Neutropenie congenite

La neutropenia è definita come una diminuzione del numero di neutrofili circolanti nel sangue periferico al di sotto di 1500/mcl (nei bambini di età compresa tra 2 settimane e 1 anno, il limite inferiore della norma è 1000/mcl). Una diminuzione dei neutrofili a meno di 1000/mcl è considerata neutropenia lieve, 500-1000/mL - moderata, e meno di 500 - neutropenia grave (agranulocitosi).

Si distingue la neutropenia congenita da quella acquisita.

Le principali forme di neutropenia congenita includono due malattie rare associate a un difetto primario nella produzione di neutrofili: la neutropenia congenita grave (SCN) e la neutropenia ciclica (CN). I risultati degli studi di genetica molecolare condotti nell'ultimo decennio indicano un difetto genetico comune alla base di entrambe le malattie.

Neutropenia congenita grave

Patogenesi

La neutropenia congenita grave è una sindrome geneticamente eterogenea con un modello di ereditarietà autosomica dominante. Rappresentanti di entrambi i sessi sono affetti con uguale frequenza. Il difetto genetico più comune nei pazienti con NCG è una mutazione nel gene ELA2 (localizzato sul cromosoma 19 p13.3), che codifica per l'elastasi neutrofila ELA-2. Mutazioni in questo gene vengono rilevate anche nella neutropenia ciclica. Nella NCG, le mutazioni si verificano lungo l'intera lunghezza del gene BLA2. Lo screening molecolare del gene ELA2 nei pazienti ha rivelato circa 30 diverse mutazioni. L'elastasi neutrofila, una xerina proteasi, è contenuta nei granuli primari dei neutrofili e viene sintetizzata allo stadio di promielocita. Il ruolo esatto di questo enzima rimane poco chiaro, ma si suggerisce che i promielociti con elastasi neutrofila mutante subiscano un'apoptosi accelerata nel midollo osseo.

Inoltre, in rari casi di SCN, vengono rilevate mutazioni nei geni GFII (fattore attivante l'elastasi dei neutrofili) e 6-CSFR, che codificano per il recettore G-CSF. Sindrome di Kostmann

La sindrome di Kostmann è una variante della SCN ereditaria, trasmessa come carattere autosomico recessivo.

Nel 1956, R. Kostmann fu uno dei primi a descrivere un caso di agranulocitosi congenita in sei bambini nati da un matrimonio consanguineo, in una famiglia svedese con ereditarietà autosomica recessiva tracciabile della malattia. In tutti i pazienti, la neutropenia era associata a un blocco della mielopoiesi allo stadio promielocitario. Nel 1975 fu pubblicata la descrizione di altri 10 casi in Svezia. Ad oggi, si conosce un solo rappresentante sopravvissuto della "famiglia Kostmann", nella quale nacquero altri 5 bambini dopo il 1975.

Neutropenia legata all'X (XLN)

In letteratura sono stati descritti diversi casi di neutropenia legata al cromosoma X. Due di questi pazienti presentavano una mutazione nel gene WASP, un gene affetto da sindrome di Wiskott-Aldrich. È interessante notare che, nonostante le mutazioni nello stesso gene, i pazienti con XLN non presentano trombocitopenia o altre caratteristiche della sindrome di Wiskott-Aldrich. Si presume che la mutazione in XLIM porti all'attivazione permanente della proteina WASP. Tuttavia, la patogenesi della neutropenia in sé è sconosciuta.

Sintomi della neutropenia legata al cromosoma X

I primi segni di neutropenia congenita grave compaiono nei primi mesi di vita. Nel periodo neonatale si possono osservare episodi di febbre immotivata, focolai locali di infezione batterica della cute e del tessuto sottocutaneo, guarigione prolungata della ferita ombelicale e onfalite purulenta. Si osservano linfoadenite ed epatosplenomegalia. Una manifestazione tipica della malattia è la stomatite ulcerosa grave ricorrente e la gengivite. I pazienti soffrono di otite purulenta, gravi infezioni delle vie respiratorie, polmonite ricorrente, ascessi polmonari, infezioni delle vie urinarie e infezioni del tratto gastrointestinale. Senza un'adeguata terapia, si sviluppano gravi processi settici, setticemia, ascessi epatici e peritonite. I patogeni tipici includono vari ceppi di Staphylococcus, Pseudomonas, Escherichia coli e Clostridia. Oltre alle manifestazioni infettive, sono possibili ritardo della crescita e dello sviluppo fisico.

