Mucopolisaccaridosi di tipo I: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Mucopolisaccaridosi di tipo I (sinonimi: deficit di α-L-iduronidasi lisosomiale, sindrome di Hurler, sindrome di Hurler-Scheie e sindrome di Scheie).

La mucopolisaccaridosi di tipo I è una malattia autosomica recessiva causata dalla riduzione dell'attività dell'α-L-iduronidasi lisosomiale, coinvolta nel metabolismo dei glicosamminoglicani. La malattia è caratterizzata da disturbi progressivi degli organi interni, del sistema scheletrico, disturbi psiconeurologici e cardiopolmonari.

Codice ICD-10

• E76 Disturbi del metabolismo dei glicosaminoglicani.
• E76.0 Mucopolisaccaridosi, tipo I.

Epidemiologia

La mucopolisaccaridosi di tipo I è una malattia panetnica con un'incidenza media nella popolazione di 1 su 90.000 nati vivi. L'incidenza media della sindrome di Hurler in Canada è di 1 su 100.000 nati vivi, della sindrome di Hurler-Scheie di 1 su 115.000 e della sindrome di Scheie di 1 su 500.000.

Classificazione

A seconda della gravità dei sintomi clinici della malattia si distinguono tre forme di mucopolisaccaridosi I: sindrome di Hurler, sindrome di Hurler-Scheie e sindrome di Scheie.

Cause della mucopolisaccaridosi di tipo I

La mucopolisaccaridosi I è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene strutturale dell'alfa-L-iduronidasi lisosomiale.

Il gene dell'alfa-L-iduronidasi - IDUA - è localizzato sul braccio corto del cromosoma 4, nel locus 4p16.3. Sono attualmente note più di 100 diverse mutazioni del gene IDUA . La maggior parte delle mutazioni note sono mutazioni puntiformi in diversi esoni del gene IDUA . Due mutazioni comuni sono caratteristiche della popolazione caucasica: Q70X e W402X.

La mutazione più comune tra i pazienti della popolazione russa è la mutazione Q70X. La sua frequenza è del 57%, paragonabile alla frequenza di Q70X nella popolazione scandinava (62%). La frequenza della mutazione W402X, che si verifica nel 48% dei casi di mucopolisaccaridosi di tipo I in diverse popolazioni europee, è del 5,3% nella popolazione russa.

Patogenesi della mucopolisaccaridosi di tipo I

L'enzima α-iduronidasi è coinvolto nel metabolismo di due glicosamminoglicani: il dermatan solfato e l'eparan solfato. Poiché l'acido iduronico è una componente del dermatan solfato e dell'eparan solfato, in questa malattia la degradazione intralisosomiale di questi glicosamminoglicani è compromessa, accumulandosi nei lisosomi in tutto il corpo: nella cartilagine, nei tendini, nel periostio, nell'endocardio e nella parete vascolare, nel fegato, nella milza e nel tessuto nervoso. L'edema della pia madre causa l'occlusione parziale degli spazi subaracnoidei, che porta a idrocefalo interno ed esterno progressivo.

Sono colpite le cellule della corteccia cerebrale, del talamo, del tronco e delle corna anteriori. La rigidità articolare è il risultato della deformazione metafisaria e l'ispessimento della capsula articolare è secondario alla deposizione di glicosaminoglicani e alla fibrosi. L'ostruzione delle vie aeree è il risultato del restringimento tracheale, dell'ispessimento delle corde vocali e dell'eccesso di tessuto edematoso nelle vie respiratorie superiori.

