Lupus eritematoso e nefrite lupica - Sintomi

I sintomi della nefrite lupica sono polimorfici e consistono in una combinazione di vari segni, alcuni dei quali sono specifici del lupus eritematoso sistemico.

• Aumento della temperatura corporea (da subfebbrile a febbre alta).
• Lesioni cutanee: le più comuni sono l'eritema del viso a forma di "farfalla", le eruzioni cutanee discoidi, ma sono possibili anche eruzioni eritematose in altre sedi, e lesioni cutanee più rare (orticarioidi, emorragiche, papulonecrotiche, livedo reticolare o dendritico con ulcerazione).

• Il danno alle articolazioni è rappresentato più spesso da poliartralgia e artrite delle piccole articolazioni delle mani, raramente accompagnate da deformazione articolare.
• Polisierosite (pleurite, pericardite).
• Vasculite periferica: malattia capillare della punta delle dita, meno frequentemente dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, cheilite (vasculite attorno al bordo rosso delle labbra), enantema della mucosa orale.
• Danni polmonari: alveolite fibrosante, atelettasia discoide, posizione alta del diaframma, che porta allo sviluppo di insufficienza respiratoria restrittiva.
• Lesioni del sistema nervoso centrale: cerebrovasculite lupica, che si manifesta più spesso con forti mal di testa, convulsioni e disturbi mentali. Tra le lesioni rare del sistema nervoso figura la mielite trasversa, che ha un valore prognostico sfavorevole.
• Danni cardiaci: la miocardite si sviluppa più spesso, l'endocardite di Libman-Sachs meno spesso; è possibile anche un danno ai vasi coronarici.
• Danni renali: glomerulonefrite di gravità variabile.
• Disturbi trofici: rapida perdita di peso, alopecia, danni alle unghie.
• Linfadenopatia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patomorfologia del lupus eritematoso e della nefrite lupica

Il quadro morfologico della nefrite lupica è caratterizzato da un significativo polimorfismo. Oltre alle alterazioni istologiche caratteristiche della glomerulonefrite in generale (proliferazione delle cellule glomerulari, dilatazione del mesangio, alterazioni delle membrane basali dei capillari, danno ai tubuli e all'interstizio), si osservano segni morfologici specifici (sebbene non patognomonici) della nefrite lupica: necrosi fibrinoide delle anse capillari, alterazioni patologiche dei nuclei cellulari (carioressi e cariopicnosi), ispessimento focale acuto delle membrane basali dei capillari glomerulari a forma di "anse a filo", trombi ialini, corpi ematossilini.

L'esame immunoistochimico rivela depositi di IgG nei glomeruli, spesso in combinazione con IgM e IgA, nonché con la componente C3 del complemento e la fibrina. L'esame al microscopio elettronico rivela depositi di immunocomplessi di varie localizzazioni: subendoteliale, subepiteliale, intramembranosa e mesangiale. Il segno patognomonico della nefrite lupica è la presenza di inclusioni intraendoteliali virali nei capillari glomerulari, simili a paramixovirus.

Nel 50% dei casi, oltre alle alterazioni glomerulari, si osservano anche alterazioni tubulointerstiziali (sotto forma di distrofia e atrofia dell'epitelio tubulare, infiltrazione dell'interstizio da parte di cellule mononucleate, focolai di sclerosi). Di norma, la gravità delle alterazioni tubulointerstiziali corrisponde alla gravità della lesione glomerulare; la lesione tubulointerstiziale isolata si verifica estremamente raramente. Nel 20-25% dei pazienti, si riscontra un danno ai piccoli vasi renali.

Varianti cliniche della nefrite lupica

La moderna classificazione clinica della nefrite lupica è stata proposta da I.E. Tareeva (1976). A seconda della gravità dei sintomi della nefrite lupica, della natura del decorso e della prognosi, si possono distinguere diverse varianti di nefrite lupica, che richiedono approcci terapeutici diversi.

