Difetti nell'adesione dei leucociti

L'adesione tra leucociti ed endotelio, altri leucociti e batteri è necessaria per lo svolgimento delle principali funzioni fagocitarie: movimento verso il sito di infezione, comunicazione tra cellule, formazione della reazione infiammatoria. Le principali molecole di adesione includono selectine e integrine. Difetti delle molecole di adesione stesse o delle proteine coinvolte nella trasmissione del segnale dalle molecole di adesione portano a difetti pronunciati nella risposta anti-infettiva dei fagociti. Diversi difetti simili sono stati descritti negli ultimi anni, ma il primo di quelli descritti in questo gruppo e il più tipico nelle sue manifestazioni cliniche è il difetto di adesione leucocitaria di tipo I.

Patogenesi dei difetti di adesione leucocitaria

La LAD di tipo I è una malattia autosomica recessiva causata da una mutazione nel gene della catena comune della famiglia delle integrine beta-2 - CD18. Il gene è chiamato ITGB2 ed è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 21. Le integrine sono proteine transmembrana presenti sulla superficie di tutti i leucociti. Sono necessarie per la forte adesione dei leucociti (principalmente neutrofili) all'endotelio e la loro successiva migrazione transendoteliale verso il sito di infezione. Un difetto nella catena beta delle integrine CD18 porta alla mancata espressione dell'intero recettore, con conseguente inadeguata migrazione dei neutrofili.

Sintomi dei difetti di adesione leucocitaria

Ad oggi, sono stati descritti più di 600 casi di malattia. Le infezioni colpiscono principalmente la pelle e le mucose. I pazienti presentano ascessi pararettali, piodermite, otite, stomatite ulcerosa, gengivite, parodontite, con conseguente perdita dei denti. I pazienti soffrono anche di infezioni respiratorie, meningite asettica e sepsi. La prima manifestazione della malattia è spesso la perdita tardiva del moncone del cordone ombelicale (oltre 21 giorni) e onfalite. Le infezioni superficiali portano spesso a necrosi, con un segno caratteristico della malattia rappresentato dall'assenza di formazione di pus con marcata neutrofilia nel sangue periferico. Spesso si formano lesioni ulcerative croniche a lungo termine che non guariscono. I principali patogeni sono S. aureus e batteri Gram-negativi. Alcuni pazienti presentano gravi infezioni fungine. La frequenza delle infezioni virali non è aumentata.

Le manifestazioni cliniche sono significativamente meno gravi nei pazienti con alcune mutazioni missense, che mostrano una bassa espressione di CD18 (2,5-10%). Questi pazienti vengono solitamente diagnosticati più tardi e potrebbero non soffrire di infezioni potenzialmente letali. Tuttavia, anche nei casi lievi si osservano leucocitosi, scarsa guarigione delle ferite e grave parodontite.

I portatori della mutazione presentano un'espressione di CD18 pari al 50%, il che non è clinicamente evidente.

Diagnosi dei difetti di adesione leucocitaria

Il segno patognomonico della malattia è la leucocitosi (15-160 x 10 ⁹ /l) con il 50-90% di neutrofili. I test funzionali evidenziano alterazioni nella migrazione dei neutrofili (finestra cutanea), adesione dei granulociti a plastica, vetro, nylon, ecc., nonché una significativa riduzione della fagocitosi complemento-dipendente. Gli altri test di funzionalità dei neutrofili sono generalmente normali.

L'esame citofluorimetrico dei neutrofili rivela l'assenza o una significativa riduzione dell'espressione di CD18 e delle molecole associate CD11a, CD11b e CD11c sui neutrofili e su altri leucociti. Tuttavia, sono stati descritti diversi casi di normale espressione di CD18 in presenza di una sua completa disfunzione.

Trattamento dei difetti di adesione leucocitaria

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è il trattamento di scelta. Inoltre, i pazienti con sindrome LAD, almeno di tipo I, sono in una certa misura candidati ideali per il trapianto, poiché le molecole di adesione svolgono un ruolo chiave nel rigetto del trapianto. Di conseguenza, un difetto in queste molecole complica il rigetto del trapianto e ne garantisce l'attecchimento. La comprensione dell'essenza della LAD I ha portato, all'inizio degli anni '90, allo sviluppo di una profilassi farmacologica del rigetto utilizzando anticorpi monoclonali (MAb) anti-LFA1, un metodo che si è dimostrato efficace in pazienti con diverse indicazioni al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Pertanto, l'introduzione di MAb anti-LFA1 determina un difetto di adesione artificiale, ovvero "emula" di fatto la sindrome LAD nel paziente, riducendo la probabilità di rigetto. Questo metodo è particolarmente efficace in un gruppo di pazienti con un elevato potenziale di rigetto a priori, ad esempio nei casi di linfoistiocitosi emofagocitica. Oltre al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), un approccio terapeutico per i pazienti con displasia dell'anca anteriore (LAD) è quello di combattere le infezioni che richiedono una terapia antibatterica precoce e massiva. La terapia antibatterica preventiva non riduce significativamente l'incidenza delle infezioni.

La terapia genica non ha avuto successo in due pazienti.

Previsione

Senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), il 75% dei bambini con LAD I grave non sopravvive oltre i 5 anni.

[ 1 ], [ 2 ]