Malattia di Castleman: sintomi, forme, diagnosi e trattamento

La malattia di Castleman è un raro gruppo di disturbi linfoproliferativi in cui i linfonodi si ingrossano e sviluppano alterazioni caratteristiche visibili al microscopio. Oggi non è considerata una singola malattia, ma piuttosto uno spettro di condizioni con biologia, decorsi clinici e trattamenti differenti. La principale dicotomia moderna risiede tra una forma localizzata, in cui è interessato un singolo linfonodo o una singola regione anatomica, e una forma multicentrica, in cui la lesione interessa più regioni ed è accompagnata da infiammazione sistemica. [1]

La malattia di Castleman localizzata, nota anche come unicentrica, si comporta spesso come una lesione localizzata e viene spesso trattata chirurgicamente. La malattia di Castleman multicentrica, al contrario, è potenzialmente letale perché è associata a iperproduzione di citochine proinfiammatorie, danni a più organi e rischio di gravi esacerbazioni. All'interno della forma multicentrica si distinguono una variante associata a virus, associata all'herpesvirus umano di tipo 8, una variante associata alla sindrome POEMS e la malattia di Castleman multicentrica idiopatica, in cui la causa esatta è sconosciuta. [2]

Questa malattia è importante per la pratica clinica per tre motivi. In primo luogo, può mimare linfomi, malattie autoimmuni, infezioni e sindromi infiammatorie. In secondo luogo, non è possibile formulare una diagnosi senza una biopsia dei linfonodi. In terzo luogo, gli approcci terapeutici moderni si sono già discostati significativamente da quelli più datati: per la forma multicentrica idiopatica, il blocco dell'interleuchina 6 è considerato la terapia di prima linea, piuttosto che la "chemioterapia non specifica con tutto". [3]

Tabella 1. Cosa è necessario sapere sulla malattia di Castleman fin dall'inizio.

Domanda	Risposta breve
Cos'è questo?	Una rara malattia linfoproliferativa
Si tratta di cancro o no?	Non si tratta di un tumore classico, ma di una grave malattia immuno-infiammatoria e linfoide.
Modi principali	Unicentrico e multicentrico
In cosa si differenziano?	Localizzazione del processo e presenza di infiammazione sistemica
Perché la diagnosi è difficile?	La malattia è simile al linfoma, alle infezioni e alle malattie autoimmuni.
Quali sono gli elementi cruciali per la diagnosi?	Biopsia dei linfonodi ed esclusione di patologie simili

Codifica secondo ICD 10 e ICD 11

C'è un'importante sfumatura nella codifica della malattia di Castleman. Nella pratica clinica internazionale, il codice D47.Z2 della Classificazione Internazionale delle Malattie, Decima Revisione Clinica, è ampiamente utilizzato, in quanto designa direttamente la malattia di Castleman. L'introduzione di questo codice nel 2016 ha migliorato significativamente la ricerca epidemiologica e l'analisi della pratica clinica reale. [4]

Tuttavia, la versione internazionale di base della Classificazione Internazionale delle Malattie, 10a revisione, dell'Organizzazione Mondiale della Sanità non prevede una categoria specifica per la malattia di Castleman. Pertanto, quando si descrive la malattia a livello internazionale, è importante chiarire che il codice specifico D47.Z2 si riferisce specificamente alla modificazione clinica. Per la Classificazione Internazionale delle Malattie, 11a revisione, la malattia di Castleman è inclusa nella categoria 4B2Y - Altri disturbi specificati che coinvolgono il sistema immunitario, dove la malattia di Castleman localizzata e multicentrica sono esplicitamente elencate tra i sinonimi. [5]

Tabella 2. Codifica della malattia di Castleman

Classificazione	Codice	Commento
Classificazione internazionale delle malattie, modifica clinica 10	D47.Z2	malattia di Castleman
Classificazione internazionale delle malattie, decima revisione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità	non esiste una sezione stretta separata	Di solito è necessaria una chiarificazione clinica.
Classificazione internazionale delle malattie, 11ª revisione	4B2Y	Altri disturbi specifici che coinvolgono il sistema immunitario
Classificazione internazionale delle malattie, 11ª revisione	4B2Y	Comprende la malattia di Castleman localizzata e multicentrica

