Neutropenia congenita

La neutropenia è definita come una diminuzione del numero di neutrofili circolanti di sangue periferico inferiore a 1500 / μl (nei bambini di età compresa tra 2 settimane e 1 anno, il limite inferiore della norma è 1000 / μp). Una diminuzione dei neutrofili inferiore a 1000 / μl è considerata come un grado lieve di neutropenia, 500-1000 / ml - una media, meno di 500 - un grado grave di neutropenia (agranulocitosi).

Assegni la neutropenia congenita e acquisita.

Le principali forme di neutropenia congenita sono due rara malattia associata con difetto di produzione primario neutrofili - neutropenia congenita grave (grave congenita neutropenia - SCN) e neutropenia ciclica (cyclic neutropenia - CN). I risultati degli studi di genetica molecolare dell'ultimo decennio indicano un difetto genetico comune alla base di entrambe le malattie.

Neutropenia congenita grave

Patogenesi

La neutropenia grave congenita è una sindrome geneticamente eterogenea con un pattern di trasmissione autosomica dominante. I rappresentanti della loro polo si ammalano della stessa frequenza. Il difetto genetico più comune nei pazienti con SCN è una mutazione nel gene ELA2 (localizzata sul cromosoma 19 p13.3), che codifica per l'elastasi dei neutrofili ELA-2. Mutazioni dello stesso gene sono rilevate con neutropenia ciclica. Quando mutazioni SCN si verificano per tutta la lunghezza del gene BLA2. Come risultato dello screening molecolare del gene ELA2, sono state rilevate circa 30 diverse mutazioni nei pazienti. L'elastasi neutrofila, correlata alle proteasi della xerina, è contenuta nei granuli primari dei neutrofili ed è sintetizzata nello stadio dei promielociti. Il ruolo esatto di questo enzima rimane poco chiaro, ma si presume che i promielociti con elastasi neutrofila mutante subiscano un'apoptosi accelerata nel midollo osseo.

Inoltre, in rari casi di SCN, vengono rilevate mutazioni nel GFII (fattore di attivazione dell'elastasi dei neutrofili) e 6-CSFR, che codifica per il recettore del G-CSF. Sindrome di Kostmann (sindrome di Kostmann)

La sindrome di Costman è un tipo di SCN che ha un tipo di ereditarietà autosomica recessiva.

Nel 1956, R. Kostmann uno del primo caso descritto di agranulocitosi congenita hanno sei figli da una stretta matrimonio, nella famiglia svedese con un autosomica recessiva rintracciato malattia ereditarietà. In tutti i pazienti, la neutropenia era associata al blocco della mielopoiesi nello stadio dei promielociti. Nel 1975, altri 10 casi furono pubblicati in Svezia. Ormai solo l'unico rappresentante superstite della "famiglia Costman" è conosciuto, in cui dopo il 1975 nacquero altri cinque bambini.

Neutropenia legata all'X (XLN)

Diversi casi di neutropenia legata all'X sono stati descritti in letteratura. In due di questi pazienti è stata trovata una mutazione nel gene WASP in pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich. È interessante notare che, nonostante le mutazioni dello stesso gene, i pazienti con XLN non presentano trombocitopenia e altri segni di sindrome di Wiskott-Aldrich. Si presume che la mutazione di XLIM porti ad un'attivazione costante della proteina WASP. Tuttavia, la patogenesi della neutropenia non è nota.

Sintomi di neutropenia legata all'X

I primi segni di grave neutropenia congenita compaiono nei primi mesi di vita. Nel periodo neonatale, si possono osservare episodi di febbre immotivata, focolai locali di infezione cutanea batterica, tessuto sottocutaneo, guarigione prolungata della ferita ombelicale, onfalite purulenta. C'è linfoadenite, epato-splenomegalia. Una tipica manifestazione della malattia è la stomatite ulcerosa severa ricorrente, la gengivite. I pazienti soffrono di otite purulenta, infezioni gravi delle vie respiratorie, polmonite ripetuta, ascessi polmonari, infezioni del tratto urinario, tratto gastrointestinale. Senza un'adeguata terapia si sviluppano gravi processi settici, setticemia, ascessi epatici, peritonite. Tra i patogeni tipici vi sono vari ceppi di Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Oltre alle manifestazioni infettive, sono possibili ritardo della crescita e sviluppo fisico.

