Microangiopatia trombotica - Cause e patogenesi

Le cause della microangiopatia trombotica sono varie. Esistono forme infettive di sindrome emolitico-uremica e forme non infettive, sporadiche. La maggior parte dei casi di sindrome emolitico-uremica infettiva (il 90% nei bambini e circa il 50% negli adulti) presenta un prodromo intestinale tipico, associato a diarrea o sindrome emolitico-uremica postdiarrea. Il patogeno più comune in questa forma di sindrome emolitico-uremica è l'Escherichia coli, che produce verotossina (nota anche come tossina Shiga-simile per la sua somiglianza strutturale e funzionale con la tossina di Shigella dysenteriae tipo I, anch'essa causa della sindrome emolitico-uremica). Quasi il 90% dei pazienti con diarrea + sindrome emolitico-uremica nei paesi economicamente sviluppati è infetto da Escherichia coli sierotipo 0157:H, ma sono noti almeno altri 10 sierotipi di questo patogeno associati allo sviluppo della microangiopatia trombotica. Nei paesi in via di sviluppo, oltre all'Escherichia coli, l'agente patogeno è spesso la Shigella dysenteriae di tipo I.

La sindrome uremica emolitica post-diarroica è la causa più comune di insufficienza renale acuta nei bambini. L'incidenza di diarrea + sindrome uremica emolitica è in media di 1,5-2,1 casi ogni 100.000 bambini all'anno, con la più alta incidenza nei bambini di età inferiore ai 5 anni (6/100.000 all'anno). Negli adulti di età compresa tra 20 e 49 anni, l'incidenza scende a 1/100.000, raggiungendo un minimo di 0,5/100.000 nelle persone di età superiore ai 50 anni. La sindrome uremica emolitica post-diarroica è diffusa in tutto il mondo, con epidemie che a volte si verificano in proporzioni epidemiche, più spesso in istituti per bambini e case di cura. L'incidenza è caratterizzata da fluttuazioni stagionali, con il picco nei mesi estivi. Il bestiame è un serbatoio naturale dei patogeni della diarrea + sindrome uremica emolitica. La contaminazione batterica di prodotti alimentari, in particolare carne e latticini, nonché acqua, può portare allo sviluppo di colite emorragica, che si complica con la sindrome emolitico-uremica nel 5-10% dei casi. I bambini di età compresa tra 9 mesi e 4 anni sono i più colpiti, con la stessa probabilità per maschi e femmine.

Il 10% dei casi di sindrome uremica emolitica nei bambini e oltre il 50% negli adulti si verifica senza prodromi diarroici (la cosiddetta sindrome atipica, non associata a diarrea, D-HUS). Sebbene in alcuni casi possa essere di natura infettiva (si sviluppa in seguito a un'infezione virale, un'infezione causata da pneumococco produttore di neuraminidasi, AIDS), di solito questa forma di sindrome uremica emolitica non è associata a infezioni. La maggior parte dei casi di D-HUS è idiopatica, alcuni sono ereditari.

La porpora trombotica trombocitopenica è molto meno comune della sindrome uremica emolitica (0,1-0,37 casi ogni 100.000), principalmente nelle donne adulte. Il picco di incidenza si verifica nella terza-quarta decade di vita. La porpora trombotica trombocitopenica può svilupparsi de novo, in assenza di fattori pregressi (porpora trombotica trombocitopenica idiopatica o classica), ma esiste anche una forma familiare della malattia. Nella maggior parte dei pazienti con questa forma, la malattia diventa cronica e ricorrente con frequenti riacutizzazioni.

Oltre alla sindrome uremica emolitica e alla porpora trombotica trombocitopenica, si distinguono forme secondarie di microangiopatia trombotica. Un complesso sintomatologico simile per segni morfologici e clinici alla sindrome emolitico-uremica/porpora trombotica trombocitopenica (HUS) può svilupparsi nelle donne durante la gravidanza e dopo il parto, in associazione con ipertensione arteriosa maligna e malattie sistemiche come il lupus eritematoso sistemico e la sclerodermia sistemica, nonché con l'AIDS. Alla fine del XX secolo, la sua insorgenza era associata anche alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Lo sviluppo di microangiopatia trombotica è possibile in pazienti con neoplasie maligne (nel 50% dei casi viene rilevato un adenocarcinoma metastatico dello stomaco, meno frequentemente un tumore del colon, un tumore al seno, un carcinoma polmonare a piccole cellule), in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, cuore, fegato e rene. Recentemente, la microangiopatia trombotica è stata sempre più descritta in associazione all'uso di farmaci, il cui elenco è in continua espansione. Gli agenti più comuni che portano allo sviluppo di HUS/TTP sono i contraccettivi orali, i farmaci antitumorali (mitomicina, bleomicina, cisplatino), gli inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), la ticlopidina, il clopidogrel, l'interferone alfa e la chinina.

