Malattie infiammatorie intestinali negli adulti

Le malattie infiammatorie intestinali, tra cui il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, sono malattie recidivanti con periodi di remissione e sono caratterizzate da infiammazione cronica di varie parti del tratto gastrointestinale, che provoca diarrea e dolore addominale.

L'infiammazione è il risultato di una risposta immunitaria cellulo-mediata nella mucosa gastrointestinale. L'eziologia esatta è sconosciuta; alcuni studi suggeriscono che una normale flora intestinale inneschi una reazione immunitaria nei pazienti con una predisposizione genetica multifattoriale (probabilmente una compromissione della barriera epiteliale e delle difese immunitarie delle mucose). Non sono state identificate cause specifiche ambientali, alimentari o infettive. La reazione immunitaria comporta il rilascio di mediatori infiammatori, tra cui citochine, interleuchine e fattore di necrosi tumorale (TNF).

Sebbene i sintomi del morbo di Crohn e della colite ulcerosa siano simili, nella maggior parte dei casi è possibile distinguerli. Circa il 10% dei casi di colite è considerato aspecifico. Il termine "colite" si applica solo alle malattie infiammatorie del colon (ad esempio, ulcerosa, granulomatosa, ischemica, da radiazioni, infettiva). Il termine "colite spastica (mucosa)" è talvolta usato in modo errato, poiché si riferisce non a una malattia intestinale infiammatoria, ma a una malattia funzionale.

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Epidemiologia delle malattie infiammatorie intestinali

La malattia infiammatoria intestinale colpisce persone di tutte le età, ma in genere si manifesta prima dei 30 anni, con un picco di incidenza tra i 14 e i 24 anni. La colite ulcerosa può avere un secondo picco di incidenza, seppur minore, tra i 50 e i 70 anni; tuttavia, questo picco di incidenza più tardivo può includere alcuni casi di colite ischemica.

La malattia infiammatoria intestinale negli adulti è più comune nelle persone di origine nordeuropea e anglosassone e diverse volte più comune negli ebrei. L'incidenza della malattia infiammatoria intestinale è inferiore nell'Europa centrale e meridionale e inferiore in Sud America, Asia e Africa. Tuttavia, l'incidenza è maggiore nelle persone di razza nera e ispanica che vivono in Nord America. Entrambi i sessi sono colpiti in egual misura. Nei parenti di prima generazione di pazienti con malattia infiammatoria intestinale, il rischio di sviluppare la malattia aumenta da 4 a 20 volte; il rischio assoluto di sviluppare la malattia può essere superiore al 7%. La storia familiare è molto più alta nel morbo di Crohn che nella colite ulcerosa.

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Quali sono le cause della malattia infiammatoria intestinale negli adulti?

È stata identificata una specifica mutazione genetica che determina un rischio elevato di sviluppare il morbo di Crohn (ma non la colite ulcerosa).

Il fumo può contribuire allo sviluppo o al peggioramento del morbo di Crohn, ma riduce il rischio di colite ulcerosa. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono peggiorare la malattia infiammatoria intestinale.

Sintomi della malattia infiammatoria intestinale

Il morbo di Crohn e la colite ulcerosa colpiscono organi diversi dall'intestino. La maggior parte delle manifestazioni extraintestinali è più comune nella colite ulcerosa e nella colite di Crohn rispetto al morbo di Crohn limitato all'intestino tenue. I sintomi extraintestinali della malattia infiammatoria intestinale rientrano in tre categorie:

1. Disturbi che tipicamente si presentano contemporaneamente (ovvero con andamento altalenante) a riacutizzazioni di malattia infiammatoria intestinale. Tra questi, artrite periferica, episclerite, stomatite aftosa, eritema nodoso e pioderma gangrenoso. L'artrite è solitamente migrante, transitoria e coinvolge le grandi articolazioni. Uno o più di questi disturbi concomitanti si sviluppano in oltre un terzo dei pazienti ricoverati in ospedale per malattia infiammatoria intestinale.
2. Disturbi probabilmente secondari alla malattia infiammatoria intestinale (IBD), ma che si verificano indipendentemente dalle riacutizzazioni della malattia. Includono spondilite anchilosante, sacroileite, uveite e colangite sclerosante primitiva. La spondilite anchilosante è più comune nei pazienti con IBD e antigene HLA-B27. La maggior parte dei pazienti con malattia spinale o sacroiliaca presenta caratteristiche di uveite e viceversa. La colangite sclerosante primitiva è un fattore di rischio per il cancro delle vie biliari, che può insorgere anche 20 anni dopo la colectomia. La malattia epatica (ad es., steatosi epatica, epatite autoimmune, pericolangite, cirrosi) si verifica nel 3-5% dei pazienti, sebbene siano più comuni lievi anomalie nei test di funzionalità epatica. Alcuni di questi disturbi (ad es., colangite sclerosante primitiva) possono precedere la malattia infiammatoria intestinale e, se diagnosticati, devono essere valutati per la possibilità di progressione della malattia infiammatoria intestinale.
3. Disturbi derivanti da alterazioni distruttive a livello intestinale. Si sviluppano principalmente nella forma grave del morbo di Crohn dell'intestino tenue. Il malassorbimento può derivare da un'estesa resezione dell'ileo e causare carenze di vitamina B12 _e minerali, con conseguenti anemia, ipocalcemia, ipomagnesemia, disturbi della coagulazione del sangue, demineralizzazione ossea e, nei bambini, ritardi della crescita e dello sviluppo. Altri disturbi includono calcoli renali dovuti a eccessivo assorbimento di ossalati, idrouretere e idronefrosi dovuti alla compressione dell'uretere, malattia infiammatoria intestinale, colelitiasi dovuta a un alterato riassorbimento dei sali biliari nell'ileo e amiloidosi dovuta a un processo purulento-infiammatorio a lungo termine.

Tutti e tre i gruppi possono sviluppare una malattia tromboembolica a causa di vari fattori.

Trattamento della malattia infiammatoria intestinale

Diverse classi di farmaci sono efficaci nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. Per ciascuna condizione vengono discussi i dettagli sulla loro selezione e sul loro utilizzo.

Acido 5-amminosalicilico

(5-ASA, mesalazina). Il 5-ASA blocca la produzione di prostaglandine e leucotrieni e ha altri effetti benefici sulla cascata infiammatoria. Poiché il 5-ASA è attivo solo a livello intraluminale e viene rapidamente assorbito nell'intestino tenue prossimale, questo deve essere tenuto in considerazione quando si creano le condizioni per un assorbimento ritardato quando somministrato per via orale. La sulfasalazina, il farmaco originale di questa classe, ritarda l'assorbimento del complesso del 5-ASA con il gruppo sulfa della sulfapiridina. Il complesso viene scisso dalla flora batterica nell'ileo terminale e nel colon, rilasciando il 5-ASA. Il gruppo sulfa, tuttavia, causa numerosi effetti indesiderati (ad esempio, nausea, dispepsia, cefalea), compromette l'assorbimento dei folati e occasionalmente causa gravi reazioni avverse (ad esempio, anemia emolitica e agranulocitosi e, raramente, epatite o polmonite).

Una diminuzione reversibile della conta e della motilità degli spermatozoi si verifica nell'80% degli uomini. Quando si utilizza la sulfasalazina, questa deve essere assunta con il cibo, inizialmente a basso dosaggio (ad esempio, 0,5 g per via orale due volte al giorno) e gradualmente aumentata nell'arco di diversi giorni fino a 1-2 g 2-3 volte al giorno. I pazienti devono inoltre assumere 1 mg di folato per via orale al giorno e sottoporsi a un monitoraggio dell'emocromo completo e dei test di funzionalità epatica ogni 6-12 mesi.

Anche i preparati più recenti che combinano il 5-ASA con altri trasportatori sono efficaci, ma presentano minori effetti avversi. L'olsalazina (un dimero del 5-ASA) e la balsalazina (5-ASA coniugato a un componente inattivo) vengono metabolizzati dall'azoriduttasi batterica (come la sulfasalazina). Questi preparati vengono attivati principalmente nel colon e sono meno efficaci nelle lesioni prossimali dell'intestino tenue. Il dosaggio di olsalazina è di 500-1500 mg due volte al giorno e di balsalazina di 2,25 g tre volte al giorno. L'olsalazina talvolta causa diarrea, soprattutto nei pazienti con pancolite. Questo problema si riduce al minimo aumentando gradualmente il dosaggio e assumendo il preparato con il cibo.

Altre formulazioni di 5-ASA contengono rivestimenti per ritardare il rilascio del farmaco. Asacol (dose abituale 800-1200 mg 3 volte al giorno) è 5-ASA rivestito con un polimero acrilico la cui solubilità a pH ritarda il rilascio del farmaco nell'ileo distale e nel colon. Pentasa (1 g 4 volte al giorno) è 5-ASA incapsulato in microgranuli di etilcellulosa e solo il 35% del farmaco viene rilasciato nell'intestino tenue. La nefrite interstiziale acuta secondaria dovuta a mesalazina è rara; è auspicabile un monitoraggio periodico della funzionalità renale, poiché la maggior parte dei casi è reversibile se le complicanze vengono riconosciute precocemente.