Epidemiologia

La malattia di Castleman è una malattia rara. Secondo il Castleman Disease Collaborative Network, negli Stati Uniti vengono diagnosticati annualmente circa 4.300-5.200 nuovi casi. Stime precedenti indicavano circa 4.000-6.000 nuovi casi all'anno e un'incidenza complessiva di 21-25 casi per milione di persone-anno, ma queste stime sono state fatte prima dell'avvento di criteri più precisi e di un codice separato. [6]

Per la forma multicentrica idiopatica, le stime sono ancora più basse. Nelle analisi del mondo reale americano, la sua incidenza annuale è stata stimata a circa 3,1-3,4 casi per milione e la sua prevalenza a circa 6,9-9,7 casi per milione. Per il Giappone, le pubblicazioni citano un tasso di circa 2,4 casi per milione per la forma multicentrica idiopatica. [7]

In base alla composizione dei casi, la forma unicentrica è più comune della forma multicentrica. Le fonti didattiche e di revisione indicano in genere che la forma localizzata rappresenta la maggior parte dei casi. Tuttavia, la forma multicentrica è clinicamente molto più grave ed è più spesso osservata in grandi centri specializzati, motivo per cui la sua prevalenza può apparire più alta in alcune serie. [8]

Tabella 3. Punti di riferimento epidemiologici

Indicatore	Grado
Nuovi casi di malattia di Castleman negli Stati Uniti ogni anno	4300-5200
Una stima precedente dei nuovi casi negli Stati Uniti	4000-6000
Incidenza complessiva della malattia di Castleman	21-25 per milione di persone-anno
Incidenza della forma multicentrica idiopatica	3,1-3,4 per milione all'anno
Prevalenza della forma multicentrica idiopatica	6,9-9,7 per 1 milione
Cosa è più comune?	Forma unicentrica

Motivi

La causa esatta della malattia di Castleman unicentrica rimane sconosciuta. È generalmente considerata una proliferazione anomala localizzata del tessuto linfoide con istologia caratteristica. La maggior parte dei casi è considerata sporadica, senza trasmissione familiare e senza un fattore scatenante universale noto. [9]

Nella malattia multicentrica, le cause dipendono dal sottotipo. Nella forma associata all'herpesvirus umano di tipo 8, il virus stesso gioca un ruolo chiave, innescando l'ipercitochinemia, anche attraverso l'analogo virale dell'interleuchina 6. Per questo motivo questa forma è particolarmente importante nei pazienti con immunodeficienza e infezione da virus dell'immunodeficienza umana. [10]

Nella malattia di Castleman multicentrica idiopatica, la causa sottostante esatta è sconosciuta, ma attualmente è considerata un disturbo mediato da citochine. Recenti revisioni del 2025 sottolineano che la disregolazione dell'interleuchina 6 e di altre vie di segnalazione proinfiammatorie gioca un ruolo di primo piano. Alcuni pazienti mostrano anche altre anomalie molecolari, tra cui l'attivazione patologica delle cascate di segnalazione PI3K, AKT e mTOR. [11]

Tabella 4. Cause per sottotipo

Sottotipo	Cosa si sa in merito alla causa?
Forma unicentrica	La causa esatta è sconosciuta.
Forma multicentrica associata al virus	Associato al virus dell'herpes umano di tipo 8
Forma multicentrica idiopatica	La causa esatta è sconosciuta, ma l'ipercitochinemia gioca un ruolo di primo piano.
Forma associata alla sindrome POEMS	Trattata come categoria associata separata

Fattori di rischio

Non sono stati identificati fattori di rischio familiari o ereditari generalmente accettati per la forma unicentrica. La malattia si manifesta tipicamente in modo sporadico in individui senza anamnesi familiare. Pertanto, nella pratica medica, la forma localizzata viene diagnosticata più spesso non in base a fattori di rischio, ma in base alla scoperta incidentale di un linfonodo ingrossato o di una massa nel mediastino, nel collo, nell'addome o nel retroperitoneo. [12]