Gli esami del sangue dei primi mesi di vita mostrano una neutropenia profonda; nella maggior parte dei casi la conta dei neutrofili non supera i 200/ml, anche in caso di infezione grave. Si osservano solitamente monocitosi, aumento della conta piastrinica e lieve anemia. La conta leucocitaria totale è spesso normale a causa della monocitosi. Il proteinogramma mostra ipergammaglobulinemia, il livello del complemento è normale nella maggior parte dei casi. Non vengono rilevati anticorpi anti-neutrofili. Studiando la funzione fagocitaria dei neutrofili, gli indici del metabolismo del superossido sono prossimi alla norma, la capacità di assorbimento e digestione non sono compromesse. A differenza dei donatori sani, i neutrofili dei pazienti esprimono CD64+ (recettore FcyR1), mentre l'espressione del recettore FcyIII CD16+ è ridotta. Anche la risposta all'IL-8 è ridotta.

Esaminando il midollo osseo in presenza di iperplasia mieloide, si riscontra un aumento del numero di mieloblasti, un'interruzione della maturazione a livello dei promielociti e spesso si riscontra eosinofilia. L'esame citogenetico rivela un cariotipo normale delle cellule del midollo osseo.

Tutti i pazienti con neutropenia grave cronica (SCN) sono ad alto rischio di sviluppare sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta, ma la relazione tra queste complicanze e la terapia con G-CSF rimane poco chiara. Secondo il registro francese, che include oltre 350 pazienti con neutropenia grave congenita, il tasso di trasformazione in leucemia mieloide acuta è di circa il 2% all'anno. In questo gruppo di pazienti, non è stata osservata alcuna relazione tra la trasformazione maligna della malattia e l'età, il sesso, la durata del trattamento o la dose di G-CSF.

Questi dati indicano la necessità di un monitoraggio continuo dei pazienti, che comprenda esami clinici regolari, monitoraggio dei parametri di laboratorio e mielogrammi almeno una volta all'anno.

Trattamento della neutropenia legata all'X

I risultati degli studi clinici sull'uso di glucocorticosteroidi, androgeni, preparati a base di litio e immunoglobuline per via endovenosa ne hanno dimostrato l'inefficacia. I preparati a base di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), utilizzati dalla fine degli anni '80, hanno migliorato significativamente il decorso della malattia nella maggior parte dei pazienti. La dose giornaliera iniziale è solitamente di 3-5 mcg/kg, quindi vengono selezionati il dosaggio e la frequenza di somministrazione efficaci. In alcuni casi, è necessario un aumento significativo del dosaggio, raggiungendo 100 mcg/kg al giorno o più. Osservazioni a lungo termine su pazienti sottoposti a terapia con G-CSF dimostrano che non si verifica una riduzione dell'efficacia del trattamento associata alla formazione di anticorpi o alla deplezione del midollo osseo. Tra gli effetti collaterali, il più comune è la sindrome simil-influenzale; circa il 5% dei pazienti sviluppa trombocitopenia lieve o moderata. Tuttavia, in alcuni casi, la terapia con G-CSF è inefficace. Tali casi rappresentano un'indicazione al trapianto di midollo osseo e di cellule staminali periferiche.

Una componente importante del trattamento del paziente è un'adeguata terapia antibatterica, prescritta, tra le altre cose, a scopo profilattico.

Previsione

Il decorso della malattia è grave: senza una terapia adeguata, la maggior parte dei pazienti muore in giovane età, il tasso di mortalità raggiunge il 70%.

Neutropenia ciclica

Anche la neutropenia ciclica è una malattia rara ed è caratterizzata da una significativa riduzione (inferiore a 200/ml) del numero di neutrofili nel sangue periferico, che si verifica con una periodicità di circa 3 settimane. La frequenza nella popolazione è di circa 1-2 casi ogni milione. I rappresentanti di entrambi i sessi ne sono affetti con la stessa frequenza.

