Patogenesi del lupus eritematoso sistemico

Una caratteristica distintiva della patogenesi del lupus eritematoso sistemico è un disturbo della regolazione immunitaria, accompagnato da una perdita di tolleranza immunologica ai propri antigeni e dallo sviluppo di una risposta autoimmune con la produzione di un'ampia gamma di anticorpi, principalmente contro la cromatina (nucleosoma) e i suoi singoli componenti, DNA nativo e istoni.

Le malattie autoimmuni nel lupus eritematoso sistemico si basano su due processi interconnessi: l'attivazione policlonale dei linfociti B nella fase precoce della malattia e la stimolazione antigene-specifica della sintesi di autoanticorpi da parte di cellule T. I pazienti con lupus eritematoso sistemico presentano un aumento del numero di linfociti B, correlato alla presenza di ipergammaglobulinemia; proliferazione antigene-specifica o difetto congenito di alcuni sottotipi che sintetizzano autoanticorpi organo-non specifici; una diminuzione del numero di linfociti T natural killer e soppressori; un aumento della popolazione di linfociti T CD4 ⁺ (helper); interruzione delle funzioni di segnalazione delle cellule immunitarie; iperproduzione di citochine Th2 (IL-4, IL-6, IL-10); aumento del microchimerismo fetale.

È stato dimostrato che l'attivazione e la differenziazione delle cellule B sono regolate dallo stimolatore dei linfociti B (BlyS). Si ritiene che l'interazione tra BlyS e il corrispondente recettore, appartenente alla superfamiglia (TNF), svolga un ruolo importante nella patogenesi del lupus eritematoso sistemico, come dimostrato sperimentalmente (topi transgenici con iperespressione di BlyS sviluppano una sindrome lupus-simile, simile a quella del lupus eritematoso sistemico nell'uomo).

Il principale fattore scatenante nella patogenesi del lupus eritematoso sistemico è rappresentato da difetti dell'apoptosi (morte cellulare programmata), geneticamente determinati o indotti. La compromissione della clearance delle cellule apoptotiche (spesso con antigeni nucleari espressi sulla loro superficie) e dei loro frammenti determina l'accumulo di antigeni cellulari nel sangue e nei tessuti bersaglio, contribuendo all'avvio di una risposta immunitaria.

Lo sviluppo di molti sintomi del lupus eritematoso sistemico è associato al danno tissutale causato dalla formazione di anticorpi e di immunocomplessi.

In caso di danno renale, i complessi immunitari contengono antigeni nucleari (incluso il DNA), anticorpi antinucleari fissanti il complemento (IgG1, IgG3) e anticorpo anti-DNA. Questi complessi si formano nel letto vascolare o in situ, dove gli anticorpi si combinano con antigeni nucleari associati a componenti glomerulari o ad antigeni glomerulari nativi. Avendo formato depositi nel mesangio o nello strato subendoteliale della membrana basale, i complessi immunitari attivano il sistema del complemento, che porta alla generazione di fattori chemiotattici e alla migrazione di leucociti e cellule mononucleate. Queste cellule fagocitano i complessi immunitari e rilasciano mediatori (citochine e attivatori della coagulazione) che mantengono l'infiammazione glomerulare. L'infiammazione cronica può portare allo sviluppo di sclerosi e a una riduzione della funzionalità renale.

Nella nefropatia membranosa, si formano depositi nello strato sottoepiteliale e il complemento viene attivato in un'area separata dalle cellule circolanti dalla membrana basale. La proteinuria in questi pazienti è dovuta a danni alle cellule epiteliali piuttosto che a un'infiammazione attiva.

I complessi immunitari vengono inoltre rilevati mediante immunofluorescenza o microscopia elettronica nella giunzione dermo-epidermica della pelle, nel plesso coroideo, ecc. Gli anticorpi contro vari antigeni sulla superficie delle cellule (leucociti, eritrociti, piastrine, cellule neuronali, ecc.) possono svolgere un ruolo nello sviluppo di vasculite, trombocitopenia, leucopenia, anemia e danni cerebrali organici.

L'infiammazione immunitaria sistemica nel lupus eritematoso sistemico può anche essere associata a danni endoteliali citochine-dipendenti (IL-1 e TNF-a), all'attivazione dei leucociti e del sistema del complemento, che è di grande importanza nel danno agli organi inaccessibili ai complessi immunitari, come il sistema nervoso centrale.