Nelle analisi del sangue a partire dai primi mesi di vita c'è una neutronopia profonda, nella maggior parte dei casi la quantità di neutrofili non supera i 200 / ml, anche nel caso di una grave infezione. Di regola, c'è monocitosi, un aumento del numero di piastrine, lieve anemia. Il numero totale di leucociti è spesso normale a causa della monocitosi. Nel proteogramma, c'è l'ipergammaglobulinemia, il livello del complemento nella maggior parte dei casi è normale. Gli anticorpi antineutrofili non vengono rilevati. Nello studio della funzione fagocitaria dei neutrofili, i parametri del metabolismo del superossido sono vicini alla norma, l'abilità assorbente e digestiva non viene violata. A differenza dei donatori sani, i neutrofili dei pazienti esprimono CD64 + (recettore FcyR1), l'espressione del recettore CD16 + FcyIII è ridotta. Anche la risposta a IL-8 è diminuita.

Quando si studia il midollo osseo sullo sfondo dell'iperplasia mieloide, si rileva un aumento del numero di mieloblasti, si verifica una rottura della maturazione a livello dei promielociti, spesso si verifica eosinofilia. L'esame citogenetico rivela un normale cariotipo delle cellule del midollo osseo.

Tutti i pazienti con SCN sono ad alto rischio per lo sviluppo della sindrome mielodisplastica e della leucemia mieloblastica acuta, ma la relazione tra queste complicanze e la terapia con G-CSF non è chiara. Dato il registro francese, che comprende più di 350 pazienti con neutropenia grave congenita, il livello di trasformazione in leucemia mieloide acuta è di circa il 2% all'anno. In questo gruppo di pazienti non è stata osservata alcuna associazione tra la trasformazione maligna della malattia con età, sesso, durata del trattamento, dose di G-CSF.

Questi dati indicano la necessità di un monitoraggio continuo dei pazienti, inclusi esami clinici regolari, monitoraggio di indicatori di laboratorio, mielogrammi almeno una volta all'anno.

Trattamento della neutropenia legata all'X

I risultati degli studi clinici con corticosteroidi, litio farmaci androgeni, preparazioni di immunoglobuline per via endovenosa mostrarono inefficaci colonie di granulociti fattore stimolante (G-CSF) è applicato dalla fine degli anni 80-i, e notevolmente migliorato il decorso della malattia nella maggior parte dei pazienti. La dose giornaliera iniziale è in genere 3-5 mg / kg, quindi vengono selezionate la dose efficace e la frequenza di somministrazione del farmaco. In alcuni casi, è richiesto un aumento significativo del dosaggio, raggiungendo 100 μg / kg al giorno o più. Monitoraggio a lungo termine dei pazienti sottoposti a terapia con G-CSF, suggerisce che essi non hanno osservato declino dell'efficacia del trattamento, associata alla formazione di anticorpi e deplezione del midollo osseo. Tra gli effetti collaterali, la sindrome simil-influenzale è più comune, circa il 5% dei pazienti sviluppa trombocitopenia da lieve a moderata. Tuttavia, in alcuni casi, la terapia con G-CSF è inefficace. Questi casi sono un'indicazione per il trapianto di midollo osseo, le cellule staminali periferiche.

Una componente importante del trattamento dei pazienti è un'adeguata terapia antibiotica, che prescrive, tra le altre cose, la profilassi.

Prospettiva

Il decorso della malattia è grave, senza un'adeguata terapia, la maggior parte dei pazienti muore in giovane età, il tasso di mortalità raggiunge il 70%.

Neutropenia ciclica

La neutropenia ciclica si riferisce anche a malattie rare ed è caratterizzata da una riduzione significativa (inferiore a 200 / ml) del numero di neutrofili del sangue periferico, che si verificano con una frequenza di circa 3 settimane. La frequenza nella popolazione è di circa 1-2 casi per 1 milione: i rappresentanti di entrambi i sessi si ammalano della stessa frequenza.