Patogenesi della microangiopatia trombotica

La microangiopatia trombotica è una condizione comune a numerose patologie con meccanismi patogenetici diversi. Tuttavia, indipendentemente dal fatto che la microangiopatia trombotica si sviluppi primariamente o secondariamente, il nesso centrale nella patogenesi è il danno all'endotelio vascolare negli organi bersaglio, principalmente nei reni. Allo stesso tempo, i meccanismi scatenanti l'attivazione delle cellule endoteliali sono diversi: esotossine ed endotossine batteriche nelle forme tipiche della sindrome emolitico-uremica, l'azione di anticorpi o immunocomplessi nelle malattie sistemiche, l'assunzione di farmaci.

La patogenesi della sindrome emolitico-uremica postdiarroica è stata studiata in modo più approfondito. In questa forma della malattia, il cui agente causale è l'Escherichia coli sierotipo 0157:H7 nella maggior parte dei casi, il danno all'endotelio dei microvasi renali induce la produzione di verotossina. La verotossina è composta dalla subunità A, che ha un effetto citotossico, e da 5 subunità B, che si legano a specifici recettori glicolipidici della membrana cellulare, consentendo alla subunità A di penetrare nella cellula. Dopo l'internalizzazione, la subunità A inibisce la sintesi proteica, portando alla morte cellulare. I recettori per la verotossina sono determinati sulle membrane dell'endotelio dei microvasi, compresi i capillari glomerulari, principalmente durante l'infanzia. Con l'età, il loro numero diminuisce, il che spiega l'incidenza predominante della sindrome emolitico-uremica nei bambini. Quando entrano nell'organismo con cibo o acqua contaminati, i ceppi di Escherichia coli produttori di verotossina si legano a specifici recettori sulla mucosa del colon, producono esotossine ed endotossine, si moltiplicano e causano danni e morte cellulare, con conseguente sviluppo di colite, spesso emorragica. Entrando nel flusso sanguigno sistemico, la verotossina causa danni agli organi bersaglio, che nella stragrande maggioranza dei casi si manifestano con sintomi clinici di sindrome uremica emolitica, meno frequentemente con porpora trombotica trombocitopenica.

Il lipopolisaccaride batterico (endotossina) può agire sinergicamente con la verotossina, aggravando il danno endoteliale inducendo la sintesi locale di citochine proinfiammatorie: fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) e interleuchina 1β (IL-1p). A sua volta, un aumento della produzione di TNF-α contribuisce ad aumentare il danno endoteliale stimolando l'attivazione dei neutrofili nell'area danneggiata del vaso con conseguente rilascio di mediatori tossici per la parete vascolare. L'effetto sinergico della verotossina e dell'endotossina batterica sull'aumento renale locale della sintesi di TNF-α, dimostrato nell'esperimento, spiega in parte la gravità del danno renale nella sindrome uremica emolitica tipica.

Attualmente si ritiene che il collegamento chiave nella patogenesi della porpora trombotica trombocitopenica sia la presenza di multimeri super-grandi del fattore di von Willebrand (v. W.) nel sangue, il cui rilascio massivo dalle cellule endoteliali durante la microangiopatia trombotica è considerato un importante meccanismo di aumento dell'aggregazione piastrinica, poiché questi multimeri super-grandi legano i recettori sulla membrana piastrinica in modo più efficace rispetto a quelli normali, il che porta alla rapida formazione di trombi nel letto microcircolatorio. I multimeri v. W. super-grandi vengono rilevati nel flusso sanguigno dei pazienti con porpora trombotica trombocitopenica e scompaiono dopo la guarigione, probabilmente a causa del fatto che la loro quantità eccessiva durante la fase acuta della malattia supera le capacità di proteolisi. La persistenza dei multimeri v. W. super-grandi nella porpora trombotica trombocitopenica è associata a una carenza della proteasi che li degrada. Nei casi familiari della malattia, questo difetto è ereditario e permanente; nelle forme acquisite di porpora trombotica trombocitopenica è transitorio, causato dalla presenza di anticorpi inibitori.