Negli ultimi anni si è assistito a una crescente attenzione verso un altro gruppo di autoanticorpi: gli anticorpi antifosfolipidi, così come gli anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili. Questi ultimi sono considerati uno dei potenziali meccanismi di danno tissutale, insieme agli anticorpi anti-DNA. Reagiscono con vari enzimi citoplasmatici, principalmente con proteinasi e mieloperossidasi. Interagendo con quest'ultima, si verifica un aumento della degranulazione dei neutrofili, con conseguente danno alle cellule endoteliali e produzione di ossido nitrico. Gli immunocomplessi, fissandosi nei tessuti, causano l'attivazione del sistema del complemento, la migrazione dei neutrofili e promuovono il rilascio di chinine, prostaglandine e altre sostanze dannose per i tessuti. Questi processi, a loro volta, portano a vari disturbi dell'emostasi, allo sviluppo della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID), alla trombocitopenia immune e alla sindrome da microtrombosi multipla, caratteristica del lupus eritematoso sistemico.

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, un'aumentata frequenza di apoptosi spontanea dei linfociti del sangue si associa a una ridotta capacità di riparazione e a un più elevato livello di fondo di difetti del DNA, e il tipo di difetti del DNA può diventare un segnale stabile per l'apoptosi; in assenza di energia (cellule con deplezione di ATP), l'apoptosi si trasforma in necrosi. È stato dimostrato che un inibitore della topoisomerasi (etoposide) induce rotture del DNA a doppio filamento in linfociti umani non stimolati, innescando il meccanismo dell'apoptosi linfocitaria.

Clinicamente, si distinguono una forma discoide prevalentemente cutanea (limitata, disseminata) e una forma sistemica (acuta, subacuta, raramente cronica), in cui sono interessati principalmente gli organi interni e non sempre si osservano alterazioni cutanee. Sono possibili forme di transizione tra le due.

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Lupus eritematoso discoide

I sintomi principali della malattia sono eritema, ipercheratosi follicolare e atrofia cutanea. La localizzazione preferita è il viso, dove le lesioni spesso ricordano il contorno di una "farfalla". Varietà cliniche: eritema centrifugo, rosaceo, ipercheratosico, gessoso, seborroico, verrucoso, papillomatoso, discromico, pigmentato, emorragico, tumorale, tubercoloide. BM Pashkov et al. (1970) hanno identificato tre forme di lupus eritematoso a livello della mucosa orale: tipico, essudativo-iperemico ed erosivo-ulceroso.

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Patomorfologia del lupus eritematoso discoide

I principali segni istologici del lupus eritematoso discoide sono ipercheratosi, atrofia dello strato malpighiano, degenerazione idropica delle cellule dello strato basale, edema con vasodilatazione, talvolta stravaso di eritrociti dello strato superficiale del derma e presenza di infiltrati focali, prevalentemente linfocitari, localizzati principalmente intorno agli annessi cutanei. È importante notare che la presenza di tutti i segni elencati non è sempre possibile; inoltre, l'intensificazione di uno qualsiasi di essi determina la comparsa di varianti cliniche di una o dell'altra forma di lupus eritematoso.

Nella fase acuta della malattia, si osserva un forte gonfiore del derma, dilatazione dei vasi sanguigni e linfatici, che formano i cosiddetti laghi linfatici. Le pareti dei capillari sono edematose, talvolta è possibile riscontrare fibrina; sono possibili stravasi di eritrociti, a volte significativi. Infiltrati infiammatori, principalmente di natura linfoistiocitaria con una miscela di granulociti neutrofili, si localizzano sia perivascolari che perifollicolari, spesso penetrando nelle guaine epiteliali del capello. Ciò è accompagnato da vacuolizzazione delle cellule basali e delle ghiandole sebacee. Il collagene e le fibre elastiche nelle sedi degli infiltrati, di norma, vengono distrutti. Le alterazioni dell'epidermide di natura secondaria e nelle fasi iniziali non sono particolarmente pronunciate; si osservano solo lievi ipercheratosi e paracheratosi. Al contrario, le alterazioni dell'edema sotto forma di vacuolizzazione delle cellule dello strato basale si manifestano in modo significativo e rappresentano un segno prognostico di questa malattia anche nelle fasi iniziali del processo.