Patogenesi della neutropenia ciclica

La malattia si presenta sporadicamente o ha un pattern ereditario autosomico dominante. Si basa, come detto sopra, sulla mutazione del gene ELA2. In casi sporadici di neutropenia ciclica, le mutazioni sono di solito localizzate nei 4 introni del gene. L'apoptosi accelerata dei precursori dei neutrofili, più pronunciata con SCN, è una caratteristica comune di queste malattie.

Molti aspetti della fisiopatologia di queste malattie rimangono poco chiari, in particolare, non esiste una spiegazione precisa del ciclo neutropenico. Si può presumere che la ciclicità possa essere osservata nei casi di moderata accelerazione dell'apoptosi, in cui non vi è perdita di un numero significativo di precursori, come osservato con SCN. Quindi, un diverso fenotipo di malattie può dipendere da specifiche mutazioni che causano il tasso di apoptosi dei progenitori mieloidi.

Non è del tutto chiaro perché la trasformazione in AML avvenga solo con una grave neutropenia congenita. Forse in risposta a una significativa perdita di mielociti nel midollo osseo dei pazienti con SCN, si verifica un'espulsione più intensa delle cellule staminali che sono più suscettibili alla trasformazione leucemica.

Sintomi di neutropenia ciclica

In confronto alla neutropenia grave congenita, la neutropenia ciclica ha una rotta più favorevole. I primi segni della malattia compaiono nel primo anno di vita. Il quadro clinico è caratterizzato da ricorrenti con una certa periodicità di infezioni batteriche di diversa localizzazione. La periodicità è da 14 a 36 giorni, nel 70% dei pazienti - 21 giorni. Gli episodi di neutropenia di solito durano da 3 a 10 giorni, dopo di che il numero di neutrofili ritorna a parametri normali o subnormali. Durante la neutropenia, il numero di monociti aumenta. Nei pazienti con febbre febbrile, ci sono lesioni cutanee infettive e infiammatorie, tessuto cellulare profondo, linfoadenite, paraprocitite. Si sviluppano lesioni periodontali ulcerative pesanti, stomatite aftosa, glossite e gengivite. Sono coinvolti anche vari reparti delle vie respiratorie, si ripete l'otite. Tra l'importante eziologico trovato: pyogenic patogeni flora infezioni opportunistiche, i funghi, la più grande minaccia per la vita è batteriemia anaerobica causata da Clostridium spp, è la causa della enterocoliti distruttivo, peritonite ..

Trattamento della neutropenia ciclica

La maggior parte dei casi di neutropenia ciclica risponde alla terapia con G-CSF, somministrata alla dose di 2-3 mcg / kg al giorno o a giorni alterni (in alcuni pazienti, due volte alla settimana). La somministrazione di G-CSF non influenza la ciclicità della malattia, ma può ridurre la durata degli episodi neutralizzanti e la gravità della neutropenia.

A differenza dei pazienti con neutropenia grave congenita, non è stata osservata alcuna trasformazione della malattia in LMA.

Oltre alle forme descritte di neutropenia grave congenita, vi è un gran numero di sindromi congenite, una delle cui manifestazioni è la neutropenia.

Sindromi congenite individuali accompagnate da neutropenia

Sindrome	Tipo di successione	Gene	Quadro clinico
Sindrome di Giler IgM (HIGM1)	HS	Gр39	Immunodeficienza combinata, neutropenia di gravità variabile (le forme cicliche sono oocisti)
Dnaenogenesi reticolare		Sconosciuto	Immunodeficienza combinata, neutropenia, anemia
Sindrome WHIM	AP	CXCR4	Ipogammaglobulinemia, neutropenia, verruche, infezioni batteriche ripetute
Sindrome di Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AP	LUCE	Neutropenia, albinismo, granuli citoplasmatici giganti, infiltrazione linfoistiocitica, trombocitopagia, anormale funzione delle cellule NK
Sindrome Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AP		Neurotropenia, anemia aplastica, anomalie scheletriche, ritardo della crescita, insufficienza pancreatica
La sindrome di Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenia, spesso ciclica, cardiomiopatia, amnociduria
Sindrome di Cohen dismorfica	AP	COH1	Neutropenia. Ritardo mentale,

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