Per la forma multicentrica associata al virus, il fattore di rischio più importante è l'immunodeficienza, soprattutto in presenza del virus dell'immunodeficienza umana. Questa forma ha spesso un decorso aggressivo ed è accompagnata da sintomi sistemici più pronunciati. [13]

Per la forma multicentrica idiopatica, si discute più spesso di meccanismi immunitari e infiammatori predisponenti rispetto ai classici fattori di rischio. Tuttavia, non sono ancora stati identificati fattori affidabili adatti alla prevenzione di routine, come la dieta o lo stile di vita. Questa è una delle differenze tra la malattia di Castleman e le più comuni malattie oncologiche e cardiovascolari. [14]

Tabella 5. Quali possono essere considerati fattori di rischio

Fattore	Per quale opzione è importante?
Immunodeficienza	Per la forma multicentrica associata al virus
Virus dell'immunodeficienza umana	Per la forma multicentrica associata al virus
Virus dell'herpes umano di tipo 8	Per la forma multicentrica associata al virus
Fattori di rischio domestico chiari	Per la maggior parte delle forme non stabilite
Trasmissione ereditaria	Di solito non è tipico

Patogenesi

La malattia di Castleman è causata da un'attivazione anomala dei linfonodi e del sistema immunitario. Tutte le forme sono caratterizzate da specifici cambiamenti istopatologici, ma la presentazione clinica dipende dal fatto che il processo sia limitato a un singolo linfonodo o sia diventato sistemico. La forma unicentrica corrisponde più spesso a un'iperplasia linfoide localizzata, mentre la forma multicentrica è associata alla circolazione di citochine proinfiammatorie e al danno sistemico degli organi. [15]

Nella forma multicentrica idiopatica, l'interleuchina 6 è stata a lungo considerata il mediatore chiave e il suo blocco è diventato la base della terapia moderna. Tuttavia, nuovi dati mostrano che la patogenesi non è limitata a una singola citochina. Studi del 2025 hanno descritto il coinvolgimento delle cellule stromali, delle reti di segnalazione alterate e del complesso microambiente immunitario del linfonodo. [16]

Istologicamente, sono stati tradizionalmente descritti modelli ipervascolari, a cellule plasmatiche e misti. Tuttavia, la posizione attuale è che il sottotipo istologico aiuta nella caratterizzazione del tessuto, ma non dovrebbe, di per sé, determinare automaticamente il trattamento, in particolare nella forma multicentrica idiopatica. Questo è un aggiornamento importante rispetto alla pratica precedente. [17]

Tabella 6. Patogenesi

Collegamento	Cosa sta succedendo?
Attivazione linfoide	I linfonodi si ingrossano e si ricostruiscono
Ipercitochinemia	Si manifestano febbre, debolezza, infiammazione e danni agli organi.
Interleuchina 6	Uno dei mediatori chiave, soprattutto nella forma multicentrica idiopatica
Disregolazione stromale e immunitaria	Supporta il corso cronico
Disfunzione d'organo	Si manifesta nella forma sistemica della malattia

Sintomi

La malattia di Castleman unicentrica si presenta spesso in modo asintomatico. Viene spesso scoperta incidentalmente durante una TAC, una radiografia o un esame per una lesione occupante spazio. Se si manifestano sintomi, questi sono in genere correlati alla pressione esercitata dal nodo ingrossato sulle strutture adiacenti, come tosse, mancanza di respiro, dolore toracico o sensazione di pienezza addominale, a seconda della localizzazione. [18]

La malattia di Castleman multicentrica si presenta in modo diverso. È caratterizzata da linfonodi multipli ingrossati, febbre, sudorazione, perdita di peso, grave debolezza, edema, liquido nelle cavità, ingrossamento del fegato e della milza, anemia ed evidenze di laboratorio di infiammazione. Una revisione sistematica del 2024 ha rilevato che nella forma multicentrica idiopatica, l'anemia si è verificata in circa l'89,4% dei pazienti, l'ipoalbuminemia in circa il 60,8% e la proteina C-reattiva elevata in circa il 92,4%. [19]

