Lupus eritematoso e nefrite lupica - Trattamento

Il trattamento del lupus eritematoso e della nefrite lupica dipende dall'attività della malattia e dalla variante clinica e morfologica della nefrite. La biopsia renale è necessaria per determinare le caratteristiche delle alterazioni morfologiche al fine di selezionare la terapia adeguata, nonché per valutare la prognosi della malattia. Il trattamento della nefrite lupica deve essere commisurato all'attività della malattia: maggiore è l'attività e più gravi sono i segni clinici e morfologici della malattia, più precoce deve essere prescritta la terapia attiva. Negli ultimi 20 anni sono stati compiuti progressi significativi nel trattamento della nefrite lupica grazie allo sviluppo di regimi terapeutici complessi, che includono principalmente due gruppi di farmaci.

• Glucocorticoidi.
  • La somministrazione endovenosa di dosi "shock" di metilprednisolone o prednisolone (terapia pulsata con glucocorticoidi) favorisce un più rapido raggiungimento dell'effetto nei pazienti con elevata attività di malattia e consente di ridurre la durata della somministrazione orale ad alte dosi, riducendo il rischio di sviluppare reazioni avverse. In presenza di sindrome nefrosica, rapido deterioramento della funzionalità renale, o soprattutto in combinazione, la terapia pulsata è giustificata all'esordio della malattia.
  • Dopo la terapia pulsata, per ottenere un effetto stabile, è necessario continuare l'assunzione di glucocorticoidi per via orale a una dose di 0,5-1,0 mg/kg. Tuttavia, l'uso prolungato di glucocorticoidi può portare allo sviluppo di gravi complicazioni, talvolta potenzialmente fatali.
  • L'ipertensione arteriosa grave concomitante non è considerata una controindicazione alla somministrazione di glucocorticoidi, poiché nella maggior parte dei casi riflette l'attività del processo e scompare durante la remissione della malattia.
• I citostatici rappresentano il secondo gruppo di farmaci il cui uso è patogeneticamente giustificato nella nefrite lupica. Vengono prescritti principalmente agenti alchilanti (ciclofosfamide, meno frequentemente clorbutina) e antimetaboliti (azatioprina). Il micofenolato mofetile è stato recentemente utilizzato in misura crescente.
  • Tra i citostatici, la preferenza è data alla ciclofosfamide, che viene somministrata per via orale o endovenosa (terapia pulsata). La terapia con ciclofosfamide è indicata per le forme attive di nefrite lupica, in particolare per la nefrite lupica a rapida progressione con segni morfologici di classe IV.
  • L'azatioprina è solitamente utilizzata nelle forme lentamente progressive e per la terapia di mantenimento.
  • Il micofenolato mofetile è un citostatico selettivo con un effetto clinico simile all'azatioprina; il farmaco è prescritto per la nefrite lupica attiva come alternativa all'azatioprina e al ciclofosfamide.
  • La ciclosporina A è superiore ai glucocorticoidi in termini di efficacia clinica grazie alla sua capacità di sopprimere la produzione di interleuchina-2 bloccando i recettori T helper; tuttavia, il suo effetto sulla sintesi di anticorpi contro il DNA nativo è minimo. Questa circostanza, così come la nefrotossicità, limitano il successo del suo utilizzo nel lupus acuto. La ciclosporina A può essere utilizzata nelle forme di nefrite lupica a lenta progressione che si presentano senza grave ipertensione arteriosa e marcata sclerosi del tessuto renale, nonché nella terapia di mantenimento come farmaco che consente di ridurre la dose di glucocorticoidi e di ridurre la proteinuria nei pazienti con sindrome nefrosica grave.
• La base teorica per la somministrazione endovenosa di γ-globulina è considerata la modificazione della struttura dell'anti-idiotipo da parte di anticorpi anti-idiotipici. Questi farmaci sono utilizzati solo nei casi resistenti alla terapia immunosoppressiva convenzionale. Tuttavia, dopo il miglioramento, si sviluppano spesso ricadute e i pazienti con sindrome nefrosica presentano un deterioramento transitorio della funzionalità renale, in alcuni casi dovuto all'effetto osmotico del glucosio.

Talvolta gli anticoagulanti vengono utilizzati nel trattamento complesso della nefrite lupica. I farmaci a base di aminochinolina per la soppressione dell'attività della nefrite lupica sono inefficaci e vengono prescritti solo per le forme periferiche di lupus eritematoso sistemico. I FANS, che rimangono rilevanti per le manifestazioni extrarenali della malattia, non vengono utilizzati per la nefrite lupica perché possono portare a una riduzione della filtrazione glomerulare. Tra i metodi di trattamento extracorporei, la plasmaferesi rimane rilevante.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Trattamento moderno della nefrite lupica

Il trattamento moderno della nefrite lupica (sia all'esordio che durante la riacutizzazione) consiste in un periodo di terapia immunosoppressiva intensiva (terapia di induzione) e in un successivo periodo di terapia di mantenimento a lungo termine e meno intensiva. Gli obiettivi della terapia di induzione sono rallentare lo sviluppo del danno, ripristinare la funzionalità renale e indurre la remissione della nefrite lupica controllando l'attività immunologica del processo. Per consolidare la remissione e prevenire le riacutizzazioni, la terapia di mantenimento viene prescritta con farmaci o regimi terapeutici a minor rischio di complicanze.

