Memoria: meccanismi neurochimici della memoria

Sebbene i meccanismi molecolari del funzionamento di una singola cellula nervosa siano stati studiati in molte delle loro manifestazioni e siano stati formulati i principi di organizzazione delle connessioni interneuronali, non è ancora chiaro in che modo le proprietà molecolari dei neuroni garantiscano l'immagazzinamento, la riproduzione e l'analisi delle informazioni: la memoria.

Il fatto che le conoscenze acquisite (come i principi morali) non vengano trasmesse per via ereditaria e che le nuove generazioni debbano apprenderle nuovamente, ci permette di considerare l'apprendimento come un processo di creazione di nuove connessioni interneuronali e la memorizzazione delle informazioni è garantita dalla capacità del cervello di riprodurre queste connessioni (attivarle) quando necessario. Tuttavia, la neurochimica moderna non è ancora in grado di presentare una teoria coerente che descriva come l'analisi dei fattori del mondo esterno venga effettuata nel cervello vivente. Possiamo solo delineare i problemi su cui gli scienziati in vari campi della neurobiologia stanno lavorando intensamente.

Quasi tutte le specie animali sono in grado di analizzare in una certa misura i cambiamenti dell'ambiente esterno e di reagire adeguatamente. Allo stesso tempo, la reazione ripetuta dell'organismo alle influenze esterne è spesso diversa rispetto al primo incontro. Questa osservazione dimostra che i sistemi viventi hanno la capacità di apprendere. Hanno una memoria che conserva l'esperienza personale dell'animale, che forma reazioni comportamentali e può differire dall'esperienza di altri individui.

La memoria biologica è diversificata. Non è intrinseca solo alle cellule cerebrali. La memoria del sistema immunitario, ad esempio, immagazzina informazioni su un antigene estraneo che è entrato nell'organismo per lungo tempo (spesso per tutta la vita). Quando l'antigene viene nuovamente incontrato, il sistema immunitario innesca una reazione con la formazione di anticorpi, consentendo di sconfiggere l'infezione in modo rapido ed efficace. Tuttavia, il sistema immunitario "sa" come reagire a un fattore noto e, quando incontra un agente sconosciuto, deve sviluppare nuovamente una strategia comportamentale. Il sistema nervoso, a differenza del sistema immunitario, può imparare a creare una strategia comportamentale in nuove circostanze, basata sull'"esperienza di vita", che gli consente di sviluppare una risposta efficace a un agente irritante sconosciuto.

Le principali domande a cui bisogna rispondere quando si studiano i meccanismi molecolari della memoria sono le seguenti: quali cambiamenti metabolici avvengono nei neuroni quando incontrano uno stimolo esterno, consentendo alle informazioni ricevute di essere immagazzinate per un certo periodo di tempo (a volte lungo); in quale forma vengono immagazzinate le informazioni ricevute; come vengono analizzate?

Durante il processo di apprendimento attivo che si verifica in tenera età, si osservano cambiamenti nella struttura dei neuroni, aumenta la densità dei contatti sinaptici e aumenta il rapporto tra cellule gliali e nervose. È difficile distinguere tra il processo di maturazione cerebrale e i cambiamenti strutturali che sono portatori molecolari della memoria. Tuttavia, è chiaro che per il pieno sviluppo dell'intelligenza è necessario risolvere i problemi presentati dall'ambiente esterno (si ricordi il fenomeno di Mowgli o i problemi di adattamento alla vita in natura degli animali allevati in cattività).

Nell'ultimo quarto del XX secolo, si è tentato di studiare in dettaglio le caratteristiche morfologiche del cervello di A. Einstein. Tuttavia, il risultato è stato piuttosto deludente: non è stata rilevata alcuna caratteristica che lo distinguesse dal cervello medio di una persona moderna. L'unica eccezione è stata un leggero (insignificante) eccesso nel rapporto tra cellule gliali e cellule nervose. Questo significa che i processi di memoria molecolare non lasciano tracce visibili nelle cellule nervose?

