Mucopolisaccaridosi, tipo II: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Mucopolisaccaridosi tipo II (sinonimi: lisosomiali deficit iduronato-2-solfatasi (aL-iduronosulfatsulfatazy), sindrome Gunter (Hunter)).

Mucopolisaccaridosi di tipo II - concatenato con malattia recessiva legata al cromosoma X derivante dalla diminuzione dell'attività lisosomiale iduronato-2-solfatasi, che è coinvolto nel metabolismo dei glicosaminoglicani. La MPS II è caratterizzata da disturbi psiconurologici progressivi, epatosplenomegalia, disturbi cardiopolmonari, deformità ossee. Ad oggi sono stati descritti 2 casi di malattia nelle ragazze associate all'inattivazione del secondo cromosoma X normale.

Codice ICD-10

• E76 Disordini del metabolismo dei glicosaminoglicani.
• E76.1 Mucopolisaccaridosi, tipo II.

Epidemiologia

La mucopolisaccaridosi II è una malattia panetnica con un'incidenza media nel mondo di 1 su 75.000 nati vivi. L'incidenza della malattia nella popolazione varia da 1 su 165.000 (Australia) a 1 su 34.000 (Israele) dei neonati viventi.

Cause e patogenesi della mucopolisaccaridosi II

Lo sviluppo della mucopolisaccaridosi II è dovuto a mutazioni nel gene strutturale dell'iduronato di lisosomiale-2-solfatasi-IDS, situato sul braccio lungo del cromosoma X nel locus Xq28. Più di 300 diverse mutazioni nel gene IDS sono state ora descritte. 53,4% fino mutazioni puntiformi (missenso e nonsense) mutazioni, 26,1% - piccole delezioni e inserzioni, 11,2% - grandi delezioni e regolazione genica IDS% 9.3 - mutazione nel sito di splice. La maggior parte delle mutazioni trovate sono uniche. Per i pazienti russi, l'analisi del DNA del gene IDS ha mostrato che le principali delezioni e riarrangiamenti del gene IDS rappresentano solo il 5,4% del numero di mutazioni trovate.

In letteratura, sono descritte mutazioni relativamente frequenti nel gene IDS formato nella regione dei dinucleotidi CpG (i cosiddetti "punti caldi" della mutagenesi). La frequenza di tali mutazioni è del 15,2%. Secondo i dati aggregati di vari laboratori nel mondo, circa il 5% dei casi di malattia di Gunther sono dovuti a mutazioni che sono sorte de novo. Le mutazioni nel gene per la lisosomiale iduronate-2-solfatasi porta alla rottura della struttura e / o funzione dell'enzima e l'accumulo nei lisosomi glicosaminoglicani - dermatan solfato ed eparan solfato. La patogenesi della sindrome di Gunter è simile alla patogenesi della sindrome di Hurler.

Sintomi della mucopolisaccaridosi II

Il fenotipo clinico è estremamente eterogeneo e piuttosto condizionalmente suddiviso in forme pesanti e leggere, rappresentando di fatto un continuum di fenotipi clinici che differiscono per gravità. Nei pazienti con mucopolisaccaridosi grave II, si osservano sintomi clinici simili a quelli della sindrome di Hurler, ma non vi è opacizzazione della cornea nella sindrome di Gunther e la progressione della malattia è più lenta. Di solito la forma grave della sindrome di Gunther si manifesta all'età di 1-3 anni. In questi pazienti, al secondo anno di vita, ci sono cambiamenti nelle caratteristiche del viso come gargoyleismo, ritardo della crescita, segni di disostosi ossea multipla e diminuzione dell'intelligenza. Trova spesso "macchie mongoloidi" nella regione lombosacrale, irsutismo, ispessimento e ispessimento della pelle. In alcuni pazienti, i cambiamenti locali nella pelle sono notati sotto forma di formazioni simili a una ghiaia color avorio, solitamente localizzate nell'area interscapolare, nello sterno, nel collo e simmetricamente lungo la linea ascellare posteriore. Tali cambiamenti della pelle sono specifici per questo tipo di mucopolisaccaridosi. La maggior parte dei pazienti ha disturbi gastroenterologici sotto forma di diarrea cronica. Tra i disturbi neurologici si osservano spesso sintomi di idrocefalo progressivo che comunica, paraplegia spastica a causa della compressione del midollo spinale e della progressiva sordità. Proprio come con la sindrome di Hurler. Notare epatosplenomegalia, rigidità di articolazioni grandi e piccole, disturbi cardiopolmonari. L'esito letale di solito si verifica nella seconda decade di vita da disturbi neurologici progressivi.