Nella forma multicentrica associata al virus, i sintomi sistemici sono spesso ancora più pronunciati. Nella stessa analisi, la febbre è stata osservata in circa il 96,2% dei pazienti, la splenomegalia nell'89,2% e l'epatomegalia nel 74,1%. Nella forma multicentrica idiopatica, la disfunzione renale e la variante TAFRO con trombocitopenia, anasarca, febbre, fibrosi reticolinica, insufficienza renale e organomegalia sono state descritte più frequentemente che nella forma associata al virus. [20]

Tabella 7. Come si manifesta solitamente la malattia di Castleman

Sintomo	Forma unicentrica	Forma multicentrica
Linfonodo ingrossato	Spesso	Quasi sempre
Febbre	Raramente	Spesso
perdita di peso	Raramente	Spesso
Anemia	Meno spesso	Molto spesso
Ingrossamento del fegato e della milza	Raramente	Spesso
Edema ed effusioni	Raramente	Possibile
Sintomi di dolore o pressione	Possibile	Possibile

Classificazione, forme e fasi

La distinzione principale della malattia di Castleman è tra forma unicentrica e multicentrica. La forma unicentrica coinvolge un singolo linfonodo. La forma multicentrica coinvolge più linfonodi con infiammazione sistemica. Questa distinzione rimane fondamentale e determina praticamente la prognosi e il trattamento. [21]

La forma multicentrica è ulteriormente suddivisa in tre ampie categorie: associata a virus, associata alla sindrome POEMS e idiopatica. All'interno della forma idiopatica, si distinguono sottotipi clinici, tra cui TAFRO. Una recente revisione del 2025 sottolinea che TAFRO non è semplicemente un insieme di sintomi, ma un sottotipo clinico validato della malattia di Castleman multicentrica idiopatica. [22]

Istologicamente, vengono descritti modelli ipervascolari, plasmacellulari e misti. Tuttavia, questi non sono "stadi" ma varianti morfologiche. Non esiste una stadiazione oncologica classica per la malattia di Castleman, come invece accade per i linfomi o i tumori solidi. Nella pratica clinica, è più importante valutare la localizzazione, la gravità dell'infiammazione sistemica e il grado di disfunzione d'organo. [23]

Tabella 8. Classificazione moderna

Livello di classificazione	Opzioni
In base alla prevalenza	Unicentrico, multicentrico
Forma multicentrica	Associato a virus, associato alla sindrome POEMS, idiopatico
Forma multicentrica idiopatica	Incluso il sottotipo TAFRO
Per esame istologico	Ipervascolare, plasmacellule, misto

Complicazioni e conseguenze

Nella forma unicentrica, i problemi principali sono generalmente legati alla pressione localizzata sugli organi e tessuti adiacenti. Tuttavia, con la rimozione completa del linfonodo interessato, i risultati sono generalmente buoni e la malattia è spesso considerata guarita. In una revisione sistematica citata in recenti pubblicazioni, la sopravvivenza complessiva dopo il trattamento chirurgico della forma unicentrica ha raggiunto circa il 95,3%. [24]

La forma multicentrica è più pericolosa. Senza una terapia adeguata, può portare a una grave risposta infiammatoria, insufficienza multiorgano, disfunzione renale, versamenti, anemia grave e morte. Una revisione sistematica del 2024 indica che il tasso di mortalità a 5 anni per la forma multicentrica idiopatica nelle serie pubblicate era approssimativamente del 23%-49%. [25]

Inoltre, la malattia di Castleman multicentrica può essere associata alla progressione verso il linfoma non-Hodgkin e altre gravi complicazioni immunitarie. Pertanto, la malattia richiede non solo una terapia iniziale ma anche un monitoraggio a lungo termine. [26]

Tabella 9. Principali complicazioni

Complicazione	Per quale forma è particolarmente caratteristico?
Compressione delle strutture adiacenti	Per unicentrico
Anemia	Principalmente per centri multipli
Ipoalbuminemia ed edema	Per i centri multicentrici
Disfunzione renale	Per multicentrico idiopatico
Effusioni e anasarca	Per studi multicentrici, in particolare TAFRO
Insufficienza multiorgano	Per centri di lavoro pesanti
Trasformazione in linfoma	Possibile con approccio multicentrico

