Sindrome antifosfolipidica - Cause e patogenesi

Le cause della sindrome da anticorpi antifosfolipidi sono sconosciute. Più spesso, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi si sviluppa in malattie reumatiche e autoimmuni, principalmente nel lupus eritematoso sistemico. Livelli elevati di anticorpi anti-fosfolipidi si osservano anche in caso di infezioni batteriche e virali (streptococchi e stafilococchi, Mycobacterium tuberculosis, HIV, citomegalovirus, virus di Epstein-Barr, epatite C e B e altri microrganismi, sebbene la trombosi in questi pazienti si sviluppi raramente), neoplasie maligne e l'uso di alcuni farmaci (idralazina, isoniazide, contraccettivi orali, interferoni).

Gli anticorpi anti-fosfolipidi sono una popolazione eterogenea di anticorpi diretti contro determinanti antigenici di fosfolipidi a carica negativa (anionici) e/o contro proteine plasmatiche che legano i fosfolipidi (cofattori). La famiglia degli anticorpi anti-fosfolipidi comprende anticorpi che causano una reazione di Wasserman falso-positiva; anticorpi anticoagulanti lupici (anticorpi che prolungano il tempo di coagulazione del sangue in vitro nei test di coagulazione fosfolipidi-dipendenti); anticorpi che reagiscono con cardiolipina aPL e altri fosfolipidi.

L'interazione degli anticorpi con i fosfolipidi è un processo complesso in cui le proteine cofattori svolgono un ruolo centrale. Tra le proteine cofattori plasmatiche che legano i fosfolipidi, la più nota è la β2 glicoproteina 1 (β2 GP-I), dotata di proprietà anticoagulanti. Durante l'interazione della β2 GP-I con i fosfolipidi delle membrane delle cellule endoteliali e delle piastrine, si formano "neoantigeni", con i quali reagiscono gli anticorpi circolanti contro i fosfolipidi, con conseguente attivazione piastrinica, danno all'endotelio vascolare con perdita delle sue proprietà antitrombogeniche, interruzione dei processi di fibrinolisi e soppressione dell'attività delle proteine del sistema anticoagulante naturale (proteine C ed S). Pertanto, nei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, si osserva un'attivazione persistente del sistema emostatico, che si sviluppa a causa dell'aumentata attività dei meccanismi protrombotici e della depressione di quelli antitrombotici, con conseguente trombosi ricorrente.

Per spiegare la causa dello sviluppo di trombosi nei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, è stata proposta l'ipotesi del "doppio colpo". Secondo questa, gli anticorpi circolanti contro i fosfolipidi ("primo colpo") promuovono l'ipercoagulazione, creando i prerequisiti per lo sviluppo di trombosi, e la formazione di trombi è indotta da fattori aggiuntivi ("secondo colpo"), considerati meccanismi trombotici locali.

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Patomorfologia della sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Il quadro morfologico della nefropatia associata alla sindrome da antifosfolipidi è caratterizzato da una combinazione di alterazioni vaso-occlusive acute e croniche.

• Le alterazioni acute sono rappresentate dalla microangiopatia trombotica con trombi di fibrina nei capillari glomerulari e nei vasi preglomerulari, che si osserva solo nel 30% delle biopsie renali dei pazienti con nefropatia associata alla sindrome da antifosfolipidi.
• Alcuni segni di alterazioni croniche sono presenti in quasi tutte le biopsie. Tra queste, arteriosclerosi e arteriolosclerosi dei vasi intrarenali, iperplasia fibrosa dell'intima delle arterie interlobulari e dei loro rami dovuta alla proliferazione dei miofibroblasti, che acquisiscono l'aspetto a "buccia di cipolla", organizzando trombi con o senza segni di ricanalizzazione (vedere "Microangiopatia trombotica"). La combinazione di alterazioni acute e croniche in una biopsia renale riflette la recidiva della formazione di trombi nel letto vascolare dei reni e indica la possibilità di sviluppare una microangiopatia trombotica acuta nei pazienti con patologia vaso-occlusiva cronica.

Principali alterazioni morfologiche della nefropatia associata alla sindrome antifosfolipidica

Localizzazione	Cambiamenti improvvisi	Cambiamenti cronici
Palle di palle	Espansione del mesangio Mesangiolisi Collasso dei capillari Corrugamento delle membrane basali Membrane a doppio anello Depositi subendoteliali Trombosi intracapillare Attacco di cuore	Ispessimento della membrana basale Retrazione del fascio capillare Espansione dello spazio della capsula Bowman Ischemia dell'ansa capillare Glomerulosclerosi segmentale o globale
Arterie, arteriole	Trombi occlusivi freschi Edema e degenerazione endoteliale Rigonfiamento mucoide del subendotelio Necrosi	Organizzazione dei trombi Ricanalizzazione dei trombi Microaneurismi Fibrosi subendoteliale Iperplasia concentrica dell'intima e dello strato muscolare Proliferazione dei miofibroblasti Fibrosi diffusa

A seguito della progressione della microangiopatia trombotica, si sviluppa un'occlusione fibrosa dei vasi interessati, con la comparsa, nei casi più gravi, di focolai di atrofia ischemica della corteccia nel bacino di questi vasi. Nei focolai di ischemia corticale, si rivela un complesso di alterazioni in tutti gli elementi del parenchima renale: fibrosi interstiziale massiva, atrofia tubulare, occlusione vascolare dovuta a iperplasia fibrosa dell'intima e/o trombi in organizzazione (meno spesso trombi freschi). I glomeruli sono di dimensioni ridotte, sclerotici, raccolti in gruppi o, al contrario, di dimensioni cistiche, privi di anse capillari o con pronunciata retrazione del fascio capillare. Una caratteristica del quadro morfologico della nefropatia associata alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi è la presenza di glomeruli sclerotici e "pseudocistici" in una sola biopsia.

La combinazione di arteriosclerosi, iperplasia fibrosa dell'intima vascolare e atrofia focale della corteccia, nonché fibrosi interstiziale con atrofia tubulare, indipendentemente dalla presenza o assenza di microangiopatia trombotica, consente di ipotizzare con elevata probabilità la diagnosi di nefropatia associata alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Pertanto, la microangiopatia trombotica è solo un equivalente morfologico del decorso acuto del processo trombotico nei vasi intrarenali. Il concetto di "nefropatia associata alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi" include la microangiopatia trombotica, ma non si limita a essa.

Oltre alle alterazioni vaso-occlusive nei campioni bioptici renali con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, si osserva spesso un doppio contorno della membrana basale dei capillari glomerulari, talvolta un quadro di glomerulosclerosi focale. L'esame immunoistochimico rivela depositi di fibrina nelle pareti vasali e nei glomeruli, in alcuni casi associati a depositi della componente C3 del complemento e di IgM nell'intima delle arterie.