La forma polmonare è molto simile alla sindrome di Scheye (MPS IS); poiché è caratterizzato da un'intelligenza normale con patologia somatica che progredisce lentamente e una disostosi ossea progressiva lenta. La malattia si manifesta all'età di 3-8 anni o nel caso di forme benigne in 10-15 anni. I principali sintomi clinici di questa forma di malattia sono la sindrome ostruttiva del tratto respiratorio superiore, difetti cardiaci acquisiti, perdita dell'udito, rigidità articolare. L'aspettativa di vita varia in un intervallo molto ampio e dipende dalla gravità della patologia somatica: può essere normale (descritta da un paziente di 87 anni), ma può essere significativamente ridotta (seconda-terza decade di vita). La causa più comune di morte è l'insufficienza cardiaca o l'ostruzione delle vie aeree.

Diagnosi di mucopolisaccaridosi II

Ricerca di laboratorio

Per confermare la malattia di Hunter, si determina il livello di escrezione dei glicosaminoglicani nelle urine e la misurazione dell'attività dell'idononato-2-solfatasi lisosomiale. Nel caso della mucopolisaccaridosi II nelle urine, aumenta l'escrezione totale di glicosaminoglicani e vi è iperexcretion di dermatan solfato ed eparan solfato. L'attività dell'iduronato-2-solfatasi viene misurata nei leucociti o nella coltura dei fibroblasti cutanei utilizzando un substrato fluorogenico artificiale. Data la prevalenza di mutazioni uniche nel gene IDS, eseguire l'analisi del DNA è una procedura diagnostica molto lunga e complessa. La determinazione dei difetti molecolari che portano alla malattia di Hunter è più di un interesse scientifico, contribuendo alla comprensione delle correlazioni fenotipo-genotipiche nelle malattie e, possibilmente, alla creazione di determinati criteri di selezione per il successivo trattamento efficace. Se necessario, per il trattamento, la definizione di trasporto, o se la diagnosi prenatale è pianificata in famiglie gravate, è possibile eseguire una ricerca individuale di mutazioni familiari.

Nel caso della mucopolisaccaridosi II, possono essere utilizzati anche metodi di diagnosi indiretta del DNA basati sullo studio di loci cromosomici X vicino al gene IDS.

La diagnosi prenatale è possibile misurando l'attività dell'iduronato-2-solfatasi in un campione di villi coriali alla 9-11 ° settimana di gravidanza e / o determinando lo spettro di GAG nel liquido amniotico alla 20-22 ° settimana di gravidanza. Per le famiglie con un genotipo noto o una distribuzione informativa di marcatori polimorfici del cromosoma X, è possibile eseguire la diagnostica del DNA nelle prime fasi della gravidanza.

Ricerca funzionale

Con la risonanza magnetica cerebrale in pazienti con mucopolisaccaridosi II, si osserva un aumento dell'intensità del segnale nella proiezione di sostanza bianca, ventricolomegalia, espansione degli spazi perivascolari e subaracnoidei.

Diagnostica differenziale

La diagnosi differenziale si svolge all'interno del gruppo Mucopolisaccaridosi, e con le altre malattie da accumulo lisosomiale: Mucolipidosi, galaktosialidozom, sialidosi, mannozidozom, fucosidosi, GM1-gangliosidosi.

Trattamento della mucopolisaccaridosi II

La terapia sintomatica viene eseguita. La preparazione di idursulfase (elapraza) è registrata nei paesi europei, gli Stati Uniti per il trattamento della mucopolisaccaridosi, tipo II (malattia di Hunter). Il farmaco è indicato per la correzione della gravità lieve e moderata della malattia e delle complicanze extra-neurali in forma grave. Il farmaco viene somministrato settimanalmente, per via endovenosa, a gocce, alla dose di 2 mg / kg.

[1], [2], [3], [4]