Quando consultare un medico

È consigliabile consultare un medico in caso di ingrossamento persistente dei linfonodi, soprattutto se non si risolve entro diverse settimane ed è accompagnato da debolezza, febbre, sudorazione notturna o perdita di peso. Questi sintomi non indicano automaticamente la malattia di Castleman, ma richiedono l'esclusione di linfoma, infezioni, malattie autoimmuni e altre patologie gravi. [27]

Una valutazione urgente è particolarmente importante quando i linfonodi ingrossati sono associati a edema, mancanza di respiro, diminuzione della produzione di urina, grave debolezza, rapida perdita di peso, distensione addominale o segni di versamento. Per la forma multicentrica, il ritardo è pericoloso, poiché una grave esacerbazione può evolvere in una tempesta di citochine con danni agli organi. [28]

Tabella 10. Sintomi che richiedono una valutazione immediata

Sintomo	Quanto è urgente?
Un linfonodo ingrossato che non scompare	Prossimamente
Febbre e sudorazione notturna	Prossimamente
perdita di peso	Prossimamente
Edema, accumulo di liquidi nell'addome, mancanza di respiro	Urgentemente
Debolezza con anemia e test infiammatori	Urgentemente
Rapido peggioramento delle condizioni generali	Urgentemente

Diagnostica

Il principio fondamentale della diagnosi della malattia di Castleman è che la biopsia del linfonodo è essenziale per la diagnosi. La Mayo Clinic afferma esplicitamente che una biopsia è necessaria per confermare la malattia di Castleman ed escludere il linfoma e le condizioni correlate. La citologia mediante agoaspirazione da sola non è sufficiente; è necessario un campione di tessuto completo affinché il patologo possa valutare l'architettura del linfonodo. [29]

Dopo la conferma morfologica, inizia la differenziazione del sottotipo. È necessario determinare se il processo è localizzato o multicentrico e se vi sono prove di herpesvirus umano di tipo 8, virus dell'immunodeficienza umana, sindrome POEMS, malattia autoimmune, infezione, malattia correlata a IgG4 o linfoma. I criteri internazionali del 2017 per la forma multicentrica idiopatica richiedono una combinazione di istologia caratteristica, ingrossamento dei linfonodi multizonali, ulteriori criteri clinici e di laboratorio e l'esclusione obbligatoria di una serie di condizioni simili. [30]

La diagnostica di laboratorio in genere include un emocromo completo, proteina C-reattiva, velocità di eritrosedimentazione, albumina, immunoglobuline, funzionalità renale, test di funzionalità epatica e analisi delle urine. La Mayo Clinic sottolinea che gli esami del sangue e delle urine possono aiutare a identificare l'anemia e le tipiche anomalie proteiche. La tomografia computerizzata (TC) del collo, del torace, dell'addome e del bacino, così come la tomografia a emissione di positroni (PET), vengono utilizzate per la stadiazione e la valutazione della prevalenza della malattia. [31]

Tabella 11. Diagnostica passo passo

Fare un passo	Cosa stanno facendo?	Per quello
1	Biopsia del linfonodo	Confermare l'istologia caratteristica
2	Tomografia computerizzata	Comprendere se il processo è locale o multicentrico
3	Esami del sangue e delle urine	Valutare infiammazione, anemia, albumina, organi
4	Test per il virus dell'immunodeficienza umana e per il virus dell'herpes umano di tipo 8	Specificare il sottotipo
5	Esclusione della sindrome POEMS e di malattie simili	Non commettere errori nella diagnosi
6	Valutazione della gravità	Scegliere una strategia di trattamento

Diagnosi differenziale

La malattia di Castleman è una di quelle diagnosi che vengono spesso formulate dopo aver escluso altre cause. È particolarmente difficile distinguerla da linfomi, malattie autoimmuni, infezioni gravi, malattie correlate alle IgG4, sindrome da attivazione macrofagica e altre sindromi citochiniche. Pertanto, i criteri moderni per la forma multicentrica idiopatica si basano sull'esclusione obbligatoria di diagnosi concorrenti. [32]

