di leucina nella dieta e la continua integrazione con glicina e carnitina. La prognosi è eccellente con il trattamento.

Acidemia propionica

La carenza di propionil-CoA carbossilasi, l'enzima responsabile della conversione dell'acido propionico in metil malonato, porta all'accumulo di acido propionico. I sintomi compaiono nei primi giorni o settimane di vita e includono scarso appetito, vomito e insufficienza respiratoria dovuta a un'acidosi metabolica con gap anionico profondo, ipoglicemia e iperammoniemia. Possono verificarsi convulsioni ed è comune la soppressione del midollo osseo. Lo stress fisiologico può scatenare attacchi ripetuti. I pazienti possono successivamente sviluppare ritardo mentale e disfunzione neurologica. L'acidemia propionica può anche essere parte del disturbo, come deficit multiplo di carbossilasi, deficit di biotina o deficit di biotinidasi.

La diagnosi è suggerita da elevati livelli di metaboliti dell'acido propionico, tra cui metil citrato e tiglato, e dei loro coniugati con la glicina nelle urine e nel sangue, ed è confermata dalla misurazione dell'attività della propionil-CoA carbossilasi nei leucociti o nei fibroblasti in coltura. Il trattamento acuto include l'idratazione endovenosa (inclusa una dose elevata di glucosio) e la nutrizione parenterale; la carnitina può essere utile. Se queste misure sono insufficienti, può essere necessaria la dialisi peritoneale o l'emodialisi. Il trattamento a lungo termine include la restrizione dietetica degli aminoacidi precursori e degli acidi grassi a catena estesa e, possibilmente, la continua integrazione di carnitina. Alcuni pazienti rispondono ad alte dosi di biotina, in quanto cofattore della propionil-CoA e di altre carbossilasi.

Acidemia metilmalonica

Questo disturbo è causato da una carenza di metilmalonil-CoA mutasi, che converte il metilmalonil-CoA (un prodotto della carbossilazione del propionil-CoA) in succinil-CoA. L'adenosilcobalamina, un metabolita della vitamina B12, è un cofattore; la sua carenza può anche causare acidemia metilmalonica (oltre a omocistinuria e anemia megaloblastica). Si verifica un accumulo di acido metilmalonico. L'età di esordio, le manifestazioni cliniche e il trattamento sono simili a quelli dell'acidemia propionica, con la differenza che in alcuni pazienti può essere efficace la cobalamina anziché la biotina.