D'altra parte, è noto da tempo che gli inibitori della sintesi del DNA non influenzano la memoria, mentre gli inibitori della trascrizione e della traduzione peggiorano i processi di memorizzazione. Questo significa che alcune proteine nei neuroni cerebrali sono portatrici di memoria?

L'organizzazione del cervello è tale che le principali funzioni associate alla percezione dei segnali esterni e alle reazioni ad essi (ad esempio, con una reazione motoria) sono localizzate in determinate aree della corteccia cerebrale. Pertanto, lo sviluppo di reazioni acquisite (riflessi condizionati) dovrebbe rappresentare una "chiusura di connessioni" tra i corrispondenti centri della corteccia. Un danno sperimentale a questo centro dovrebbe distruggere la memoria di questo riflesso.

Tuttavia, la neurofisiologia sperimentale ha accumulato numerose prove del fatto che la memoria delle abilità acquisite sia distribuita in diverse parti del cervello e non sia concentrata solo nell'area responsabile della funzione in questione. Esperimenti con danni parziali alla corteccia in ratti addestrati a muoversi in un labirinto hanno dimostrato che il tempo necessario per ripristinare l'abilità danneggiata è proporzionale all'entità del danno e non dipende dalla sua localizzazione.

Probabilmente, lo sviluppo del comportamento nel labirinto include l'analisi di un intero insieme di fattori (olfattivi, gustativi, visivi), e le aree cerebrali responsabili di tale analisi possono essere localizzate in diverse aree cerebrali. Pertanto, sebbene una specifica area cerebrale sia responsabile di ciascuna componente della reazione comportamentale, la reazione complessiva si realizza attraverso la loro interazione. Ciononostante, sono state scoperte aree cerebrali la cui funzione è direttamente correlata ai processi mnemonici. Queste sono l'ippocampo e l'amigdala, così come i nuclei della linea mediana del talamo.

I neurobiologi chiamano engramma l'insieme dei cambiamenti nel sistema nervoso centrale associati alla registrazione di informazioni (immagine, tipo di comportamento, ecc.). Le idee moderne sui meccanismi molecolari della memoria indicano che la partecipazione delle singole strutture cerebrali al processo di memorizzazione e immagazzinamento delle informazioni non consiste nell'immagazzinare engrammi specifici, ma nella regolazione della creazione e del funzionamento delle reti neurali che imprimono, registrano e riproducono le informazioni.

In generale, i dati accumulati nello studio dei riflessi comportamentali e dell'attività elettrica del cervello indicano che sia le manifestazioni comportamentali che quelle emotive della vita non sono localizzate in uno specifico gruppo di neuroni nel cervello, ma si esprimono in cambiamenti nelle interazioni di un gran numero di cellule nervose, riflettendo il funzionamento dell'intero cervello come sistema integrale.

I termini memoria a breve termine e memoria a lungo termine sono spesso usati per descrivere il processo di memorizzazione di nuove informazioni nel tempo. Nella memoria a breve termine, le informazioni possono essere immagazzinate per frazioni di secondo o decine di minuti, mentre nella memoria a lungo termine, le informazioni possono talvolta essere conservate per tutta la vita. Per trasformare il primo tipo di memoria nel secondo, è necessario il cosiddetto processo di consolidamento. Talvolta viene considerato come una fase separata della memoria intermedia. Tuttavia, tutti questi termini, che probabilmente riflettono processi ovvi, non sono ancora stati arricchiti da dati biochimici concreti.

