Microangiopatia trombotica: cause e patogenesi

Le cause della microangiopatia trombotica sono diverse. Isolare le forme infettive della sindrome emolitico-uremica e non sono associate a infezione, sporadica. La maggior parte dei casi di sindrome emolitico-uremica infettiva (90% nei bambini e il 50% negli adulti) è un Prodromou intestinale - tipico associato a diarrea o la sindrome emolitica uremica postdiareyny. L'agente eziologico più comune in questa forma di sindrome emolitica-uremica è E. coli, producendo verotossine (noto come tossina Shiga ancora e simili per le sue somiglianze strutturali e funzionali ad una tossina Shigella dysenteriae tipo I causa anche sindrome uremica emolitica). Quasi il 90% dei pazienti con sindrome uremica emolitica diarrea + nei paesi sviluppati economicamente isolato E. Coli sierotipo 0157: H, tuttavia noti ancora almeno 10 sierotipi del patogeno associato con lo sviluppo di microangiopatia trombotica. Nei paesi in via di sviluppo, insieme con la E. Coli patogeno è spesso di Shigella dysenteriae I di tipo.

La sindrome emolitico-uremica post-diarrea è la causa più comune di insufficienza renale acuta nei bambini. L'incidenza di diarrea + sindrome emolitico-uremica è in media di 1,5-2,1 casi ogni 100.000 bambini all'anno con una frequenza massima nei bambini sotto i 5 anni (6/100 000 all'anno). Negli adulti di età compresa tra 20 e 49 anni, l'incidenza è ridotta a 1 / 100.000, raggiungendo un minimo di 0,5 / 100.000 nelle persone di età superiore ai 50 anni. La sindrome emolitico-uremica postdiarrea è diffusa in tutto il mondo, a volte i suoi focolai sono epidemici, registrando il più delle volte nelle istituzioni per i bambini e nelle case di cura. La morbilità è caratterizzata da fluttuazioni stagionali, il suo picco cade nei mesi estivi. Il serbatoio naturale di patogeni di diarrea + sindrome emolitico-uremica è il bestiame. La contaminazione batterica degli alimenti, in particolare carne e latte, così come l'acqua, può portare allo sviluppo di colite emorragica, che è complicata dalla sindrome emolitico-uremica nel 5-10% dei casi. I casi più frequenti sono i bambini di età compresa tra 9 mesi e 4 anni, con pari probabilità ragazzi e ragazze.

Il 10% della sindrome emolitico-uremica nei bambini e più del 50% negli adulti si manifesta senza diarrea prodromo (cosiddetto atipico, non associato a diarrea, D-HUS). Anche se può essere natura infettiva (sviluppo dopo aver subito infezioni virali, infezioni causate da pneumococco, producendo neuraminidasi, AIDS), di solito questa forma di sindrome emolitica-uremica non è associata a infezione in alcuni casi. La maggior parte dei casi di D-HUS sono idiopatici, alcuni sono ereditari.

La porpora trombotica trombocitopenica è molto meno comune nella sindrome emolitico-uremica (0,1-0,37 per 100.000), prevalentemente nelle donne adulte. L'incidenza del picco cade nella 3-4a decade di vita. Porpora trombotica trombocitopenica può svilupparsi de novo, senza fattori precedenti (classica o idiopatica porpora trombotica trombocitopenica), ma c'è una forma familiare della malattia. Nella maggior parte dei pazienti con questa forma, la malattia diventa ricorrente cronica, con frequenti esacerbazioni.

Insieme con sindrome emolitico-uremica e trombotica porpora trombocitopenica emettere forme secondarie di microangiopatia trombotica. Sintomo, simile per morfologia e caratteristiche cliniche con HUS / TTP, può svilupparsi in donne durante la gravidanza e dopo il parto, ipertensione maligna e malattie sistemiche - lupus eritematoso sistemico e sclerosi sistemica, AIDS. Alla fine del XX secolo, il suo aspetto cominciò ad essere associato alla sindrome antifosfolipidica. Sviluppo può microangiopatia trombotica nei pazienti con tumori maligni (nel 50% dei casi in cui rivelano adenocarcinoma metastatico dello stomaco, almeno - il cancro del colon, il cancro al seno, il cancro del polmone a piccole cellule), nei riceventi di trapianto di midollo osseo, cuore, fegato e reni. Recentemente, sempre più spesso descrivono microangiopatia trombotica nell'applicazione dei farmaci, l'elenco è in continua espansione. Più di frequente lo sviluppo di HUS / TTP risultato contraccettivi orali, farmaci antitumorali (mitomicina, bleomicina, cisplatino), gli inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), ticlopidina, clopidogrel, l'interferone alfa, chinino.