La conseguenza del danno endoteliale, indipendentemente dalla causa, è la perdita della sua naturale tromboresistenza, mantenuta da numerose sostanze biologicamente attive prodotte dalle cellule endoteliali intatte (trombomodulina, attivatore tissutale del plasminogeno, prostaciclina, ossido nitrico). La loro azione previene l'aggregazione piastrinica e la formazione di coaguli di fibrina. L'endotelio attivato, al contrario, produce mediatori con un marcato effetto procoagulante e proaggregante: fattore di von Willebrand, inibitore dell'attivatore del plasminogeno, fattore tissutale. In risposta al danno all'endotelio vascolare nella microangiopatia trombotica, oltre all'eccessivo rilascio di f.V., si verifica una diminuzione della produzione di prostaciclina e ossido nitrico, potenti antiaggreganti, che contribuiscono anch'essi alla formazione di trombi. Oltre al miglioramento della funzionalità piastrinica, la patogenesi della microangiopatia trombotica è fortemente influenzata dall'interruzione del legame plasmatico tra coagulazione e fibrinolisi. Ciò è causato dall'aumentata espressione del fattore tissutale sulla superficie delle cellule endoteliali, seguita dall'attivazione locale della coagulazione nelle aree di danno endoteliale con aumentata formazione e deposizione di fibrina. I processi di formazione della fibrina sono inoltre facilitati dalla ridotta produzione dell'inibitore del fattore tissutale, una proteina anticoagulante endogena appartenente alla famiglia delle serina proteasi. Inoltre, la microangiopatia trombotica è caratterizzata dalla soppressione locale della fibrinolisi nelle aree di danno microvascolare dovuta all'aumentata produzione dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno. Pertanto, il danno all'endotelio vascolare nella microangiopatia trombotica porta a un marcato squilibrio tra meccanismi anti- e procoagulanti, con una predominanza di questi ultimi, che si traduce in un aumento della formazione di trombi nel letto microcircolatorio di vari organi, ma principalmente dei reni e del sistema nervoso centrale.

La patogenesi della D-HUS è meno nota. La maggior parte dei casi è associata agli effetti di farmaci o altri fattori che danneggiano l'endotelio o favoriscono la trombosi microvascolare. Nelle forme familiari della malattia, si riscontrano bassi livelli della componente C3 del complemento nel plasma sanguigno, conseguenza di una carenza del fattore H, una proteina che regola la via alternativa di attivazione del complemento. Questo difetto è causato da molteplici mutazioni nel gene del fattore H. A causa della perdita dell'influenza regolatrice del fattore H, si verifica una costante attivazione del complemento, con conseguente danno endoteliale e microtrombosi.

I principali sintomi della sindrome emolitico-uremica (HUS/TTP): trombocitopenia, anemia emolitica e insufficienza renale sono direttamente correlati alla formazione di trombi intravascolari. La trombocitopenia è una conseguenza dell'attivazione con conseguente consumo di piastrine nelle aree di endotelio vascolare danneggiato, mentre l'anemia emolitica è il danno agli eritrociti dovuto al contatto con i trombi che riempiono il letto microcircolatorio. La compromissione della funzionalità renale è associata al danno ischemico causato da una riduzione della perfusione dovuta all'occlusione trombotica dei vasi intrarenali.

Patomorfologia della microangiopatia trombotica

Indipendentemente dalla causa e dai principali meccanismi patogenetici, il quadro morfologico è lo stesso per tutte le forme di microangiopatia trombotica. La patologia renale vascolare, caratteristica della microangiopatia trombotica, è caratterizzata da danno all'endotelio e trombosi dei vasi di piccolo calibro, danno predominante alle arteriole e ischemia glomerulare. I principali segni morfologici della microangiopatia trombotica sono l'edema delle cellule endoteliali con il loro distacco dalla membrana basale, l'espansione dello spazio sottoendoteliale con accumulo di materiale membranoso neoformato. La microangiopatia trombotica è un tipo particolare di danno vascolare, in cui la trombosi e la necrosi delle arterie e delle arteriole renali non sono accompagnate da infiltrazione cellulare della parete vascolare.