Nelle fasi croniche del lupus eritematoso discoide, i cambiamenti sono più pronunciati e tipici. L'edema del derma diminuisce; gli infiltrati, pur mantenendo la sede perivascolare e perifollicolare, sono costituiti principalmente da linfociti. Tra questi, le plasmacellule. I follicoli piliferi sono atrofici, i capelli sono assenti, al loro posto si formano masse cornee. Le pareti dei capillari sono ispessite e omogeneizzate. PAS-positive. Le fibre collagene nell'area degli infiltrati sono le stesse. Come nella forma acuta, le fibre plastiche vengono distrutte con fenomeni di ispessimento nelle sezioni sottoepidermiche. Nell'epidermide si osserva ipercheratosi con presenza di tappi corne nelle depressioni e negli imbocchi dei follicoli piliferi (ipercheratosi follicolare), nonché edema e vacuolizzazione delle cellule dello strato basale, che è patognomonica per questa malattia. Lo strato malpighiano può avere uno spessore variabile, ma per la maggior parte risulta assottigliato con la levigazione delle escrescenze epidermiche. La maggior parte delle cellule epidermiche appare edematosa con nuclei pallidi; di norma, si osserva una marcata ipercheratosi, che nelle forme verrucose si chiama papillomatosi. Spesso si riscontrano due tipi di corpi ialini o colloidi (corpi di Civatte), rotondi o ovali, eosinofili, di 10 μm di diametro. Il primo tipo di corpi si forma a seguito di alterazioni distrofiche nelle cellule epidermiche e si riscontra più spesso nello strato basale o nelle papille dermiche, mentre il secondo tipo si forma quando la membrana basale si modifica. Entrambi i tipi di gel ialini sono PAS-positivi, resistenti alla diastasi, presentano una reazione di immunofluorescenza diretta e contengono IgG, IgM, IgA, complemento e fibrina.

Le varietà di lupus eritematoso discoide dipendono dalla gravità di uno o più sintomi della malattia. Pertanto, nei focolai eritematosi, la degenerazione idropica delle cellule dello strato basale e l'edema del derma sono più comuni, le emorragie conferiscono ai focolai un carattere emorragico e la comparsa di una grande quantità di melanina nelle parti superiori del derma, a causa dell'incontinenza da parte delle cellule epiteliali basali colpite, causa pigmentazione, ecc.

Nella forma simil-tumorale, si riscontra istologicamente ipercheratosi con paracheratosi focale e tappi cornerosi nelle aperture dilatate dei follicoli piliferi. Lo strato malpighiano è atrofico e nelle cellule basali è presente distrofia vacuolare. Nel derma si osservano edema pronunciato e teleangite, con densi infiltrati linfocitari localizzati in focolai nello spessore del derma e del tessuto sottocutaneo. In questo denso infiltrato si riscontrano sempre i cosiddetti centri reattivi, simili alle strutture dei linfonodi, costituiti da cellule con nuclei grandi e poveri di cromatina. Questi centri possono contenere cellule giganti e figure mitotiche. L'infiltrato con epidermotropismo invade le strutture follicolari. La membrana basale è ispessita, la rete elastica è rada. Con l'immunofluorescenza diretta, si determinano depositi di componenti del complemento IgG, IgM, C3 e C1q nella zona della membrana basale.

Le alterazioni epidermiche nel lupus eritematoso discoide devono essere differenziate da quelle del lichen planus, soprattutto se la distrofia vacuolare dello strato superficiale dell'epidermide è nettamente marcata e si forma una vescicola sottoepidermica. In questi casi, occorre prestare attenzione alle alterazioni epidermiche caratteristiche del lichen planus, in cui le escrescenze epidermiche assumono la forma di "denti di sega". Le alterazioni del derma possono assomigliare al linfocitoma di Spiegler-Fendt e all'infiltrazione linfocitaria di Jesner-Kanof. Tuttavia, nell'infiltrazione linfocitaria e nel linfocitoma, l'infiltrato non tende a localizzarsi attorno ai follicoli piliferi e, in queste patologie, nell'infiltrato si trovano spesso cellule immature, mentre nel linfocitoma di Spiegler-Fendt sono presenti numerosi istiociti tra i linfociti e, in alcuni punti, nell'infiltrato si trovano centri chiari simili ai centri germinativi dei follicoli linfatici. Nell'infiltrazione linfoide di Jesner-Kanof, l'infiltrato dermico non differisce da quello presente nelle fasi iniziali del lupus eritematoso sistemico. In questi casi, la microscopia a immunofluorescenza viene utilizzata nella diagnosi differenziale per rilevare le immunoglobuline, nonché come test per la rilevazione delle cellule LE circolanti.