Morfologicamente, alterazioni "simili alla malattia di Castleman" nei linfonodi possono essere osservate anche in altre condizioni. I criteri internazionali del 2017 affermano esplicitamente che tale istologia può essere osservata in quattro ampi contesti: malattie diverse dalla malattia di Castleman multicentrica, la forma associata alla sindrome POEMS, la forma idiopatica e la forma associata all'herpesvirus umano di tipo 8. Pertanto, una sola immagine microscopica senza un contesto clinico è insufficiente. [33]

Tabella 12. Cosa deve essere escluso più spesso

Malattia	Perché ha questo aspetto?
Linfoma	Linfonodi ingrossati, sintomi sistemici
Infezioni	Febbre, infiammazione, linfadenopatia
malattie autoimmuni	Infiammazione sistemica, citopenie, organomegalia
Malattia correlata alle IgG4	Immagine simile di cellule linfoidi e plasmacellule.
Sindrome POEMS	Può essere accompagnata dalla malattia di Castleman multicentrica.
Forma associata al virus	Richiede una conferma separata per HHV-8
Sindrome da attivazione macrofagica e altre condizioni iperinfiammatorie	Quadro sistemico grave simile

Trattamento

Per la malattia di Castleman unicentrica, il trattamento primario consiste nella rimozione chirurgica completa del linfonodo interessato o del gruppo nodulare. Questa è l'opzione primaria e migliore, poiché l'intervento chirurgico porta a una guarigione permanente nella maggior parte dei casi. La Mayo Clinic e le linee guida internazionali per la forma unicentrica considerano la resezione chirurgica come lo standard di prima linea. [34]

Se la forma unicentrica è tecnicamente inoperabile, il trattamento dipende dai sintomi. Se la malattia è asintomatica, a volte è possibile l'osservazione. Per le forme sintomatiche e inoperabili, si utilizzano approcci medici, in parte simili al trattamento della forma multicentrica, e se non si ottiene alcun effetto, si prende in considerazione la radioterapia. Questo è un punto importante: non tutte le forme localizzate richiedono automaticamente un intervento chirurgico immediato a tutti i costi se l'intervento è pericoloso. [35]

Il trattamento della malattia di Castleman multicentrica inizia con un'accurata determinazione del sottotipo. Per la forma associata al virus, il rituximab è solitamente considerato lo standard, con l'aggiunta di farmaci antivirali e chemioterapia se necessario. La Mayo Clinic raccomanda questo approccio per la forma multicentrica HHV8-positiva. [36]

Nella malattia di Castleman multicentrica idiopatica, il blocco dell'interleuchina-6 è considerato la terapia di prima linea. Le linee guida di consenso internazionali del 2018 raccomandano il siltuximab come agente di prima linea preferibile per i casi lievi. Se il siltuximab non è disponibile o non è approvato, il tocilizumab è considerato un'alternativa accettabile. Nei pazienti che rispondono al trattamento, questo viene in genere continuato a tempo indeterminato, poiché l'interruzione può essere seguita da una ricaduta. [37]

I glucocorticosteroidi vengono utilizzati come terapia aggiuntiva, ma non dovrebbero sostituire una terapia mirata completa laddove disponibile. Aiutano a ridurre l'infiammazione più rapidamente, soprattutto in caso di sintomi gravi, ma il controllo sostenuto della malattia con i soli steroidi è generalmente inferiore. Per questo motivo le attuali linee guida li considerano un coadiuvante piuttosto che un pilastro della terapia a lungo termine. [38]

Nelle forme multicentriche idiopatiche gravi, in cui la vita è a rischio, l'approccio è più aggressivo. Le linee guida di consenso raccomandano il siltuximab in combinazione con steroidi ad alto dosaggio e, se non si osserva una risposta rapida entro una settimana, si consiglia di prendere in considerazione la chemioterapia di combinazione. Una pubblicazione del 2018 cita come esempi R-CHOP, R-VDT-PACE o combinazioni con etoposide, ciclofosfamide e rituximab. [39]

Se il blocco dell'interleuchina 6 fallisce, si prende in considerazione una terapia di seconda o terza linea. Queste includono regimi contenenti rituximab, immunomodulatori e immunosoppressori, tra cui talidomide, ciclosporina A, anakinra, bortezomib e sirolimus. Recenti revisioni del 2025 evidenziano ulteriormente l'interesse per il trattamento mirato a mTOR nei pazienti refrattari. Tuttavia, questo è un ambito di decisioni individualizzate, in cui il parere di un centro di esperti è particolarmente importante. [40]