• Nefrite attiva.
  • Nefrite lupica rapidamente progressiva.
  • Nefrite lupica lentamente progressiva:
    • con sindrome nefrosica;
    • con sindrome urinaria pronunciata.
• Nefrite inattiva con sindrome urinaria minima o proteinuria subclinica.
• I sintomi della nefrite lupica dipendono dalla sua variante morfologica.
• Nel 10-15% dei pazienti si sviluppa una nefrite lupica rapidamente progressiva.
  • Dal punto di vista clinico corrisponde alla glomerulonefrite maligna subacuta classica ed è caratterizzata da un rapido peggioramento dell'insufficienza renale causato dall'attività del processo renale, nonché da sindrome nefrosica, eritrocituria e ipertensione arteriosa, per lo più grave.
  • Una caratteristica della nefrite lupica rapidamente progressiva è lo sviluppo frequente (in oltre il 30% dei pazienti) della sindrome DIC, che si manifesta clinicamente con emorragie (sindrome emorragica cutanea, emorragie nasali, uterine, gastrointestinali) e trombosi ed è caratterizzata da segni di laboratorio quali comparsa o aumento di trombocitopenia, anemia, diminuzione del contenuto di fibrinogeno nel sangue e aumento della concentrazione dei prodotti di degradazione della fibrina nel sangue.
  • Spesso la nefrite lupica a rapida progressione è associata a danni al cuore e al sistema nervoso centrale.
  • Dal punto di vista morfologico, questa variante corrisponde più spesso alla nefrite lupica proliferativa diffusa (classe IV), spesso con semilune.
  • L'isolamento di questa forma della malattia è dovuto alla prognosi severa, alla somiglianza del quadro clinico con altre nefriti a rapida progressione e alla necessità di utilizzare la terapia più attiva.
• Nel 30-40% dei pazienti si sviluppa una nefrite lupica attiva con sindrome nefrosica.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Nefrite lupica

La nefrite lupica è una delle cause più comuni di sindrome nefrosica nelle giovani donne. Le peculiarità della sindrome nefrosica lupica includono la rarità di proteinuria molto elevata (come si osserva, ad esempio, nell'amiloidosi renale) e, di conseguenza, una minore gravità di ipoproteinemia e ipoalbuminemia, la frequente associazione con ipertensione arteriosa ed ematuria, e una minore tendenza alla recidiva rispetto alla glomerulonefrite cronica. La maggior parte dei pazienti presenta ipergammaglobulinemia, a volte pronunciata, e, a differenza dei pazienti con altre eziologie di sindrome nefrosica, livelli moderatamente elevati di α- ₂ -globuline e colesterolo. L'esame morfologico rivela solitamente una nefrite lupica proliferativa diffusa o focale, meno frequentemente membranosa (rispettivamente di classe III, IV e V).

• In circa il 30% dei pazienti si osserva una nefrite lupica attiva con sindrome urinaria marcata, caratterizzata da proteinuria da 0,5 a 3 g/die, eritrocituria,
  leucocituria.
  • L'ematuria è un criterio importante per l'attività della nefrite lupica. La maggior parte dei pazienti presenta microematuria grave e persistente, solitamente associata a proteinuria, e nel 2-5% dei casi si osserva macroematuria. L'ematuria isolata (nefrite ematurica) è raramente osservata.
  • La leucocituria può essere una conseguenza sia del processo lupus in sé nei reni, sia dell'aggiunta di un'infezione secondaria delle vie urinarie. Per differenziare questi processi (per decidere l'inizio tempestivo della terapia antibiotica), è consigliabile esaminare la formula leucocitaria del sedimento urinario: in caso di riacutizzazione della nefrite lupica, si rileva linfocituria (linfociti oltre il 20%), mentre in caso di infezione secondaria, i neutrofili predominano nel sedimento urinario (oltre l'80%).
  • L'ipertensione arteriosa è stata riscontrata in oltre il 50% dei pazienti affetti da questa forma di nefrite lupica.
  • Il quadro morfologico è rappresentato altrettanto spesso dalla nefrite lupica proliferativa e dalle forme mesangiali della malattia (classi II, III, IV).
  • Se nei pazienti con nefrite lupica in rapida progressione e nefrite lupica attiva con sindrome nefrosica il quadro clinico è dominato da segni di danno renale, nei pazienti con sindrome urinaria grave vengono alla ribalta le lesioni extrarenali (cute, articolazioni, membrane sierose, polmoni).
• La nefrite lupica con sindrome urinaria minima è caratterizzata da proteinuria inferiore a 0,5 g/die (proteinuria subclinica) senza leucocituria e, soprattutto, senza eritrocituria. La malattia progredisce con una normale funzione renale e senza ipertensione arteriosa. L'identificazione di questo tipo di nefrite è importante per la scelta della terapia; l'intensità del trattamento è determinata dalle lesioni di altri organi. Le alterazioni morfologiche corrispondono alla classe I o II, sebbene a volte siano accompagnate da componenti tubulointerstiziali e fibroplastiche.