Tipi di memoria e loro modulazione (basato su: Ashmarin, 1999)

Tipi di memoria	Inibitori, effetti
Memoria a breve termine	Elettroshock, anticolinergici (atropina, scopolamina), galanina, US1 (iniezione in parti specifiche del cervello)
Memoria intermedia (consolidamento)	Inibitori del metabolismo energetico, ouabaina, ipossia, inibitori della sintesi di RNA e proteine (anisomicina, cicloesimide, puromicina, actinomicina O, RNasi), anticorpi contro proteine neurospecifiche (vasopressina, proteina B-100), acido 2-ammino-5-fosforovalerico (6-ARU)
Memoria a lungo termine (per tutta la vita)	Non sono noti inibitori che la interrompano in modo irreversibile. Parzialmente soppressa da atropina, diisopropilfluorofosfato e scopolamina.

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Memoria a breve termine

La memoria a breve termine, che analizza e elabora le informazioni provenienti da vari organi di senso, si realizza grazie al coinvolgimento dei contatti sinaptici. Ciò appare ovvio, poiché il tempo impiegato per questi processi è incommensurabile al tempo di sintesi di nuove macromolecole. Ciò è confermato dalla possibilità di inibire la memoria a breve termine da parte di inibitori sinaptici e dalla sua insensibilità agli inibitori della sintesi proteica e di RNA.

Il processo di consolidamento richiede più tempo e non rientra in un intervallo strettamente definito (che dura da pochi minuti a diversi giorni). Probabilmente, la durata di questo periodo è influenzata sia dalla qualità delle informazioni che dallo stato del cervello. Le informazioni che il cervello considera irrilevanti non sono soggette a consolidamento e scompaiono dalla memoria. Resta un mistero come venga decisa la questione del valore delle informazioni e quali siano i reali meccanismi neurochimici del processo di consolidamento. La durata stessa del processo di consolidamento ci permette di considerare che si tratti di uno stato costante del cervello, che implementa continuamente il "processo di pensiero". La natura diversificata delle informazioni che entrano nel cervello per l'analisi e l'ampia gamma di inibitori del processo di consolidamento, diversi nel loro meccanismo d'azione, ci permettono di supporre che in questa fase siano coinvolti vari meccanismi neurochimici nell'interazione.

L'uso dei composti elencati nella tabella come inibitori del processo di consolidamento provoca amnesia (perdita di memoria) negli animali da esperimento, ovvero l'incapacità di riprodurre l'abilità comportamentale acquisita o di presentare le informazioni ricevute per l'uso.

È interessante notare che alcuni inibitori mostrano il loro effetto dopo la presentazione delle informazioni da ricordare (amnesia retrograda), mentre altri - se utilizzati nel periodo precedente (amnesia anterograda). Sono ampiamente noti esperimenti sull'insegnamento ai polli a distinguere i cereali da oggetti non commestibili ma di dimensioni simili. L'introduzione dell'inibitore della sintesi proteica cicloesimide nel cervello dei polli non ha interferito con il processo di apprendimento, ma ha impedito completamente il consolidamento dell'abilità. Al contrario, l'introduzione dell'inibitore della pompa del sodio (Na/K-ATPasi) ouabaina ha inibito completamente il processo di apprendimento, senza influenzare le abilità già acquisite. Ciò significa che la pompa del sodio è coinvolta nella formazione della memoria a breve termine, ma non nei processi di consolidamento. Inoltre, i risultati degli esperimenti con cicloesimide indicano che la sintesi di nuove molecole proteiche è necessaria per i processi di consolidamento, ma non per la formazione della memoria a breve termine.

Pertanto, l'apprendimento durante la formazione della memoria a breve termine implica l'attivazione di determinati neuroni, mentre il consolidamento implica la creazione di reti interneuronali a lungo termine, in cui la sintesi di proteine specifiche è necessaria per il consolidamento delle interazioni. Non ci si dovrebbe aspettare che queste proteine siano portatrici di informazioni specifiche; la loro formazione potrebbe essere "semplicemente" un fattore stimolante per l'attivazione delle connessioni interneuronali. Come il consolidamento porti alla formazione della memoria a lungo termine, che non può essere interrotta ma può essere riprodotta su richiesta, rimane poco chiaro.