Patogenesi della microangiopatia trombotica

La microangiopatia trombotica è una condizione comune a numerose malattie con vari meccanismi patogenetici. Tuttavia, indipendentemente dal fatto che la microangiopatia trombotica si sviluppi principalmente o secondariamente, il legame centrale nella patogenesi è il danno all'endotelio vascolare negli organi bersaglio, principalmente nei reni. I meccanismi di attivazione dell'attivazione delle cellule endoteliali sono diversi: eso e endotossine batteriche in forme tipiche di sindrome emolitico-uremica, effetto di anticorpi o complessi immuni nelle malattie sistemiche, farmaci.

La patogenesi più ben studiata della sindrome emolitico-uremica post-diarrea. In questa forma della malattia, l'agente eziologico della che in molti casi è E. Coli sierotipo 0157: H7, danno endoteliale microvessel nel rene induce verotossina. Verotoxin costituita da subunità A avente un effetto citotossico, e 5 subunità B, che si legano a specifici recettori glicolipidi della membrana cellulare, che permette la penetrazione nella cellula A. Dopo subunità A internalizzazione subunità inibisce la sintesi proteica, porta alla morte cellulare. Recettori per verotossina determinati membrane endoteliali microvascolari, compresi i capillari glomerulari, soprattutto durante l'infanzia. Con l'età, il loro numero diminuisce, il che spiega l'incidenza primaria della sindrome emolitico-uremica nei bambini. Una volta ingerito con il cibo o l'acqua verotoksinprodutsiruyuschie ceppi contaminati di E. Coli si legano a recettori specifici sulla mucosa del colon, la produzione di eso ed endotossine, si moltiplicano e causano danni e la morte delle cellule, portando allo sviluppo di colite, spesso emorragica. Come nella circolazione sistemica, verotossine causando danni d'organo, che si manifesta nella maggior parte dei casi i sintomi clinici della sindrome emolitica-uremica, almeno - trombotica porpora trombocitopenica.

Lipopolisaccaride batterico (endotossina) può agire sinergicamente con verotossina aggravando le cellule endoteliali danni dalla induzione della sintesi locale di citochine proinfiammatorie - fattore di necrosi tumorale a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). A sua volta, l'aumento della produzione di TNF-alfa migliora danno endoteliale, stimolando l'attivazione dei neutrofili nella porzione danneggiata del vaso, seguito dal rilascio di mediatori tossici alla parete vascolare. Effetto sinergico di verotossina e endotossine batteriche contro sintesi guadagno TNF locale renale, come dimostrato in un esperimento, spiega in parte la gravità della malattia renale in una tipica sindrome emolitica-uremica.

Un elemento chiave della patogenesi della porpora trombotica trombocitopenica ora considerare la presenza nel sangue di multimeri eccellenti di fattore di von Willebrand (f. V.), che è un massiccio rilascio dalle cellule endoteliali in microangiopatia trombotica è considerato come un importante meccanismo per l'aumentata aggregabilità piastrinica, questi extra-multimeri più efficiente rispetto convenzionale recettori legano sulla membrana delle piastrine, che porta ad una formazione di trombi rapida microcircolo. Extra-large multimeri f. B. Determinato nella circolazione dei pazienti con porpora trombotica trombocitopenica e scompaiono dopo il recupero è probabilmente dovuto al fatto che la loro quantità eccessiva durante la malattia acuta supera la capacità di proteolisi. Persistenza mega multimeri F. B. A porpora trombotica trombocitopenica associata a carenza di proteasi loro fendendo. I casi familiari questa malattia è un difetto ereditario e fisso, con forme porpora trombocitopenica trombotica acquisiti - transitorio per la presenza di anticorpi inibitori.