Il quadro istologico della sindrome uremica emolitica dipende dalla sua forma e dall'età dei pazienti. Esistono due tipi principali di patologia che possono sovrapporsi. La HUS D+ nei bambini di età inferiore ai 2 anni è caratterizzata principalmente da danno glomerulare. Nella fase precoce della malattia, i trombi nei capillari glomerulari predominano senza o con danno minimo alle arteriole. Dopo diversi mesi, le alterazioni praticamente scompaiono nella maggior parte dei glomeruli, ma alcuni glomeruli diventano sclerotici. Nei casi clinicamente più gravi, si osserva necrosi corticale focale. La necrosi corticale diffusa, descritta nel 1955 da S. Gasser, è attualmente estremamente rara.

Nei bambini più grandi, negli adulti e nella sindrome uremica emolitica atipica, si sviluppa un danno prevalentemente di tipo arteriolare, con la localizzazione più frequente del processo microangiopatico nelle arteriole afferenti. Nel danno acuto alle arteriole, si osservano edema e proliferazione delle cellule miointimali, che portano al restringimento o all'obliterazione del lume del vaso. È possibile la necrosi segmentale della parete vascolare o la trombosi delle arteriole con deposizione di fibrina nei siti di danno. Il decorso cronico del processo è caratterizzato dall'accumulo di fibre collagene nella parete vascolare, dallo stiramento e dall'iperplasia delle cellule miointimali, che acquisiscono una peculiare disposizione concentrica simile a una "buccia di cipolla", causando l'occlusione fibrosa del lume del vaso. Queste alterazioni portano a ischemia glomerulare secondaria con collasso glomerulare, che si manifesta con retrazione delle anse capillari, ispessimento e grinza della parete capillare. Con l'obliterazione completa del lume delle arteriole, si sviluppa necrosi glomerulare. Un grave danno ischemico ai glomeruli può portare a necrosi corticale focale. I segni morfologici di ischemia glomerulare sono solitamente associati nei pazienti con sindrome emolitico-uremica atipica con trombosi dei capillari glomerulari. Con il danno di tipo arteriolare, si sviluppano alterazioni anche nelle arterie arcuate e interlobari.

La porpora trombotica trombocitopenica è caratterizzata da danni al microcircolo non solo dei reni, ma anche di cervello, cuore, pancreas e ghiandole surrenali. Le alterazioni morfologiche renali nella porpora trombotica trombocitopenica sono simili a quelle del danno arteriolare nella sindrome emolitico-uremica.

In tutte le forme di microangiopatia trombotica, le lesioni glomerulari sono focali e, di norma, sono interessati solo singoli segmenti glomerulari. Segni importanti di microangiopatia trombotica sono l'ispessimento e il doppio contorno delle membrane basali glomerulari, che possono simulare il quadro della glomerulonefrite mesangiocapillare. In un piccolo numero di pazienti con microangiopatia trombotica, nelle biopsie renali si osservano mesangiolisi e dilatazione aneurismatica dei capillari e delle arteriole glomerulari. L'esame immunoistochimico in tutti i tipi di microangiopatia trombotica rivela depositi di fibrina nei capillari e nelle arteriole glomerulari; nella porpora trombotica trombocitopenica si possono rilevare depositi di IgG e nella sindrome emolitico-uremica si possono rilevare depositi di IgM e C3 lungo la parete capillare. Dopo una microangiopatia trombotica acuta può svilupparsi una glomerulosclerosi focale segmentale, solitamente riscontrata nei pazienti con ipertensione arteriosa di lunga durata.

Classificazione delle microangiopatie trombotiche

I. Forme primarie:

• sindrome uremica emolitica
  • Tipico
  • Atipico
  • Ereditario
• Porpora trombotica trombocitopenica
  • Acuto
  • Recidiva cronica
  • Ereditario

II. Forme secondarie associate a: gravidanza e parto (preeclampsia-eclampsia, sindrome HELLP)

• ipertensione arteriosa maligna
• malattie sistemiche (lupus eritematoso sistemico, sclerodermia sistemica)
• sindrome da antifosfolipidi
• tumori maligni
• trapianto di organi e tessuti
• infezione da HIV
• terapia farmacologica
• altre malattie e condizioni (pancreatite, glomerulonefrite,
• bypass aorto-coronarico, valvole cardiache artificiali)

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