In caso di proctite e lesioni dell'emicolo sinistro, il 5-ASA può essere utilizzato sotto forma di supposte (500 mg 2-3 volte al giorno) o di clisteri (4 g prima di coricarsi o 2 volte al giorno). L'uso rettale del farmaco è efficace nel decorso acuto della malattia e nell'uso a lungo termine e può essere consigliabile in combinazione con la somministrazione orale di 5-ASA.

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Glucocorticoidi

I glucocorticoidi sono indicati nei casi acuti della maggior parte delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) se i preparati a base di 5-ASA sono insufficienti, ma non sono indicati per il trattamento di mantenimento. Nei casi gravi, si utilizza idrocortisone 300 mg/die per via endovenosa o metilprednisolone 60-80 mg/die in modo continuativo per flebo o in dosi frazionate; nei casi moderati, si può utilizzare prednisolone per via orale o prednisolone 40-60 mg una volta al giorno. Il trattamento delle IBD continua fino alla scomparsa dei sintomi (di solito 7-28 giorni) e la dose viene gradualmente ridotta da 5-10 mg a settimana a 20 mg una volta al giorno, seguita da una riduzione da 2,5 a 5 mg a settimana con la somministrazione di una terapia di mantenimento con 5-ASA o immunomodulatori. Gli effetti avversi della terapia a breve termine con glucocorticoidi ad alte dosi includono iperglicemia, ipertensione, insonnia, aumento dell'attività ed episodi acuti di disturbi psicotici.

In caso di proctite e lesioni del fianco sinistro del colon, si possono utilizzare clisteri o irrigazioni di idrocortisone; 100 mg del preparato in 60 ml di soluzione isotonica vengono somministrati tramite clistere 1-2 volte al giorno. Questa composizione deve essere mantenuta nell'intestino il più a lungo possibile; le instillazioni prima di coricarsi, con il paziente sdraiato sul fianco sinistro e le cosce sollevate verso l'addome, prolungano il tempo di ritenzione della soluzione e ne aumentano l'area d'azione. Se efficace, il trattamento giornaliero deve essere prolungato per circa 2-4 settimane, poi a giorni alterni per 1-2 settimane, seguito da una sospensione graduale per più di 1-2 settimane.

La budesonide è un glucocorticoide con un metabolismo epatico elevato (>90%) durante il primo ciclo; pertanto, la somministrazione orale può avere effetti significativi sulla patologia gastrointestinale, ma una minima soppressione surrenalica. La budesonide orale presenta meno effetti avversi del prednisone, ma non è altrettanto efficace e viene generalmente utilizzata nei casi meno gravi. Il suo dosaggio è di 9 mg una volta al giorno. È disponibile anche al di fuori degli Stati Uniti come clistere. Come altri glucocorticoidi, la budesonide non è raccomandata per l'uso a lungo termine.

Farmaci immunomodulatori

L'azatioprina e il suo metabolita 6-mercaptopurina inibiscono la funzione delle cellule T. Sono efficaci a lungo termine e possono ridurre la necessità di glucocorticoidi e mantenere la remissione per molti anni. Spesso è necessario un trattamento con questi farmaci per 1-3 mesi per ottenere un effetto clinico, pertanto i glucocorticoidi non possono essere sospesi per almeno 2 mesi. Il dosaggio abituale di azatioprina è di 2,5-3,0 mg/kg per via orale una volta al giorno e di 6-mercaptopurina di 1,5-2,5 mg/kg per via orale una volta al giorno, ma il dosaggio individuale può variare a seconda del metabolismo. L'evidenza di soppressione del midollo osseo deve essere monitorata regolarmente mediante conta leucocitaria (ogni due settimane nel primo mese, poi ogni 1-2 mesi). Pancreatite o febbre alta si verificano in circa il 3-5% dei pazienti; ognuna di queste condizioni rappresenta una controindicazione assoluta all'uso ripetuto. L'epatotossicità si sviluppa meno frequentemente e può essere monitorata mediante esami del sangue biochimici ogni 6-12 mesi.

In alcuni pazienti che non rispondono ai glucocorticoidi, il metotrexato 15-25 mg per via orale, intramuscolare o sottocutanea può essere somministrato con successo, anche in pazienti che non hanno risposto ad azatioprina o 6-mercaptopurina. Nausea, vomito e alterazioni asintomatiche dei test di funzionalità epatica sono comuni. La somministrazione orale di 1 mg di folato una volta al giorno può ridurre alcuni degli effetti avversi. Il consumo di alcol, l'obesità e il diabete sono fattori di rischio per l'epatotossicità. I pazienti con questi fattori di rischio devono sottoporsi a biopsia epatica dopo la dose completa di 1,5 g.