La terapia di induzione delle forme attive di nefrite lupica consiste nella somministrazione di una terapia pulsata combinata con glucocorticoidi e ciclofosfamide, mentre la terapia di mantenimento può consistere nella continuazione della terapia pulsata con ciclofosfamide a dosi minori e a intervalli più lunghi, oppure nella sua sostituzione con azatioprina o micofenolato mofetile. I criteri di risposta alla terapia di induzione nelle forme proliferative di nefrite lupica sono la riduzione di ematuria, leucocituria e numero di cilindri cellulari nel sedimento urinario, una riduzione o almeno una stabilizzazione della concentrazione di creatinina nel sangue (nei pazienti con alterazioni morfologiche irreversibili del tessuto renale, la normalizzazione del contenuto di creatinina nel sangue potrebbe non verificarsi), nonché una riduzione della proteinuria. Tuttavia, la massima riduzione dell'escrezione proteica si verifica dopo un periodo di tempo significativamente più lungo rispetto alla riduzione dell'"attività" del sedimento urinario e persino un miglioramento della funzionalità renale. La remissione della nefrite lupica è definita come sedimento urinario "inattivo", concentrazione di creatinina nel sangue non superiore a 1,4 mg/dL e proteinuria giornaliera non superiore a 330 mg.

Oltre alla terapia immunosoppressiva, nella nefrite lupica è indicata anche la terapia nefroprotettiva, volta a ridurre il rischio di progressione non immunitaria della nefrite causata dall'ipertensione intraglomerulare nei glomeruli conservati.

• A questo scopo vengono prescritti gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, che hanno, oltre all'azione antipertensiva, anche un'azione antiproteinurica.
• Un altro metodo di renoprotezione è il controllo dell'iperlipidemia (il cui sviluppo è associato alla presenza di sindrome nefrosica e/o di anticorpi antifosfolipidi), per il quale vengono prescritti farmaci ipolipemizzanti.

Il trattamento della nefrite lupica, soprattutto nelle sue forme attive, prevede la somministrazione di una terapia immunosoppressiva.