Patogenesi della neutropenia ciclica

La malattia si manifesta sporadicamente o ha un modello di trasmissione autosomica dominante. Come accennato in precedenza, è causata da una mutazione del gene ELA2. Nei casi sporadici di neutropenia ciclica, le mutazioni sono solitamente localizzate nell'introne 4 del gene. L'apoptosi accelerata dei precursori dei neutrofili, più pronunciata nella neutropenia grave (SCN), è una caratteristica comune di queste malattie.

Molti aspetti della fisiopatologia di queste malattie rimangono poco chiari, in particolare non esiste una spiegazione precisa per la ciclicità della neutropenia. È possibile che la ciclicità si osservi in casi di moderata accelerazione dell'apoptosi, in cui non si verifica la perdita di un numero significativo di precursori, come si osserva nella neuronecrosi mieloide grave (SCN). Pertanto, i diversi fenotipi delle malattie potrebbero dipendere da mutazioni specifiche che determinano il tasso di apoptosi dei precursori mieloidi.

Non è del tutto chiaro perché la trasformazione in LMA si verifichi solo nella neutropenia congenita grave. Forse, in risposta alla significativa perdita di mielociti nel midollo osseo dei pazienti con NCG, si verifica un rilascio più intenso di cellule staminali, più suscettibili alla trasformazione leucemica.

Sintomi di neutropenia ciclica

Rispetto alla neutropenia congenita grave, la neutropenia ciclica ha un decorso più favorevole. I primi segni della malattia compaiono nel primo anno di vita. Il quadro clinico è caratterizzato da infezioni batteriche ricorrenti di varie localizzazioni con una certa periodicità. La periodicità varia da 14 a 36 giorni, nel 70% dei pazienti è di 21 giorni. Gli episodi di neutropenia durano solitamente da 3 a 10 giorni, dopodiché il numero di neutrofili torna a valori normali o subnormali. Durante la neutropenia, il numero di monociti aumenta. Nei pazienti con febbre febbrile si verificano lesioni infettive e infiammatorie della pelle e dei tessuti profondi, linfoadenite e paraproctite. Si sviluppano gravi lesioni ulcerative del parodonto, stomatite aftosa, glossite e gengivite. Sono coinvolte anche varie parti delle vie respiratorie e l'otite si ripresenta. Tra quelli eziologicamente significativi ci sono: la flora piogenica, i patogeni delle infezioni opportunistiche, i funghi. La più grande minaccia per la vita è la batteriemia anaerobica causata da Clostridium spp., che è la causa di enterocolite distruttiva e peritonite.

Trattamento della neutropenia ciclica

La maggior parte dei casi di neutropenia ciclica risponde alla terapia con G-CSF, somministrato alla dose di 2-3 mcg/kg al giorno, quotidianamente o a giorni alterni (in alcuni pazienti, 2 volte a settimana). La somministrazione di G-CSF non influisce sulla ciclicità della malattia, ma può ridurre la durata degli episodi neutralizzanti e la gravità della neutropenia.

A differenza dei pazienti con neutropenia congenita grave, non è stata osservata la trasformazione della malattia in leucemia mieloide acuta.

Oltre alle forme descritte di neutropenia congenita grave, esiste un gran numero di sindromi congenite, una delle cui manifestazioni è la neutropenia.

Sindromi congenite selezionate associate a neutropenia

Sindrome	Tipo di eredità	Gene	Quadro clinico
Sindrome di Giler IgM (HIGM1)	Scuola superiore	39 sterline	Immunodeficienza combinata, neutropenia di gravità variabile (sono note forme cicliche)
Genesi del DNA reticolare		Sconosciuto	Immunodeficienza combinata, neutropenia, anemia
Sindrome WHIM	AR	CXCR4	Ipogammaglobupinemia, neutropenia, verruche, infezioni batteriche ricorrenti
Sindrome di Chediak-Higashi	AR	LYST	Neutropenia, albinismo, granuli citoplasmatici giganti, infiltrazione linfoistiocitaria, trombocitopagia, disfunzione delle cellule NK
Sindrome di Shwachman-Damond (Schwachmann - Diamante)	AR		Neutropenia, anemia aplastica, anomalie scheletriche, ritardo della crescita, insufficienza pancreatica
Sindrome di Barth	Scuola superiore	TAZ	Neutropenia, spesso ciclica, cardiomiopatia, aciduria ammoniacale
Dismorfia della sindrome di Cohen	AR	COH1	Neutropenia, ritardo mentale,

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