La pratica clinica reale conferma il valore delle linee guida attuali. Una revisione del 2025 e studi degli ultimi anni hanno dimostrato che il trattamento secondo algoritmi di consenso per la forma multicentrica idiopatica è associato a risultati migliori. Questo rappresenta un importante cambiamento rispetto all'era in cui i pazienti ricevevano spesso terapie eterogenee e non specifiche, senza un unico standard. [41]

Le nuove tendenze terapeutiche sono ora associate non tanto a una revisione completa degli standard quanto a una più profonda comprensione molecolare della malattia. Nel 2025, sono diventati disponibili dati sulla mappatura spaziale e a singola cellula dei linfonodi, che hanno rivelato meglio il ruolo delle cellule stromali e delle vie delle citochine. In termini pratici, ciò significa che nei prossimi anni ci si può aspettare un approccio più personalizzato, soprattutto per le forme refrattarie della malattia di Castleman multicentrica idiopatica. [42]

Tabella 13. Trattamento per forme

Forma della malattia	L'approccio di base
Unicentrico, operabile	Resezione chirurgica completa
Unicentrico, inoperabile, asintomatico	Osservazione
Unicentrico, inoperabile, sintomatico	Terapia farmacologica, a volte radioterapia
Multicentrico, associato all'HHV-8	Rituximab, farmaci antivirali e chemioterapia, se necessario.
Idiopatica multicentrica, lieve	Siltuximab 1 linea
Multicentrico idiopatico, grave	Siltuximab più steroidi ad alto dosaggio, con rapido passaggio alla chemioterapia in caso di mancata risposta.
Multicentrico idiopatico refrattario	Regimi terapeutici contenenti rituximab, sirolimus e altri farmaci di seconda e terza linea

Prevenzione

Attualmente non esiste una prevenzione specifica per la malattia di Castleman unicentrica e multicentrica idiopatica. Non esistono misure dietetiche, vaccinali o di stile di vita comprovate che prevengano in modo affidabile queste forme della malattia. Questo perché le loro esatte cause sottostanti non sono ancora state completamente stabilite. [43]

Per la forma associata al virus, la prevenzione e il controllo delle condizioni correlate all'immunodeficienza sono più importanti, in particolare il trattamento di alta qualità del virus dell'immunodeficienza umana. Tuttavia, anche in questo caso, l'attenzione si concentra maggiormente sulla riduzione del rischio di malattia grave e di linfoproliferazione mediata dal virus piuttosto che sulla prevenzione garantita della malattia di Castleman stessa. [44]

In pratica, il principio preventivo principale è il riconoscimento precoce. Ciò significa evitare mesi e anni di incertezza tra diagnosi di "malattia infiammatoria non chiara", "condizione autoimmune" o "sospetto linfoma" senza una biopsia completa e una valutazione specialistica. Per le malattie rare, ridurre il ritardo diagnostico è spesso il modo più realistico per prevenire esiti gravi. [45]

Tabella 14. Cosa si può effettivamente fare

Approccio	Vantaggio pratico
Biopsia precoce di un linfonodo ingrossato	Aiuta a non perdere una diagnosi
Trattamento del virus dell'immunodeficienza umana e controllo dell'immunodeficienza	Particolarmente importante per la forma correlata all'HHV-8
Osservazione postoperatoria per la forma unicentrica	Aiuta a individuare le rare ricadute in tempo
Trattamento secondo i moderni algoritmi di consenso	Migliora i risultati in contesti multicentrici

Previsione

La prognosi dipende principalmente dalla forma della malattia. Nella forma unicentrica, di solito è buona, soprattutto se il linfonodo interessato viene completamente rimosso. Nelle serie pubblicate, la chirurgia rimane un metodo altamente efficace e la sopravvivenza complessiva dopo il trattamento è molto elevata. [46]