La conseguenza di una lesione endoteliale, indipendentemente dalla causa, è la perdita di thromboresistance naturale, che supporta una varietà di sostanze biologicamente attive prodotte cellule intatte endoteliali (trombomodulina, attivatore tissutale del plasminogeno, prostaciclina, ossido nitrico). La loro azione previene l'aggregazione delle piastrine e la formazione di coaguli di fibrina. Endotelio attivato, al contrario, produce neurotrasmettitori che hanno segnato effetto procoagulante e proagregantnym: fattore di von Willebrand, inibitore dell'attivatore del plasminogeno, fattore tissutale. In risposta al danno all'endotelio vascolare con microangiopatia trombotica, oltre al rilascio eccessivo di f. B., c'è una diminuzione della produzione di prostaciclina e ossido nitrico, che sono potenti agenti antipiastrinici, che contribuisce anche alla formazione di trombi. Un'ulteriore amplificazione della funzione piastrinica nella patogenesi della trombosi microangiopatia importante anello ha la coagulazione violazione del plasma e della fibrinolisi. Ciò porta ad una maggiore espressione sulla superficie delle cellule endoteliali del fattore tissutale, seguita dall'attivazione locale della coagulazione in aree di danno endoteliale con formazione e deposizione di fibrina potenziate. La formazione di fibrina è inoltre facilitata dalla riduzione della produzione di un inibitore del fattore tissutale, la proteina anticoagulante endogena appartenente alla famiglia delle proteasi seriniche. Inoltre, la microangiopatia trombotica è caratterizzata da inibizione locale della fibrinolisi in aree di danno microvascolare aumentando la produzione di un inibitore dell'attivatore del plasminogeno. Così, vascolare lesione endoteliale con microangiopatia trombotica porta ad uno squilibrio evidente tra meccanismi anti e pro-coagulante con prevalenza di questi ultimi, che il rinforzo termina trombo nel microcircolo di vari organi, ma soprattutto reni e CNS.

La patogenesi di D-HUS è meno ben compresa. La maggior parte dei casi è associata all'esposizione a farmaci o ad altri fattori che portano a danno endoteliale o aumento della trombosi microvascolare. Nelle forme familiari della malattia, nel plasma sanguigno viene rilevato un basso livello del componente C3 complementare, che è una conseguenza della deficienza del fattore della proteina H che regola il modo alternativo di attivazione del complemento. La causa di questo difetto è rappresentata da numerose mutazioni nel gene del fattore H. Come risultato della perdita dell'effetto regolatore del fattore H, si verifica l'attivazione del complemento costante che porta a danni all'endotelio e alla microtrombogenesi.

I principali sintomi di HUS / TTP: trombocitopenia, anemia emolitica, insufficienza renale - sono direttamente correlati alla trombosi intrasofaringea. Trombocitopenia è una conseguenza di attivazione con conseguente consumo piastrinica in endotelio vascolare delle porzioni danneggiate, anemia emolitica - danni eritrociti a contatto con trombi riempimento del microcircolo. La funzione renale compromessa è associata alla lesione ischemica, a causa di una diminuzione della perfusione dovuta all'occlusione trombotica dei vasi intrarenali.

Patomorfologia della microangiopatia trombotica

Indipendentemente dalla causa e dai meccanismi patogenetici sottostanti, lo schema morfologico di tutte le forme di microangiopatia trombotica è lo stesso. La patologia renale vascolare, caratteristica della microangiopatia trombotica, è caratterizzata da danno all'endotelio e trombosi di vasi di piccolo calibro, danno primario alle arteriole e ischemia glomerulare. Le principali caratteristiche morfologiche sono trombotica rigonfiamento microangiopatia delle cellule endoteliali con il loro distacco dalla membrana basale, ampliando spazio subendothelial dalla accumulo di materiale di membrana simile neoformato. La microangiopatia trombotica è un tipo speciale di lesione vascolare in cui la trombosi e la necrosi delle arterie renali e delle arteriole non sono accompagnate da infiltrazioni cellulari della parete vascolare.