Allo stesso tempo, è chiaro che alla base della creazione di un'abilità stabile c'è la capacità di una popolazione di neuroni di formare una rete in cui la trasmissione del segnale diventa più probabile, e questa capacità del cervello può essere preservata a lungo. La presenza di una tale rete interneuronale non impedisce ai neuroni di essere coinvolti in altre reti simili. Pertanto, è chiaro che le capacità analitiche del cervello sono molto ampie, se non illimitate. È anche chiaro che l'implementazione di queste capacità dipende dall'intensità dell'apprendimento, soprattutto durante il periodo di maturazione cerebrale nell'ontogenesi. Con l'età, la capacità di apprendimento diminuisce.

La capacità di apprendimento è strettamente correlata alla capacità di plasticità, ovvero la capacità dei contatti sinaptici di subire riorganizzazioni funzionali che si verificano durante il funzionamento, volte a sincronizzare l'attività neuronale e a creare reti interneuronali. La manifestazione della plasticità è accompagnata dalla sintesi di proteine specifiche che svolgono funzioni note (ad esempio, recettoriali) o sconosciute. Uno dei partecipanti all'attuazione di questo programma è la proteina S-100, che appartiene alle annessine e si trova nel cervello in quantità particolarmente elevate (prende il nome dalla capacità di rimanere solubile al 100% di saturazione con solfato di ammonio a valori di pH neutri). Il suo contenuto nel cervello è di diversi ordini di grandezza maggiore rispetto ad altri tessuti. Si accumula principalmente nelle cellule gliali e si trova in prossimità dei contatti sinaptici. Il contenuto di proteina S-100 nel cervello inizia ad aumentare 1 ora dopo l'apprendimento e raggiunge il massimo in 3-6 ore, mantenendosi a un livello elevato per diversi giorni. L'iniezione di anticorpi contro questa proteina nei ventricoli cerebrali dei ratti compromette la capacità di apprendimento degli animali. Tutto ciò ci permette di considerare la proteina S-100 come un partecipante alla creazione di reti interneuronali.

Meccanismi molecolari della plasticità del sistema nervoso

La plasticità del sistema nervoso è definita come la capacità dei neuroni di percepire segnali provenienti dall'ambiente esterno che modificano il rigido determinismo del genoma. La plasticità implica la capacità di modificare il programma funzionale dell'interazione neuronale in risposta ai cambiamenti dell'ambiente esterno.

I meccanismi molecolari della plasticità sono diversi. Consideriamo i principali usando il sistema glutamatergico come esempio. Nella sinapsi glutamatergica si trovano simultaneamente recettori con proprietà diverse: sia ionotropici che metabotropici. Il rilascio di glutammato nella fessura sinaptica durante l'eccitazione porta all'attivazione dei recettori kainato e ionotropici attivati dall'AMPA, causando la depolarizzazione della membrana postsinaptica. Quando il valore del potenziale transmembrana corrisponde al valore del potenziale di riposo, i recettori NMDA non vengono attivati dal glutammato perché i loro canali ionici sono bloccati. Per questo motivo, i recettori NMDA non hanno possibilità di attivazione primaria. Tuttavia, quando inizia la depolarizzazione della membrana sinaptica, gli ioni magnesio vengono rimossi dal sito di legame, il che aumenta notevolmente l'affinità del recettore per il glutammato.

L'attivazione dei recettori NMDA determina l'ingresso del calcio nella zona postsinaptica attraverso il canale ionico appartenente alla molecola del recettore NMDA. L'ingresso del calcio si osserva anche attraverso canali del calcio potenziale-dipendenti attivati dall'azione dei recettori kainato e glutammato AMPA. Come risultato di questi processi, il contenuto di ioni calcio nelle regioni perimembrana della zona postsinaptica aumenta. Questo segnale è troppo debole per modificare l'attività di numerosi enzimi sensibili agli ioni calcio, ma è sufficientemente significativo da attivare la fosfolipasi C perimembrana, il cui substrato è il fosfoinositolo, e da causare l'accumulo di inositolo fosfati e l'attivazione del rilascio di calcio inositolo-3-fosfato-dipendente dal reticolo endoplasmatico.