Nella forma multicentrica, la prognosi è più grave ed è determinata dal sottotipo, dalla gravità dell'infiammazione sistemica, dalla disfunzione d'organo e dalla risposta alla terapia. Storicamente, la sopravvivenza era significativamente peggiore, ma i moderni approcci mirati hanno migliorato gli esiti, in particolare nei pazienti con la forma multicentrica idiopatica che ricevono siltuximab e trattamento secondo le linee guida. [47]

La conclusione pratica fondamentale è questa: per la malattia di Castleman, la prognosi non è determinata tanto dal nome altisonante del sottotipo istologico, quanto dalla tempestività del riconoscimento, dalla correttezza della sottotipizzazione e dall'accesso al trattamento appropriato. Per le malattie rare, questo è particolarmente importante. [48]

Tabella 15. Cosa influenza le previsioni

Fattore	Solitamente associato a
Forma unicentrica	Le migliori previsioni
Resezione chirurgica completa	Un esito molto favorevole
Forma multicentrica	Una previsione più seria
Grave disfunzione d'organo	Rischio di morte più elevato
Risposta al blocco dell'interleuchina 6	Miglior controllo a lungo termine della malattia
Ritardo diagnostico	Risultati peggiori

Domande frequenti

La malattia di Castleman è un cancro?
No, non è un cancro classico, ma non è nemmeno un "linfonodo ingrossato innocuo". È una rara malattia linfoproliferativa che, quando multicentrica, può essere molto grave. [49]

È possibile utilizzare un esame del sangue per diagnosticare la condizione?
No. Gli esami del sangue possono mostrare infiammazione, anemia e danni agli organi, ma per la diagnosi è necessaria una biopsia dei linfonodi. [50]

È sempre e solo un linfonodo ad essere ingrossato?
No. Questo è tipico solo della forma unicentrica. Nella forma multicentrica, diverse aree dei linfonodi sono ingrossate. [51]

Qual è attualmente considerato il trattamento primario per la forma multicentrica idiopatica?
Per le forme lievi, il siltuximab è la terapia di prima linea. Per le forme gravi, siltuximab più steroidi ad alto dosaggio con rapida intensificazione del trattamento se la risposta è insufficiente. [52]

La malattia può ripresentarsi dopo l'intervento chirurgico?
Nella forma unicentrica, questo è raro, ma possibile, quindi è necessaria l'osservazione dopo l'intervento chirurgico. [53]

Che cos'è il TAFRO?
È un sottotipo clinico della malattia di Castleman multicentrica idiopatica caratterizzata da trombocitopenia, anasarca, febbre, fibrosi reticolinica, insufficienza renale e organomegalia.[54]

Punti chiave secondo gli esperti

David C. Fajgenbaum, MD, MBA e MS, è professore associato di medicina presso l'Università della Pennsylvania, fondatore del Center for Cytokine Storm Treatment and Laboratory e co-fondatore e presidente del Castleman Disease Collaborative Network. I suoi principali contributi includono lo sviluppo di criteri diagnostici internazionali per la malattia di Castleman multicentrica idiopatica e l'avanzamento del concetto della malattia come sindrome mediata da citochine che richiede una sottotipizzazione accurata e una terapia mirata. [55]

Frits van Rhee, Dottore in Medicina, Dottore in Filosofia, Membro del Royal College of Physicians, Professore di Medicina e Direttore della Medicina dello Sviluppo e Traslazionale, UAMS Myeloma Institute. Il suo lavoro ha costituito la base per le linee guida internazionali di trattamento sia per le forme unicentriche che per quelle multicentriche idiopatiche. La conclusione pratica del suo approccio: le forme localizzate richiedono un intervento chirurgico, mentre le forme multicentriche idiopatiche dovrebbero essere trattate con il blocco dell'interleuchina 6, tenendo conto della gravità della malattia. [56]

La dottoressa Amy Chadburn, ematopatologa presso la Weill Cornell Medicine, è importante perché la malattia di Castleman non può essere trattata correttamente senza una morfologia accurata. Le implicazioni pratiche di questa tesi sono semplici: gli esami clinici e di laboratorio sono importanti, ma la differenziazione definitiva dei sottotipi e l'esclusione di patologie simili richiedono un patologo esperto. [57]