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Lupus eritematoso disseminato

Il lupus eritematoso disseminato è caratterizzato da lesioni multiple simili a quelle della forma discoide. Più spesso che nella forma discoide, si riscontrano segni di danno agli organi interni, con un'alta probabilità di sviluppare un processo sistemico.

Patomorfologia

Le alterazioni sono molto più marcate rispetto alla forma discoide. Particolarmente evidenti sono l'atrofia dell'epidermide, la degenerazione vacuolare delle cellule dello strato basale e l'edema del derma, che in alcuni casi porta alla formazione di fissurazioni sottoepidermiche e persino di vescicole. L'infiltrato infiammatorio ha un carattere diffuso e la sua composizione è simile a quella della forma discoide cronica. Le alterazioni fibrinoidi nelle fibre di collagene sono più significative.

Istogenesi

Lo studio immunoistochimico dell'infiltrato linfocitario nel lupus eritematoso discoide mediante anticorpi monoclonali ha mostrato che la maggior parte dei pazienti presenta macrofagi epidermici OKT6-positivi e linfociti T attivati HLA-DP-positivi. Vengono rilevate principalmente popolazioni di linfociti T CD4+, mentre le cellule CD8+ si trovano prevalentemente nell'epidermide nella zona di danno ai cheratinociti basali. È stato suggerito il ruolo dei fattori genetici nella patogenesi del lupus eritematoso discoide. Pertanto, V. Voigtlander et al. (1984) hanno riscontrato che nelle forme familiari di questa malattia, la carenza di C4 veniva rilevata sia nei pazienti che nei parenti sani.

Lupus eritematoso profondo

Il lupus eritematoso profondo (sin. lupus pannicolite) è raro e non tende a evolversi in una forma sistemica. È clinicamente caratterizzato dalla presenza di una o più formazioni nodulari dense localizzate in profondità, la cui cute sovrastante è inalterata o di un colorito bluastro stagnante. Le lesioni si localizzano principalmente nella zona di spalle, guance, fronte e glutei, persistono a lungo e sono possibili calcificazioni. Dopo la regressione, persiste un'atrofia cutanea profonda. Le lesioni tipiche del lupus eritematoso discoide vengono solitamente rilevate contemporaneamente. Si sviluppa principalmente negli adulti, ma può essere osservato anche nei bambini.

Patomorfologia

L'epidermide è generalmente priva di alterazioni significative; nello strato papillare del derma sono presenti piccoli infiltrati linfoistiocitari perivascolari. In alcune aree, i lobuli adiposi sono quasi completamente necrotici; si notano omogeneizzazione e ialinosi delle fibre collagene dello stroma. Inoltre, si riscontrano focolai di trasformazione mucoide e densi infiltrati linfoistiocitari focali, tra cui un gran numero di plasmacellule, talvolta granulociti eosinofili. Si evidenziano aree costituite da resti di cellule necrotiche. I vasi sono infiltrati da linfociti e istiociti, con singole arteriole con necrosi fibrinoide. L'immunofluorescenza diretta ha rivelato depositi di IgG e della componente C3 del complemento nella zona della membrana basale dell'epidermide e dell'epitelio follicolare.

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Lupus eritematoso sistemico

Il lupus eritematoso sistemico è una malattia grave con danni a vari organi e apparati interni (nefrite lupica, polisierosite, artrite, ecc.). Le alterazioni cutanee sono polimorfiche: eritema centrifugo, iperemia simil-erisipela del viso, eritema, eritematoso-orticarioide, eritematoso-squamoso, macchiettato, nodulare. Le eruzioni cutanee possono assomigliare a scarlattina, psoriasica, seborroica, tossicodermica, spesso presentano una componente emorragica, a volte si formano vescicole, come nell'eritema multiforme essudativo. La capillarite sulla pelle delle mani è caratteristica, soprattutto sulla punta delle dita. Si notano leucopenia, ipergammaglobulinemia, trombocitopenia, compromissione dell'immunità cellulare, presenza di cellule LE e fattore antinucleare. I bambini le cui madri hanno sofferto di lupus eritematoso sistemico possono presentare chiazze eritematose limitate o confluenti sul viso durante il periodo neonatale, meno frequentemente su altre parti del corpo, che di solito scompaiono entro la fine del primo anno di vita, lasciando discromie o alterazioni atrofiche della pelle. Con l'età, questi bambini possono sviluppare lupus eritematoso sistemico.