Sintomi clinici della nefrite lupica come l'insufficienza renale e l'ipertensione arteriosa hanno un importante significato prognostico.

• L'insufficienza renale è il sintomo principale della nefrite lupica a rapida progressione. La velocità di aumento della concentrazione di creatinina nel sangue è importante per la diagnosi: il raddoppio della creatinina in meno di 3 mesi costituisce un criterio per una rapida progressione. Una piccola percentuale di pazienti con nefrite lupica (5-10%) presenta insufficienza renale acuta, che, oltre all'elevata attività della nefrite, può essere causata da sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID), microangiopatia trombotica dei vasi intrarenali nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi (vedere "Danno renale nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi"), infezioni secondarie e danno renale indotto da farmaci a seguito di terapia antibatterica. A differenza della nefrite di Bright, nei pazienti con lupus eritematoso sistemico lo sviluppo di insufficienza renale non implica l'assenza di attività di malattia anche in presenza di segni clinici di uremia, e pertanto alcuni pazienti necessitano di continuare la terapia immunosoppressiva anche dopo l'inizio dell'emodialisi.
• L'ipertensione arteriosa si verifica in media nel 60-70% dei pazienti con nefrite lupica. L'incidenza di ipertensione arteriosa e l'emodinamica sono strettamente correlate al grado di attività della nefrite (pertanto, l'ipertensione arteriosa si osserva nel 93% dei pazienti con nefrite in rapida progressione e nel 39% con nefrite inattiva). L'effetto dannoso dell'ipertensione arteriosa su reni, cuore, cervello e vasi sanguigni nel lupus eritematoso sistemico è aggravato dal danno autoimmune a questi stessi organi bersaglio. L'ipertensione arteriosa peggiora la sopravvivenza complessiva e renale, aumenta il rischio di morte per complicanze cardiovascolari e lo sviluppo di insufficienza renale cronica. La normalizzazione della pressione arteriosa al raggiungimento della remissione della nefrite lupica conferma anche la relazione tra ipertensione arteriosa nella nefrite lupica e gravità dell'attività del processo. La nefrosclerosi influenza la pressione arteriosa solo nei casi in cui raggiunge una gravità significativa. Nella fase moderata della nefrite lupica e del lupus eritematoso sistemico in generale, la sindrome antifosfolipidica svolge un ruolo specifico come causa di ipertensione arteriosa. Il rischio di sviluppare ipertensione arteriosa "steroidea" nei pazienti con lupus eritematoso sistemico è dell'8-10% e, in caso di danno renale, fino al 20%. Per lo sviluppo di ipertensione arteriosa "steroidea", non solo la dose, ma anche la durata del trattamento con glucocorticoidi sono importanti.

Classificazione del lupus eritematoso e della nefrite lupica

A seconda della natura dell'esordio, della velocità di progressione del lupus eritematoso e della nefrite lupica e della natura polisindromica del processo, si distinguono decorso acuto, subacuto e cronico del lupus eritematoso sistemico (classificazione di VA Nasonova, 1972).

• Nei casi acuti, la malattia esordisce improvvisamente con febbre alta, poliartrite, sierosite ed eruzioni cutanee. Già all'esordio della malattia o nei mesi successivi, si notano segni di danni agli organi vitali, principalmente ai reni e al sistema nervoso centrale.
• Nel decorso subacuto più comune, la malattia si sviluppa più lentamente, a ondate. La viscerite non si manifesta contemporaneamente al danno a cute, articolazioni e sierose. La natura polisindromica caratteristica del lupus eritematoso sistemico si sviluppa nell'arco di 2-3 anni.
• Il decorso cronico della malattia si manifesta nel tempo con ricadute di diverse sindromi: articolare, di Raynaud, di Werlhof; tardivamente si sviluppano lesioni viscerali.