Sintomi della mucopolisaccaridosi di tipo I

Mucopolisaccaridosi di tipo IH (sindrome di Hurler)

Nei pazienti con sindrome di Hurler, i primi segni clinici della malattia compaiono nel primo anno di vita, con un picco di manifestazione tra i 6 e i 12 mesi. In alcuni casi, fin dalla nascita si osservano un lieve ingrossamento del fegato, ernie ombelicali o inguinali-scrotali. La diagnosi viene solitamente posta tra i 6 e i 24 mesi di età. I caratteristici cambiamenti nei tratti del viso, tipici del tipo gargoyle, diventano evidenti entro la fine del primo anno di vita: testa grande, tubercoli frontali prominenti, dorso nasale largo, fosse nasali corte con narici rivolte verso l'esterno, bocca semiaperta, lingua grande, labbra spesse, iperplasia gengivale, denti irregolari. Altri sintomi frequenti sono rigidità delle piccole e grandi articolazioni, cifosi della colonna lombare (gibbo lombare), otite cronica e frequenti malattie infettive delle vie respiratorie superiori. Quasi tutti i pazienti con sindrome di Hurler, così come con altri tipi di mucopolisaccaridosi, presentano una cute densa al tatto. L'ipertricosi è comune. In pazienti isolati di età inferiore a un anno, la malattia ha esordito con lo sviluppo di insufficienza cardiaca acuta causata da fibroelastosi endocardica. Con il progredire della malattia, si aggiungono sintomi che indicano il coinvolgimento degli organi interni, del sistema cardiopolmonare, nervoso centrale e periferico nel processo patologico. I principali sintomi neurologici sono riduzione dell'intelligenza, ritardo nello sviluppo del linguaggio, alterazioni del tono muscolare, dei riflessi tendinei, danni ai nervi cranici e sordità combinata trasmissiva e neurosensoriale. La ventricolomegalia progressiva porta spesso allo sviluppo di idrocefalo comunicante. Entro la fine del primo e all'inizio del secondo anno di vita, compaiono soffi cardiaci e successivamente si formano difetti cardiaci aortici e mitralici acquisiti. Entro la fine del secondo anno di vita, si riscontrano epatosplenomegalia e anomalie scheletriche caratteristiche del tipo disostosi multipla: collo corto, ritardo di crescita, platispondilia totale, gibbo lombare, rigidità delle piccole e grandi articolazioni, displasia dell'anca, valgismo articolare, alterazioni delle mani come la "zampa ad artiglio", deformazione del torace a botte o a campana. Si osservano spesso opacità corneale progressiva, megalocornea, glaucoma, papille ottiche congestizie e/o loro atrofia parziale.

I primi segni radiografici sono la deformazione costale (a "remo") e la deformazione ovoidale dei corpi vertebrali, l'eccessiva trabecolazione delle diafisi delle ossa lunghe tubulari, associata a una sua insufficienza a livello delle metafisi e delle epifisi. Con il progredire della malattia, si forma macrocefalia con ispessimento delle ossa della volta cranica, chiusura prematura della sutura lambdoidea e sagittale del cranio, riduzione delle orbite ed espansione della parte posteriore della sella turcica. I pazienti di solito muoiono prima dei 10 anni per ostruzione delle vie aeree, infezioni respiratorie e insufficienza cardiaca.

Mucopolisaccaridosi, tipo IH/S (sindrome di Hurler-Scheie) Il fenotipo clinico della sindrome di Hurler-Scheie è intermedio tra le sindromi di Hurler e Scheie, caratterizzato da disturbi lentamente progressivi degli organi interni, del sistema scheletrico, lieve disabilità intellettiva o assenza della stessa. La malattia di solito esordisce all'età di 2-4 anni. I principali disturbi clinici sono il danno cardiaco e lo sviluppo di una sindrome ostruttiva delle vie respiratorie superiori. Alcuni pazienti presentano spondilolistesi totale, che può portare a compressione del midollo spinale. La maggior parte dei pazienti sopravvive fino alla terza decade di vita. La principale causa di morte è l'insufficienza cardiovascolare e polmonare acuta.