Pertanto, l'attivazione dei recettori ionotropici non solo causa la depolarizzazione della membrana nella zona postsinaptica, ma crea anche le condizioni per un aumento significativo della concentrazione di calcio ionizzato. Nel frattempo, il glutammato attiva i recettori metabotropici nella regione sinaptica. Di conseguenza, diventa possibile attivare le corrispondenti proteine G "legate" a vari sistemi effettori. Possono essere attivate chinasi che fosforilano vari bersagli, inclusi i recettori ionotropici, modificando l'attività delle strutture canale di queste formazioni.

Inoltre, i recettori del glutammato sono localizzati anche sulla membrana presinaptica, dove hanno la possibilità di interagire con il glutammato. I recettori metabotropici di quest'area della sinapsi sono associati all'attivazione del sistema di rimozione del glutammato dalla fessura sinaptica, che funziona secondo il principio della ricaptazione del glutammato. Questo processo dipende dall'attività della pompa del Na, poiché si tratta di un trasporto attivo secondario.

L'attivazione dei recettori NMDA presenti sulla membrana presinaptica causa anche un aumento del livello di calcio ionizzato nella regione presinaptica del terminale sinaptico. L'accumulo di ioni calcio sincronizza la fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana, accelerando il rilascio del mediatore nella fessura sinaptica.

Quando una serie di impulsi eccitatori giunge alla sinapsi e la concentrazione totale di ioni calcio liberi è persistentemente elevata, si può osservare l'attivazione della proteinasi Ca-dipendente calpaina, che degrada una delle proteine strutturali, la fodrina, che maschera i recettori del glutammato e ne impedisce l'interazione con il glutammato. Pertanto, il rilascio di un mediatore nella fessura sinaptica durante l'eccitazione offre una varietà di possibilità, la cui implementazione può portare all'amplificazione o all'inibizione del segnale, oppure al suo rigetto: la sinapsi opera secondo un principio multivariato e il percorso realizzato in ogni momento dipende da una varietà di fattori.

Tra queste possibilità vi è l'auto-sintonizzazione della sinapsi per la migliore trasmissione del segnale amplificato. Questo processo è chiamato potenzializzazione a lungo termine (LTP). Consiste nel fatto che, con una stimolazione prolungata ad alta frequenza, le risposte della cellula nervosa agli impulsi in arrivo vengono amplificate. Questo fenomeno è uno degli aspetti della plasticità, che si basa sulla memoria molecolare della cellula neuronale. Il periodo di potenzializzazione a lungo termine è accompagnato da un aumento della fosforilazione di alcune proteine neuronali da parte di specifiche protein chinasi. Uno dei risultati dell'aumento del livello di ioni calcio nella cellula è l'attivazione di enzimi Ca-dipendenti (calpaina, fosfolipasi, protein chinasi Ca-calmodulina-dipendenti). Alcuni di questi enzimi sono correlati alla formazione di forme attive di ossigeno e azoto (NADPH ossidasi, NO sintasi, ecc.). Di conseguenza, l'accumulo di radicali liberi, considerati mediatori secondari della regolazione del metabolismo, può essere registrato nel neurone attivato.

Un risultato importante, ma non l'unico, dell'accumulo di radicali liberi in una cellula neuronale è l'attivazione dei cosiddetti geni di risposta precoce. Questo processo rappresenta la risposta più precoce e transitoria del nucleo cellulare a un segnale di radicali liberi; l'attivazione di questi geni avviene entro 5-10 minuti e continua per diverse ore. Questi geni includono i gruppi c-fos, c-jun, c-junB, zif/268, ecc. Essi codificano diverse grandi famiglie di proteine specifiche per la regolazione della trascrizione.