La nefrite lupica è la lesione d'organo più grave nel lupus eritematoso sistemico, riscontrata nel 60% dei pazienti adulti e nell'80% dei bambini. Tuttavia, la nefrite lupica è un sintomo precoce del lupus, insieme ad artralgia, lesioni cutanee e delle membrane sierose, solo nel 25% dei pazienti, e tra i pazienti con esordio della malattia oltre i 50 anni - meno del 5%. L'incidenza della nefrite lupica dipende dalla natura del decorso e dall'attività della malattia: i reni sono più spesso colpiti nei casi acuti e subacuti e molto meno spesso nei casi cronici. La nefrite lupica, di norma, si sviluppa nei primi anni dopo l'esordio del lupus eritematoso sistemico, con elevata attività immunologica, durante una delle riacutizzazioni della malattia. In rari casi, questa lesione renale rappresenta il primo sintomo di nefrite lupica, precedendone le manifestazioni extrarenali (la maschera "nefritica" del lupus eritematoso sistemico, solitamente accompagnata da sindrome nefrosica, che può recidivare in alcuni pazienti per diversi anni prima dello sviluppo di manifestazioni sistemiche o segni di attività immunologica della malattia). Le forme più acute e attive di nefrite si sviluppano principalmente nei pazienti giovani; negli anziani, si riscontra più spesso un decorso più tranquillo sia della nefrite lupica che del lupus eritematoso sistemico. Con l'aumentare della durata della malattia, aumenta anche l'incidenza della nefrite lupica.

I sintomi della nefrite lupica sono estremamente vari: dalla proteinuria minima persistente, che non compromette il benessere dei pazienti e non ha praticamente alcun effetto sulla prognosi della malattia, alla nefrite subacuta grave (a rapida progressione) con edema, anasarca, ipertensione arteriosa e insufficienza renale. Nel 75% dei pazienti, il danno renale si sviluppa sullo sfondo di un quadro clinico conclamato della malattia o in presenza di 1 o 2 sintomi (solitamente artralgia, eritema o polisierosite). In questi casi, a volte è la presenza di segni di danno renale a consentire la diagnosi corretta, nonostante l'assenza di sintomi caratteristici della nefropatia lupica.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Classificazione morfologica del lupus eritematoso e della nefrite lupica

Secondo la classificazione morfologica degli autori nazionali, si distinguono le seguenti forme di nefrite lupica.

• Nefrite proliferativa lupica focale.
• Nefrite lupica proliferativa diffusa.
• Membranoso.
• Mesangioproliferativa.
• Mesangiocapillare.
• Fibroplastica.

La classificazione morfologica della nefrite lupica, proposta dall'OMS nel 1982 e approvata nel 2004 dalla Società Internazionale di Nefrologia, che vi ha apportato integrazioni e precisazioni, comprende 6 classi di modifiche.

• Classe I - nefrite lupica mesangiale minima: alla microscopia ottica, i glomeruli appaiono normali e alla microscopia a immunofluorescenza, vengono rilevati depositi immunitari nel mesangio.
• Classe II - nefrite lupica mesangioproliferativa: la microscopia ottica rivela vari gradi di ipercellularità mesangiale o espansione della matrice mesangiale.
• Classe III - nefrite lupica focale: la microscopia ottica rivela una glomerulonefrite endocapillare o extracapillare, segmentale (è interessato meno del 50% del fascio vascolare) o globale (è interessato più del 50% del fascio vascolare), attiva o inattiva, che coinvolge anche il mesangio, in meno del 50% dei glomeruli.
• Classe IV - nefrite lupica diffusa: la microscopia ottica rivela una glomerulonefrite endocapillare o extracapillare segmentale o globale in oltre il 50% dei glomeruli, con alterazioni necrotizzanti e coinvolgimento mesangiale. In questa forma si riscontrano solitamente depositi sottoendoteliali.
• Classe V - la nefrite lupica membranosa è caratterizzata dalla presenza di depositi immunitari sottoepiteliali rilevati mediante immunofluorescenza o microscopia elettronica e da un significativo ispessimento della parete dei capillari glomerulari.
• Classe VI - nefrite lupica sclerosante, in cui oltre il 90% dei glomeruli è completamente sclerosato.

Confrontando le ultime due classificazioni, è possibile evidenziarne la somiglianza: la classe II secondo la classificazione OMS è vicina alla glomerulonefrite mesangioproliferativa secondo la classificazione di V.V. Serov, la classe V secondo la classificazione OMS corrisponde completamente alla nefrite membranosa della classificazione nazionale, la classe VI è fibroplastica, tuttavia le classi III e IV secondo la classificazione OMS sono concetti più ampi rispetto alla nefrite lupica focale e diffusa secondo la classificazione di V.V. Serov, poiché includono, oltre alla nefrite lupica proliferativa focale e diffusa, numerosi casi di glomerulonefrite mesangioproliferativa e mesangiocapillare secondo la classificazione nazionale. Il tipo morfologico della malattia è la base per la scelta della terapia ottimale per la nefrite lupica.