• Per il trattamento della nefrite lupica rapidamente progressiva, la cui prognosi è sfavorevole e dipende dall'attuazione tempestiva di
  una terapia massimamente attiva, la ciclofosfamide sotto forma di terapia pulsata è considerata il farmaco di scelta.
  • I farmaci vengono somministrati a una dose di 15-20 mg/kg di peso corporeo, aggiustata in base alla concentrazione di creatinina nel sangue e SCF (se la creatinina nel sangue è pari o superiore a 350 μmol/l e la SCF è pari o inferiore a 50 ml/min, la dose deve essere ridotta di 2 volte) a intervalli di 3-4 settimane in combinazione con terapia con glucocorticoidi. La terapia pulsata con ciclofosfamide deve essere eseguita ininterrottamente per almeno 6 mesi (una seduta di terapia pulsata al mese), dopodiché - a seconda dell'andamento dei parametri clinici e di laboratorio - con il completo ripristino della funzionalità renale e minime manifestazioni di sindrome urinaria (assenza di ematuria), la dose di ciclofosfamide può essere ridotta e gli intervalli tra le sedute di terapia pulsata possono essere aumentati (dopo 2, poi dopo 3 mesi) con successiva completa sospensione dei farmaci.
  • La prima sessione di terapia pulsata con ciclofosfamide dovrebbe essere preferibilmente associata a terapia pulsata con metilprednisolone (1 g per 3 giorni), contemporaneamente alla prescrizione di prednisolone per via orale alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo al giorno. La somministrazione pulsata di metilprednisolone può essere ripetuta in situazioni in cui sia necessario ridurre rapidamente la dose di glucocorticoidi somministrati per via orale (a causa di complicanze) e l'attività del processo rimanga elevata. Dopo somministrazione endovenosa di metilprednisolone, la dose di prednisolone orale può essere significativamente ridotta. Il prednisolone deve essere continuato per via orale alla dose giornaliera di 1 mg/kg di peso corporeo al giorno per 6-8 settimane, diminuendola gradualmente di 6 mesi fino a 20-30 mg/die e nei successivi 6 mesi fino a una dose di mantenimento di 5-10 mg/die, che deve essere assunta per 2-3 anni, e talvolta per 5 anni e per tutta la vita. In genere, con tale terapia per la nefrite lupica in rapida progressione, la remissione clinica e di laboratorio si ottiene entro 1,5-2 anni.
  • In caso di rapida progressione dell'insufficienza renale, è possibile eseguire la plasmaferesi (3 volte a settimana per 1-3 settimane o una volta ogni 2-3 settimane, per un totale di 6-8 procedure), preferibilmente sostituendo il plasma rimosso con un volume adeguato di plasma fresco congelato alla dose di 15-20 mg/kg di peso corporeo. La plasmaferesi viene utilizzata per rimuovere gli immunoreattivi circolanti, ma non vi è consenso sulla sua utilità nella nefrite lupica.
  • Se necessario, la terapia immunosoppressiva deve essere somministrata in associazione a sedute di emodialisi. Se vengono rilevati segni clinici e di laboratorio di sindrome da DIC, sono indicate infusioni di plasma fresco congelato (o plasmaferesi) in associazione alla somministrazione di anticoagulanti (eparina), antiaggreganti piastrinici, inibitori della proteolisi e agenti reologici. È necessario correggere l'ipertensione arteriosa con l'uso obbligatorio di ACE-inibitori.
• Nel caso di una variante lentamente progressiva della nefrite lupica con sindrome nefrosica o urinaria attiva, è possibile qualsiasi variante morfologica della malattia.
  • Gli approcci terapeutici per la nefrite lupica diffusa o focale e per la glomerulonefrite mesangiocapillare dovrebbero essere quasi altrettanto aggressivi di quelli per la nefrite lupica rapidamente progressiva, poiché con una terapia inadeguata la malattia può progredire fino all'insufficienza renale.
  • Nelle altre varianti morfologiche (membranosa e mesangioproliferativa), il regime immunosoppressivo può essere più lieve: terapia pulsata combinata con metilprednisolone e ciclofosfamide all'inizio del trattamento, seguita da prednisolone alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, in combinazione con terapia pulsata con ciclofosfamide o prednisolone alla dose di 50-60 mg/die + ciclofosfamide alla dose di 100-150 mg/die per via orale per 2-3 mesi. Successivamente le dosi giornaliere di prednisolone vengono ridotte a 20-30 mg e di ciclofosfamide a 100-50 mg (o sostituite con azatioprina alla stessa dose) e il trattamento viene continuato fino al raggiungimento della remissione.
  • In assenza di conferma morfologica della nefrite lupica, le indicazioni per la terapia attiva includono sindrome nefrosica, eritrocituria grave, ipertensione arteriosa e segni di disfunzione renale. In caso di proteinuria isolata con eritrocituria lieve, è possibile un trattamento meno attivo (monoterapia con prednisolone alla dose di 50-60 mg/die), ma in caso di sindrome urinaria resistente al trattamento (persistente per più di 8 settimane), è necessario aggiungere alla terapia farmaci citostatici.

La dose di corticosteroidi e citostatici deve essere ridotta molto lentamente (molto più lentamente rispetto alla nefrite di Bright). Dopo aver raggiunto la remissione, è comunque necessaria una terapia di mantenimento a lungo termine. L'indicazione all'interruzione della terapia immunosoppressiva, indipendentemente dalla forma clinica e morfologica della malattia, è l'assenza di segni di attività nefritica (proteinuria non superiore a 0,5 g/die senza eritrocituria) e segni sierologici di attività di malattia da almeno 2 anni.

Terapia sostitutiva renale per la nefrite lupica

Attualmente, solo il 10-15% dei pazienti con nefrite lupica sviluppa insufficienza renale terminale. In tal caso, è necessaria una terapia sostitutiva renale: dialisi e trapianto di rene.

Circa il 30-35% dei pazienti con nefrite lupica che hanno raggiunto l'insufficienza renale terminale sperimenta la remissione del lupus eritematoso sistemico. Tuttavia, una caratteristica della fase terminale della nefrite lupica, a differenza della glomerulonefrite cronica, è la persistente elevata attività del processo lupus in alcuni casi, rappresentata da sintomi extrarenali (o anomalie di laboratorio isolate, generalmente persistenti in circa il 30% dei pazienti sottoposti a emodialisi), nonostante lo sviluppo di nefrosclerosi, che impone la necessità di continuare la terapia immunosoppressiva in concomitanza con l'emodialisi. La sopravvivenza dei pazienti con nefrite lupica sottoposti a dialisi è paragonabile a quella dei pazienti con altre patologie e varia dal 70 al 90% (sopravvivenza a 5 anni). Il tipo di terapia dialitica (emodialisi o DP) non influisce sulla sopravvivenza.

Il trapianto di rene viene eseguito su pazienti con un quadro clinico conclamato di uremia, necessariamente in assenza di segni di lupus eritematoso sistemico attivo. I risultati del trapianto sono paragonabili a quelli di altri gruppi di pazienti.