Mucopolisaccaridosi di tipo II: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Mucopolisaccaridosi di tipo II (sinonimi: deficit di iduronato-2-solfatasi lisosomiale (aL-iduronosolfato solfatasi), sindrome di Hunter).

La mucopolisaccaridosi di tipo II è una malattia recessiva legata al cromosoma X derivante dalla ridotta attività dell'iduronato-2-solfatasi lisosomiale, coinvolta nel metabolismo dei glicosamminoglicani. La MPS II è caratterizzata da disturbi psiconeurologici progressivi, epatosplenomegalia, disturbi cardiopolmonari e deformità ossee. Ad oggi, sono stati descritti due casi di malattia in bambine, associati all'inattivazione del secondo cromosoma X, quello normale.

Codice ICD-10

• E76 Disturbi del metabolismo dei glicosaminoglicani.
• E76.1 Mucopolisaccaridosi, tipo II.

Epidemiologia

La mucopolisaccaridosi II è una malattia panetnica con un'incidenza media mondiale fino a 1 su 75.000 nati maschi vivi. L'incidenza nella popolazione varia da 1 su 165.000 (Australia) a 1 su 34.000 (Israele) nati maschi vivi.

Cause e patogenesi della mucopolisaccaridosi II

Lo sviluppo della mucopolisaccaridosi II è causato da mutazioni nel gene strutturale dell'iduronato-2-solfatasi lisosomiale (IDS), localizzato sul braccio lungo del cromosoma X, nel locus Xq28. Attualmente, sono state descritte più di 300 diverse mutazioni nel gene IDS. Il 53,4% delle mutazioni sono mutazioni puntiformi (missense e nonsense), il 26,1% sono piccole delezioni e inserzioni, l'11,2% sono grandi delezioni e riarrangiamenti del gene IDS, il 9,3% sono mutazioni dei siti di splicing. La maggior parte delle mutazioni riscontrate è unica. Per i pazienti in Russia, l'analisi del DNA del gene IDS ha mostrato che grandi delezioni e riarrangiamenti del gene IDS rappresentano solo il 5,4% del numero di mutazioni riscontrate.

La letteratura descrive mutazioni relativamente frequenti nel gene IDS, formatosi nella regione dei dinucleotidi CpG (i cosiddetti "hot spot" di mutagenesi). La frequenza di tali mutazioni è del 15,2%. Secondo la totalità dei dati provenienti da vari laboratori in tutto il mondo, circa il 5% dei casi di malattia di Hunter è causato da mutazioni insorte de novo. Le mutazioni nel gene dell'iduronato-2-solfatasi lisosomiale portano all'alterazione della struttura e/o della funzione dell'enzima e all'accumulo di glicosamminoglicani - dermatan solfato ed eparan solfato - nei lisosomi. La patogenesi della sindrome di Hunter è simile a quella della sindrome di Hurler.

Sintomi della mucopolisaccaridosi II

Il fenotipo clinico è estremamente eterogeneo e viene suddiviso in modo piuttosto arbitrario in forme gravi e lievi, rappresentando di fatto un continuum di fenotipi clinici di diversa gravità. I pazienti con mucopolisaccaridosi II grave presentano sintomi clinici simili alla sindrome di Hurler, ma nella sindrome di Hunter non si osserva opacità corneale e la malattia progredisce più lentamente. La forma grave della sindrome di Hunter si manifesta solitamente tra 1 e 3 anni. In questi pazienti, entro il secondo anno di vita, i tratti del viso cambiano a seconda del tipo di gargoyle, compaiono ritardo di crescita, segni di disostosi ossea multipla e riduzione dell'intelligenza. Si riscontrano spesso "macchie mongoloidi" nella regione lombosacrale, irsutismo, ispessimento e ispessimento cutaneo. Alcuni pazienti presentano alterazioni cutanee locali sotto forma di formazioni simili a ciottoli marini color avorio, solitamente localizzate nella regione interscapolare, sullo sterno, sul collo e simmetricamente lungo la linea ascellare posteriore. Tali alterazioni cutanee sono specifiche di questo tipo di mucopolisaccaridosi. La maggior parte dei pazienti presenta disturbi gastrointestinali sotto forma di diarrea cronica. Tra i disturbi neurologici, si osservano spesso sintomi di idrocefalo comunicante progressivo, paraplegia spastica dovuta a compressione del midollo spinale e perdita progressiva dell'udito. Come nella sindrome di Hurler, si notano epatosplenomegalia, rigidità delle grandi e piccole articolazioni e disturbi cardiopolmonari. La morte si verifica solitamente nella seconda decade di vita a causa di disturbi neurologici progressivi.