Il quadro istologico della sindrome emolitico-uremica dipende dalla sua forma e dall'età dei pazienti. Ci sono 2 tipi principali di patologia che possono essere incrociati. La D + HUS nei bambini sotto i 2 anni è caratterizzata principalmente da lesioni glomerulari. Nella fase iniziale della malattia, i trombi predominano nei capillari glomerulari senza o con un danno minimo alle arteriole. Dopo alcuni mesi, nella maggior parte dei glomeruli, i cambiamenti praticamente scompaiono, ma alcuni dei glomeruli sono sclerosi. Nei casi clinicamente più gravi, si nota la necrosi corticale focale. La necrosi corticale diffusa, descritta nel 1955 da S. Gasser, è ora estremamente rara.

Nei bambini più grandi, negli adulti e nella sindrome emolitico-uremica atipica, il tipo di lesione prevalentemente arteriolare si sviluppa con la localizzazione più frequente del processo microangiopatico nelle arteriole afferenti. Nelle lesioni acute delle arteriole, si notano edemi e proliferazione delle cellule myointimal che portano a restringimento o obliterazione del lume della nave. È possibile la necrosi segmentaria della parete vascolare o la trombosi delle arteriole con deposito in punti di danno fibrinoso. Processo cronico caratterizzata dall'accumulo nella parete vascolare delle fibre collagene, e stretching miointimalnyh iperplasia delle cellule acquisizione originale disposizione concentrica simile "a cipolla buccia", che causa occlusione fibrotico del lume del vaso. Questi cambiamenti portano a ischemia glomerulare secondaria con collasso dei glomeruli, manifestata dalla retrazione dei cappi capillari, ispessimento e increspature della parete dei capillari. Con completa obliterazione del lume arteriolare, si sviluppa la necrosi glomerulare. Grave danno ischemico ai glomeruli può portare a necrosi corticale focale. I segni morfologici di ischemia glomerulare, di regola, sono combinati in pazienti con sindrome hemolytic-uremica atipica con trombosi di vasi capillari glomerular. Nel tipo di lesione arteriolare, si sviluppano anche cambiamenti nelle arterie e nelle arterie interlobari.

La porpora trombotica trombocitopenica è caratterizzata dalla sconfitta del letto microcircolatorio non solo dei reni, ma anche del cervello, del cuore, del pancreas, delle ghiandole surrenali. I cambiamenti morfologici nei reni con porpora trombotica trombocitopenica sono simili a quelli del tipo arteriolare di lesioni nella sindrome emolitico-uremica.

In tutte le forme di microangiopatia trombotica, lesione glomerulare è focale in natura, quindi, colpisce generalmente soltanto alcuni segmenti della glomeruli. Caratteristiche importanti di microangiopatia trombotica sono ispessimento Turbofan e membrana basale glomerulare in grado di simulare la pittura glomerulonefrite mesangiocapillare. Mezangiolizis e aneurismatica dilatazione dei capillari e arteriole di glomeruli osservato in biopsie renali dal piccolo numero di pazienti con microangiopatia trombotica. Esame immunoistochimico per tutti i tipi di microangiopatia trombotica identifica depositi di fibrina nei capillari ed arteriole di glomeruli, con depositi di IgG trombotica trombocitopenica porpora può essere rilevata, quando sindrome emolitico-uremica - IgM e C3 lungo la parete capillare. Dopo aver subito forme acute di microangiopatia trombotica possono sviluppare glomerulosclerosi focale segmentale, che di solito è rilevata in pazienti con ipertensione lungo persistente.

Classificazione delle microangiopatie trombotiche

I. Forme primarie:

• Sindrome emolitico-uremica
  • tipico
  • Atipichnыy
  • ereditario
• Porpora trombotica trombocitopenica
  • acuto
  • Cronico ricorrente
  • ereditario

II. Forme secondarie associate a: gravidanza e parto (pre-eclampsia-eclampsia, sindrome di HELLP)

• ipertensione maligna
• malattie sistemiche (lupus eritematoso sistemico, sclerodermia sistemica)
• sindrome antifosfolipidica
• tumori maligni
• trapianto di organi e tessuti
• Infezione da HIV
• terapia farmacologica
• altre malattie e condizioni (pancreatite, glomerulonefrite,
• bypass aortocoronarico, valvole cardiache artificiali)

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