Mucopolisaccaridosi di tipo 3

Mucopolisaccaridosi di tipo III (sinonimi: sindrome di Sanfilippo, deficit di aN-acetilglucosaminidasi lisosomiale - mucopolisaccaridosi III A, deficit di acetil-CoA-α-glucosaminidasi-N-acetiltransferasi - mucopolisaccaridosi III B, N-acetilglucosamina-6-solfatasi - mucopolisaccaridosi III C, deficit di sulfamidasi - mucopolisaccaridosi III D).

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Epidemiologia

L'incidenza della sindrome di Sanfilippo nella popolazione è di 1 su 70.000 nati vivi.

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Le cause mucopolisaccaridosi di tipo 3

La mucopolisaccaridosi di tipo III è un gruppo di malattie geneticamente eterogenee, trasmesse con modalità autosomica recessiva.

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Patogenesi

La malattia è causata da mutazioni in quattro diversi geni: aN-acetilglucosaminidasi lisosomiale (mucopolisaccaridosi III A), acetil-CoA-α-glucosaminidasi-N-acetiltransferasi (mucopolisaccaridosi III B), N-acetilglucosamina-6-solfatasi lisosomiale (mucopolisaccaridosi III C) e sulfamidasi (mucopolisaccaridosi III D). Tutti gli enzimi sono coinvolti nel metabolismo dell'eparan solfato.

Il gene dell'eparan-N-solfatasi - SGSH - è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17, in 17q25.3. Il 75,3% delle mutazioni attualmente note nel gene SGSH sono mutazioni puntiformi. Sono state descritte mutazioni frequenti, caratteristiche delle popolazioni europee: R74C (56% in Polonia e 21% in Germania) e R245H (56% nei Paesi Bassi).

La frequenza della mutazione R74C è del 47,5%, quella della mutazione R245H è del 7,5%. Le altre due mutazioni descritte, delll35G e N389S, insieme rappresentano il 21,7% degli alleli mutanti.

Il gene per l'aN-acetil-glucosaminidasi (NAGLU) è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17, in posizione 17q21. Il 69% delle mutazioni riscontrate nel gene NAGLU sono mutazioni missense e nonsense, il 26,3% sono piccole delezioni e inserzioni. Il gene per l'acetil-CoA-cc-glucosaminidasi-N-acetiltransferasi (HGSNAT) è localizzato sul braccio corto del cromosoma 8, in posizione 8p11.1. Il gene è stato caratterizzato solo nel 2006 e ad oggi sono state riscontrate solo poche mutazioni.

Il gene della N-acetil-glucosamina-6-solfatasi - GNS - è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 12, 12ql4. Nel mondo sono registrati 12 pazienti con mucopolisaccaridosi IIID. Sono state descritte quattro mutazioni nel gene GNS.

In tutti i sottotipi di mucopolisaccaridosi III, si riscontra un'alterazione della degradazione dell'eparan solfato, componente strutturale delle membrane cellulari, comprese quelle neuronali, correlata a un grave processo neurodegenerativo causato da atrofia corticale. La diarrea cronica è spiegata dal coinvolgimento del sistema nervoso autonomo nel processo patologico, associato a disfunzione della mucosa intestinale. La sordità neurosensoriale è probabilmente dovuta a tre cause: otite frequente, deformazione degli ossicini uditivi e anomalie dell'orecchio interno. La rigidità articolare è dovuta alla deformazione delle metafisi, mentre l'ispessimento della capsula articolare è secondario alla deposizione di glicosaminoglicani e alla fibrosi. Le differenze intra-sindromiche nella gravità della malattia sono dovute esclusivamente all'attività funzionale residua dell'enzima mutante: maggiore è questa, più lieve è la malattia.

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Sintomi mucopolisaccaridosi di tipo 3

Il polimorfismo clinico nella sindrome di Sanfilippo è meno pronunciato rispetto ad altri tipi di mucopolisaccaridosi. Sono caratteristici la lenta progressione della malattia, gravi disturbi neurologici con lievi sintomi a carico degli organi interni e di altri apparati.

I primi sintomi della malattia si manifestano solitamente tra i 2 e i 6 anni in bambini con uno sviluppo precedentemente normale. I sintomi manifesti includono regressione dello sviluppo psicomotorio e del linguaggio, disturbi psichiatrici come sindrome da iperattività, comportamento autistico o aggressivo, disturbi del sonno; i bambini diventano negligenti e disattenti.

Altri sintomi comuni sono irsutismo, capelli ispidi, epatosplenomegalia moderata, deformità in valgo degli arti e collo corto. Lo sviluppo di tratti facciali grossolani come il gargoyle e deformità scheletriche come la disostosi multipla sono debolmente espressi nella mucopolisaccaridosi III rispetto ad altri tipi di mucopolisaccaridosi caratterizzati dal fenotipo di Hurler. L'altezza, di norma, corrisponde all'età e la rigidità articolare raramente causa disfunzione. La maggior parte dei pazienti sviluppa spesso osteoporosi e osteomalacia. Disturbi scheletrici secondari: un alto rischio di fratture patologiche. Gravi disturbi psiconeurologici si osservano più spesso tra il 6° e il 10° anno di vita e portano a un marcato disadattamento sociale. La progressiva perdita dell'udito neurosensoriale è intrinseca a tutti i pazienti con forme gravi e moderate della malattia. Convulsioni si osservano in quasi tutti i pazienti con la progressione della malattia.

La malattia progredisce rapidamente e la maggior parte dei pazienti non sopravvive fino ai 20 anni. La mucopolisaccaridosi IIIA è considerata la forma più comune e grave di questa sindrome.

Forme

Esistono quattro forme nosologiche, che differiscono per il grado di gravità delle manifestazioni cliniche e del difetto biochimico primario.

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Diagnostica mucopolisaccaridosi di tipo 3

La diagnosi di mucopolisaccaridosi III viene confermata determinando il livello di escrezione urinaria di glicosamminoglicani e misurando l'attività enzimatica. Nel caso di mucopolisaccaridosi III, l'escrezione totale di glicosamminoglicani nelle urine aumenta e si osserva un'iperescrezione di eparan solfato. L'attività degli enzimi lisosomiali corrispondenti a un determinato sottotipo di mucopolisaccaridosi III viene misurata su leucociti o coltura di fibroblasti cutanei utilizzando un substrato fluorogenico artificiale.

La diagnosi prenatale è possibile misurando l'attività enzimatica nella biopsia dei villi coriali tra la 9a e l'11a settimana di gravidanza e/o determinando lo spettro dei glicosaminoglicani nel liquido amniotico tra la 20a e la 22a settimana di gravidanza. Per le famiglie con genotipo noto, la diagnosi genetica può essere eseguita all'inizio della gravidanza.

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Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale viene effettuata sia all'interno del gruppo delle mucopolisaccaridosi sia con altre malattie da accumulo lisosomiale: mucolipidosi, galattosialidosi, sialidosi, mannosidosi, fucosidosi, gangliosidosi GM1.

Trattamento mucopolisaccaridosi di tipo 3

Ad oggi, non sono stati sviluppati metodi terapeutici efficaci per la mucopolisaccaridosi III. È indicata la terapia sintomatica.