La forma lieve è molto simile alla sindrome di Scheie (MPS IS); è caratterizzata da intelligenza normale con patologia somatica lentamente progressiva e disostosi ossea multipla lentamente progressiva. La malattia si manifesta all'età di 3-8 anni o, nel caso di forme benigne, a 10-15 anni. I principali sintomi clinici di questa forma della malattia sono sindrome ostruttiva delle vie respiratorie superiori, difetti cardiaci acquisiti, perdita dell'udito e rigidità articolare. L'aspettativa di vita varia ampiamente e dipende dalla gravità della patologia somatica: può essere normale (è stato descritto un paziente di 87 anni), ma può essere significativamente ridotta (seconda-terza decade di vita). La causa di morte più comune è l'insufficienza cardiaca o l'ostruzione delle vie aeree.

Diagnosi di mucopolisaccaridosi II

Ricerca di laboratorio

Per confermare la malattia di Hunter, vengono determinati il livello di escrezione di glicosaminoglicani nelle urine e l'attività dell'iduronato-2-solfatasi lisosomiale. In caso di mucopolisaccaridosi II, l'escrezione totale di glicosaminoglicani nelle urine aumenta e si verifica un'iperescrezione di dermatan solfato ed eparan solfato. L'attività dell'iduronato-2-solfatasi viene misurata nei leucociti o in una coltura di fibroblasti cutanei utilizzando un substrato fluorogenico artificiale. Data la prevalenza di mutazioni uniche nel gene IDS, l'analisi del DNA è una procedura diagnostica molto lunga e complessa. L'individuazione dei difetti molecolari che portano alla malattia di Hunter è di maggiore interesse per la ricerca, contribuendo alla comprensione delle correlazioni fenotipo-genotipiche nelle malattie e, potenzialmente, alla creazione di determinati criteri di selezione per un successivo trattamento efficace. Se necessario per il trattamento, la determinazione dello stato di portatore o se si pianifica la diagnosi prenatale nelle famiglie affette, è possibile eseguire una ricerca individuale delle mutazioni familiari.

Nel caso della mucopolisaccaridosi II possono essere utilizzati anche metodi diagnostici indiretti del DNA, basati sullo studio dei loci del cromosoma X localizzati in prossimità del gene IDS.

La diagnosi prenatale è possibile misurando l'attività dell'iduronato-2-solfatasi nella biopsia dei villi coriali alla 9a-11a settimana di gravidanza e/o determinando lo spettro dei GAG nel liquido amniotico alla 20a-22a settimana di gravidanza. Per le famiglie con genotipo noto o distribuzione informativa dei marcatori polimorfici del cromosoma X, la diagnosi genetica può essere eseguita all'inizio della gravidanza.

Studi funzionali

La risonanza magnetica cerebrale nei pazienti affetti da mucopolisaccaridosi II rivela un'intensità del segnale aumentata nella proiezione della sostanza bianca, ventricolomegalia ed espansione degli spazi perivascolari e subaracnoidei.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale viene effettuata sia all'interno del gruppo delle mucopolisaccaridosi sia con altre malattie da accumulo lisosomiale: mucolipidosi, galattosialidosi, sialidosi, mannosidosi, fucosidosi, gangliosidosi GM1.

Trattamento della mucopolisaccaridosi II

Viene eseguita una terapia sintomatica. Il farmaco idursulfasi (elaprasi) è registrato in Europa e negli Stati Uniti per il trattamento della mucopolisaccaridosi di tipo II (malattia di Hunter). Il farmaco è indicato per la correzione delle forme lievi e moderate della malattia e delle complicanze extraneurali nelle forme gravi. Il farmaco viene somministrato settimanalmente per via endovenosa, per flebo, alla dose di 2 mg/kg.

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