L'attivazione dei geni di risposta immediata avviene con la partecipazione del fattore nucleare NF-kB, che deve penetrare nel nucleo attraverso la membrana nucleare per espletare la sua azione. La sua penetrazione è impedita dal fatto che questo fattore, che è un dimero di due proteine (p50 e p65), si trova in un complesso con una proteina inibitrice nel citoplasma e non è in grado di penetrare nel nucleo. La proteina inibitrice è un substrato per la fosforilazione da parte di una specifica proteina chinasi, dopodiché si dissocia dal complesso, aprendo la strada a NF-kB nel nucleo. Il cofattore attivante della proteina chinasi è il perossido di idrogeno, quindi un'ondata di radicali liberi, catturando la cellula, innesca una serie di processi sopra descritti, portando all'attivazione dei geni di risposta precoce. L'attivazione di c-fos può anche causare la sintesi di neurotrofine e la formazione di neuriti e nuove sinapsi. Il potenziamento a lungo termine indotto dalla stimolazione ad alta frequenza dell'ippocampo provoca l'attivazione di zif/268, che codifica per una proteina legante il DNA sensibile allo zinco. Gli antagonisti del recettore NMDA bloccano il potenziamento a lungo termine e l'attivazione di zif/268.

Uno dei primi a tentare di comprendere il meccanismo di analisi delle informazioni nel cervello e a sviluppare una strategia comportamentale fu SO Hebb nel 1949. Egli suggerì che, per svolgere questi compiti, nel cervello si dovesse formare un'associazione funzionale di neuroni – una rete interneuronale locale. M. Rosenblatt (1961) perfezionò e approfondì queste idee formulando l'ipotesi di "apprendimento basato su correlazione non supervisionata". Secondo le idee da lui sviluppate, nel caso di una serie di scariche, i neuroni possono sincronizzarsi grazie all'associazione di determinate cellule (spesso morfologicamente distanti tra loro) attraverso l'auto-sintonizzazione.

La neurochimica moderna conferma la possibilità di tale auto-sintonizzazione dei neuroni su una frequenza comune, spiegando il significato funzionale di una serie di "scariche" eccitatorie per la creazione di circuiti interneuronali. Utilizzando un analogo del glutammato con un marcatore fluorescente e dotato di tecnologia moderna, è stato possibile dimostrare che anche stimolando una sinapsi, l'eccitazione può diffondersi a strutture sinaptiche piuttosto distanti grazie alla formazione della cosiddetta onda del glutammato. La condizione per la formazione di tale onda è la ripetibilità dei segnali in una certa modalità di frequenza. L'inibizione del trasportatore del glutammato aumenta il coinvolgimento dei neuroni nel processo di sincronizzazione.

Oltre al sistema glutamatergico, direttamente correlato ai processi di apprendimento (memorizzazione), anche altri sistemi cerebrali partecipano alla formazione della memoria. È noto che la capacità di apprendere mostra una correlazione positiva con l'attività della colina acetiltransferasi e una correlazione negativa con l'enzima che idrolizza questo mediatore: l'acetilcolinesterasi. Gli inibitori della colina acetiltransferasi interrompono il processo di apprendimento, mentre gli inibitori della colinesterasi promuovono lo sviluppo di riflessi difensivi.

Anche le ammine biogene, noradrenalina e serotonina, partecipano alla formazione della memoria. Quando si sviluppano riflessi condizionati con rinforzo negativo (dolore elettrico), il sistema noradrenergico viene attivato, mentre con rinforzo positivo (cibo), il tasso di metabolismo della noradrenalina diminuisce. La serotonina, al contrario, facilita lo sviluppo di abilità in condizioni di rinforzo positivo e influenza negativamente la formazione di una reazione difensiva. Pertanto, nel processo di consolidamento della memoria, i sistemi serotoninergico e noradrenalina agiscono in una sorta di antagonisti, e i disturbi causati da un eccessivo accumulo di serotonina possono apparentemente essere compensati dall'attivazione del sistema noradrenergico.