La ciclosporina, che blocca l'attivazione linfocitaria, può essere efficace nei pazienti con colite ulcerosa grave refrattaria ai glucocorticoidi e che richiede una colectomia. Il suo uso è assolutamente indicato nei pazienti con morbo di Crohn e fistole intrattabili o piodermite.

La dose iniziale è di 4 mg/kg EV una volta al giorno; se efficace, i pazienti passano a 6-8 mg/kg per via orale una volta al giorno e poi rapidamente ad azatioprina o 6-mercaptopurina. Numerosi effetti avversi (ad esempio, tossicità renale, convulsioni, infezioni opportunistiche) controindicano l'uso a lungo termine (> 6 mesi). In generale, ai pazienti non viene offerta la ciclosporina a meno che non vi sia una ragione per evitare un trattamento più sicuro della colectomia. Quando si utilizza il farmaco, i livelli ematici devono essere mantenuti tra 200-400 ng/mL e deve essere considerato per la profilassi contro Pneumocystis jiroveci (precedentemente P. carinii). Il tacrolimus, un immunosoppressore utilizzato nei trapianti, è efficace quanto la ciclosporina.

Farmaci anti-citochine

Infliximab, CDP571, CDP870 e adalimumab sono anticorpi anti-TNF. Il natalizumab è un anticorpo anti-molecola di adesione leucocitaria. Questi agenti potrebbero essere efficaci nel morbo di Crohn, ma la loro efficacia nella colite ulcerosa è sconosciuta.

L'infliximab viene somministrato tramite infusione endovenosa separata alla dose di 5 mg/kg in 2 ore. Alcuni medici iniziano la terapia con 6-mercaptopurina concomitante, utilizzando l'infliximab come farmaco di mantenimento fino al raggiungimento della massima efficacia del farmaco iniziale. Dopo 2 settimane è possibile iniziare una graduale riduzione della dose di glucocorticoidi. Se necessario, l'infliximab può essere ripetuto ogni 8 settimane. Gli effetti avversi includono reazioni di ipersensibilità ritardata, cefalea e nausea. Diversi pazienti sono deceduti per sepsi dopo l'assunzione di infliximab, pertanto un'infezione batterica generalizzata rappresenta una controindicazione al farmaco. Inoltre, è stata segnalata la riattivazione della tubercolosi con l'uso di questo farmaco; pertanto, prima di iniziare la terapia, è necessario eseguire un test cutaneo alla tubercolina con PPD e una radiografia del torace.

La talidomide riduce la produzione di aTNF e interleuchina 12 e, in una certa misura, sopprime l'angiogenesi. Il farmaco può essere efficace nel morbo di Crohn, ma la teratogenicità e altri effetti avversi (ad esempio, rash, ipertensione, neurotossicità) ne limitano l'uso agli studi di ricerca. L'efficacia di altre anticitochine, anticorpi anti-integrina e fattori di crescita è in fase di studio.

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Antibiotici e probiotici

Gli antibiotici sono efficaci nel morbo di Crohn, ma il loro uso è limitato nella colite ulcerosa. Il metronidazolo, al dosaggio di 500-750 mg per via orale 3 volte al giorno per 4-8 settimane, allevia la malattia moderata ed è piuttosto efficace nello sviluppo di fistole. Tuttavia, gli effetti avversi (in particolare la neurotossicità) possono impedire un ciclo completo di trattamento. La ciprofloxacina, al dosaggio di 500-750 mg per via orale 2 volte al giorno, sembra essere meno tossica. Alcuni esperti raccomandano l'uso combinato di metronidazolo e ciprofloxacina.

Vari microrganismi non patogeni (ad esempio Escherichia coli commensale, specie di Lactobacillus, Saccharomyces) vengono utilizzati quotidianamente come probiotici e possono essere efficaci nella prevenzione della sindrome da pouchite, ma il loro altro ruolo nel trattamento deve essere chiaramente definito.

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Terapia sostitutiva

La maggior parte dei pazienti e delle loro famiglie è preoccupata per la dieta e l'impatto dello stress. Sebbene vi siano segnalazioni isolate di benefici clinici derivanti da alcune diete, inclusa una con una severa restrizione dei carboidrati, studi controllati non ne hanno dimostrato l'efficacia. Evitare il sovraccarico di stress può essere efficace.