Mucopolisaccaridosi, tipo IS (sindrome di Scheie)

Nella classificazione iniziale delle mucopolisaccaridosi, prima della scoperta del difetto biochimico primario nella sindrome di Scheie, questa veniva classificata come un tipo separato: la mucopolisaccaridosi V. La sindrome di Scheie è la più lieve tra le altre forme di mucopolisaccaridosi I ed è caratterizzata da rigidità articolare, difetti cardiaci aortici, opacità corneale e segni di disostosi ossea multipla. I primi sintomi compaiono solitamente tra i 5 e i 15 anni. I principali sintomi clinici sono disturbi scheletrici, sotto forma di rigidità articolare con sviluppo della sindrome del tunnel carpale. I disturbi oftalmologici includono opacità corneale, glaucoma e degenerazione pigmentaria della retina. La perdita dell'udito neurosensoriale è una complicanza tardiva della malattia. La sindrome ostruttiva delle vie respiratorie superiori porta spesso allo sviluppo di apnea notturna, che in alcuni casi richiede l'inserimento di una tracheostomia. La mielopatia cervicale è meno comune rispetto alla sindrome di Hurler-Scheie. Si osservano spesso stenosi aortica con insufficienza circolatoria ed epatosplenomegalia. In questa sindrome, l'intelligenza non è compromessa o si osserva un lieve deterioramento cognitivo.

Diagnosi di mucopolisaccaridosi di tipo I

Ricerca di laboratorio

La diagnosi biochimica di conferma della mucopolisaccaridosi di tipo I prevede la determinazione del livello di escrezione urinaria di glicosaminoglicani e la misurazione dell'attività dell'α-L-iduronidasi lisosomiale. L'escrezione totale di glicosaminoglicani nelle urine aumenta. Si osserva anche un'iperescrezione di dermatan solfato ed eparan solfato. L'attività dell'α-L-iduronidasi viene misurata in leucociti o in colture di fibroblasti cutanei utilizzando substrati fluorogenici o cromogenici artificiali.

La diagnosi prenatale è possibile misurando l'attività dell'α-iduronidasi nella biopsia dei villi coriali alla 9a-11a settimana di gravidanza e/o determinando lo spettro dei GAG nel liquido amniotico alla 20a-22a settimana di gravidanza. Per le famiglie con genotipo noto, è possibile la diagnosi genetica.

Studi funzionali

L'esame radiografico dei pazienti con sindrome di Hurler rivela i segni tipici della cosiddetta disostosi ossea multipla. La risonanza magnetica cerebrale rivela cisti multiple nelle aree periventricolari della sostanza bianca cerebrale, nel corpo calloso e, meno frequentemente, nei gangli della base, segni di idrocefalo; in rari casi, difetti cerebrali come la lissencefalia e la malformazione di Dandy-Walker.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale viene effettuata sia all'interno del gruppo delle mucopolisaccaridosi sia con altre malattie da accumulo lisosomiale: mucolipidosi, galattosialidosi, sialidosi, mannosidosi, fucosidosi, gangliosidosi GM1.

Trattamento della mucopolisaccaridosi di tipo I

In caso di sindrome di Hurler, è indicato il trapianto di midollo osseo, che può cambiare radicalmente il decorso della malattia e migliorarne la prognosi. Tuttavia, questa procedura presenta numerose complicazioni e viene eseguita nelle fasi iniziali della malattia, principalmente fino a 1,5 anni di età. Attualmente è stato sviluppato un farmaco per la terapia enzimatica sostitutiva della mucopolisaccaridosi di tipo I, l'aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), registrato in Europa, Stati Uniti e Giappone; viene utilizzato per il trattamento dei disturbi extraneurali nella mucopolisaccaridosi di tipo I. Il farmaco è indicato per la correzione delle forme lievi di mucopolisaccaridosi di tipo I (sindromi di Hurler-Scheie e Scheie). Il farmaco viene somministrato settimanalmente, per via endovenosa, a goccia lenta, alla dose di 100 U/kg. Per il trattamento della sindrome di Hurler con gravi complicanze neurologiche, il farmaco è meno efficace, poiché l'enzima non penetra la barriera emato-encefalica.

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