Il coinvolgimento della dopamina nella regolazione dei processi mnestici ha una natura multifattoriale. Da un lato, è stato dimostrato che può stimolare lo sviluppo di riflessi condizionati con rinforzo negativo. Dall'altro, riduce la fosforilazione di proteine neuronali (ad esempio, la proteina B-50) e induce lo scambio di fosfoinositidi. Si può supporre che il sistema dopaminergico sia coinvolto nel consolidamento della memoria.

I neuropeptidi rilasciati nella sinapsi durante l'eccitazione sono coinvolti anche nei processi di formazione della memoria. Il peptide intestinale vasoattivo aumenta di diverse migliaia di volte l'affinità dei recettori colinergici per il mediatore, facilitando il funzionamento del sistema colinergico. L'ormone vasopressina, rilasciato dall'ipofisi posteriore, sintetizzato nei nuclei sopraottici dell'ipotalamo, viene trasferito tramite corrente assonale all'ipofisi posteriore, dove viene immagazzinato nelle vescicole sinaptiche e da lì rilasciato nel sangue. Questo ormone, così come l'ormone adrenocorticotropo ipofisario (ACTH), agiscono costantemente nel cervello come regolatori dei processi mnemonici. Va sottolineato che questo effetto differisce dalla loro attività ormonale: frammenti di questi composti, privi di questa attività, hanno lo stesso effetto sul processo di apprendimento delle molecole intere.

Gli stimolanti della memoria non peptidici sono praticamente sconosciuti. Le eccezioni sono l'orotato e il piracetam, ampiamente utilizzato nella pratica clinica. Quest'ultimo è un analogo chimico dell'acido gamma-amminobutirrico e appartiene al gruppo dei cosiddetti farmaci nootropici, uno dei cui effetti è l'aumento del flusso sanguigno cerebrale.

Lo studio del ruolo dell'orotato nei meccanismi di consolidamento della memoria è legato a un intrigo che ha entusiasmato le menti dei neurochimici nella seconda metà del XX secolo. La storia ebbe inizio con gli esperimenti di J. McConnell sullo sviluppo di un riflesso condizionato alla luce in vermi piatti primitivi, le planarie. Dopo aver creato un riflesso stabile, tagliò la planaria trasversalmente in due parti e testò la capacità di apprendere lo stesso riflesso in animali rigenerati da entrambe le metà. La sorpresa fu che non solo gli individui ottenuti dalla parte della testa mostravano una maggiore capacità di apprendimento, ma anche quelli rigenerati dalla coda imparavano molto più velocemente degli individui di controllo. Ci volevano tre volte meno tempo per apprendere entrambe le parti rispetto agli individui rigenerati dagli animali di controllo. McConnell concluse che la reazione acquisita è codificata da una sostanza che si accumula sia nella parte della testa che in quella della coda delle planarie.

La riproduzione dei risultati di McConnell su altri oggetti incontrò diverse difficoltà, a seguito delle quali lo scienziato fu accusato di ciarlataneria e i suoi articoli non furono più accettati per la pubblicazione su nessuna rivista scientifica. L'autore, furioso, fondò una propria rivista, dove pubblicò non solo i risultati degli esperimenti successivi, ma anche caricature dei suoi revisori e lunghe descrizioni degli esperimenti da lui condotti in risposta alle critiche. Grazie alla fiducia di McConnell nella propria correttezza, la scienza moderna ha l'opportunità di tornare ad analizzare questi dati scientifici originali.

È interessante notare che i tessuti delle planarie "addestrate" presentano un contenuto maggiore di acido orotico, un metabolita necessario per la sintesi dell'RNA. I risultati ottenuti da McConnell possono essere interpretati come segue: le condizioni per un apprendimento più rapido sono create da un contenuto maggiore di orotato nelle planarie "addestrate". Studiando la capacità di apprendimento delle planarie rigenerate, non ci imbattiamo nel trasferimento della memoria, ma nel trasferimento dell'abilità alla sua formazione.

D'altra parte, si è scoperto che quando la rigenerazione delle planarie avviene in presenza di RNasi, solo gli individui ottenuti dal frammento cefalico mostrano una maggiore capacità di apprendimento. Esperimenti indipendenti condotti alla fine del XX secolo da G. Ungar hanno permesso di isolare dal cervello di animali con un riflesso di evitamento dell'oscurità un peptide a 15 atomi chiamato scotofobina (un induttore della paura del buio). Apparentemente, sia l'RNA che alcune proteine specifiche sono in grado di creare le condizioni per l'attivazione di connessioni funzionali (reti interneuronali) simili a quelle attivate nell'individuo originale.

Nel 2005, si sono celebrati gli 80 anni dalla nascita di McConnell, i cui esperimenti hanno gettato le basi per lo studio dei portatori di memoria molecolare. A cavallo tra il XX e il XXI secolo, sono comparsi nuovi metodi di genomica e proteomica, il cui utilizzo ha permesso di identificare il coinvolgimento di frammenti di RNA transfer a basso peso molecolare nei processi di consolidamento.

Nuove scoperte permettono di riconsiderare il concetto di non coinvolgimento del DNA nei meccanismi della memoria a lungo termine. La scoperta della DNA polimerasi RNA-dipendente nel tessuto cerebrale e la presenza di una correlazione positiva tra la sua attività e la capacità di apprendimento indicano la possibilità di una partecipazione del DNA ai processi di formazione della memoria. È stato scoperto che lo sviluppo dei riflessi condizionati alimentari attiva bruscamente determinate aree (geni responsabili della sintesi di proteine specifiche) del DNA nella neocorteccia. Si osserva che l'attivazione del DNA colpisce principalmente aree che si ripetono raramente nel genoma e si osserva non solo nel DNA nucleare, ma anche in quello mitocondriale, e in quest'ultimo in misura maggiore. I fattori che sopprimono la memoria sopprimono simultaneamente questi processi di sintesi.

Alcuni stimolanti della memoria (basato su: Ashmarin, Stukalov, 1996)

Specificità dell'azione	Stimolanti
	Classi di connessione	Esempi di sostanze
Agenti relativamente specifici	Peptidi regolatori	Vasopressina e suoi analoghi, dipeptide pEOA, ACTH e suoi analoghi
	Composti non peptidici	Piracetam, gangliosidi
	Regolatori del metabolismo dell'RNA	Orotato, RNA a basso peso molecolare
Agenti ad ampio spettro	Neurostimolatori	Fenilalchilammine (fenammina), fenilalchiloidnonimmine (sydnocarb)
	Antidepressivi	2-(4-metil-1-piperazinil)-10-metil-3,4-diazafenoxazina dicloridrato (azafen)
	Modulatori del sistema colinergico	Colinomimetici, inibitori dell'acetilcolinesterasi

La tabella mostra esempi di composti che stimolano la memoria.

È possibile che lo studio del coinvolgimento del DNA nei processi di formazione della memoria fornisca una risposta fondata alla domanda se esistano condizioni in cui abilità o impressioni formate possano essere ereditate. È possibile che la memoria genetica di eventi antichi vissuti dagli antenati sia alla base di alcuni fenomeni mentali ancora inspiegati.

Secondo un'arguta, seppur non comprovata, opinione, i voli nei sogni che accompagnano la formazione finale del cervello maturo, sperimentati da ognuno di noi in gioventù, riflettono la sensazione di volo provata dai nostri lontani antenati quando trascorrevano la notte sugli alberi. Non a caso i voli nei sogni non si concludono mai con una caduta: dopotutto, quei lontani antenati che non ebbero il tempo di aggrapparsi ai rami durante la caduta, pur avendo provato questa sensazione prima di morire, non diedero alla luce figli...