Patomorfologia

Nelle fasi iniziali del processo, le alterazioni cutanee sono aspecifiche e debolmente evidenti. Successivamente, nei focolai più sviluppati, il quadro istologico assomiglia a quello del lupus eritematoso discoide, ma con alterazioni più pronunciate del collagene e della sostanza principale del derma. Si osservano atrofia epidermica, ipercheratosi moderata e degenerazione vacuolare delle cellule dello strato basale, edema grave delle porzioni superficiali del derma, spesso sono visibili stravasi eritrocitari e infiltrati linfoistiocitari perivascolari. Nei focolai fortemente edematosi ed eritematosi, si riscontrano depositi di fibrina sotto forma di masse eosinofile omogenee localizzate sia nella sostanza principale che intorno ai capillari (fibrinoide). Masse simili possono essere localizzate anche più in profondità, tra le fibre di collagene rigonfie e omogeneizzate. Si osserva una proliferazione diffusa di istiociti e fibroblasti. Il lupus eritematoso sistemico è caratterizzato da un rigonfiamento mucoide della sostanza fondamentale del derma, delle fibre di collagene e delle pareti vasali. Nella fase di rigonfiamento mucoide, le fibre di collagene si ispessiscono, assumono una colorazione basofila, si colorano di giallo con picrofucsina e di rosa con blu di toluidina (metacromasia). Successivamente, si verifica una disorganizzazione più profonda del tessuto connettivo: il rigonfiamento fibrinoide, che si basa sulla distruzione del collagene e della sostanza intercellulare, accompagnato da una netta violazione della permeabilità vascolare. Le fibre alterate si colorano di rosso con azan, associato alla loro impregnazione con proteine plasmatiche, a volte con una miscela di fibrina, sono nettamente argirofile e danno una pronunciata reazione PAS. Alterazioni fibrinoidi possono essere osservate anche nelle pareti dei vasi sanguigni. Alterazioni simili sono presenti anche nello strato adiposo sottocutaneo, dove si sviluppa una distrofia mucoide focale con infiltrazione linfocitaria reattiva. Le trabecole che separano i lobuli di tessuto adiposo sono ispessite, edematose, con segni di cessazione della produzione di fibrinoidi. Le alterazioni del tessuto sottocutaneo sono simili a quelle del lupus eritematoso profondo e sono chiamate "pannicolite lupica". Pagognomoniche sono le alterazioni dei vasi cutanei, simili a quelle degli organi interni. Alcuni ricercatori osservano una vasculite proliferativo-distruttiva con infiltrazione delle pareti vascolari da parte di linfociti, plasmacellule e istiociti nel lupus eritematoso sistemico, in alcuni casi con fenomeni di sclerosi e picnosi. V.V. Serov et al. (1974), studiando i vasi renali al microscopio elettronico, hanno anche scoperto alterazioni significative nelle membrane basali dei capillari glomerulari ("trasformazione membranosa") associate alla presenza di depositi subendoteliali di immunocomplessi. In alcuni casi, si osserva un quadro istologico di vasculite leucoclastica, soprattutto in focolai orticarioidi. I fenomeni di atrofia occasionalmente riscontrati nel lupus eritematoso sistemico sono molto simili clinicamente e istologicamente alla papulosi atrofica maligna di Legos.

Le eruzioni bollose del lupus eritematoso sono molto difficili da differenziare da diverse dermatosi bollose, soprattutto se il decorso del lupus eritematoso è relativamente tranquillo. La differenziazione dal pemfitoide può essere basata solo sull'immunoistochimica. L'immunofluorescenza diretta rivela depositi di IgG e della componente del complemento C3 localizzati linearmente sulla membrana dermoepidermica, in particolare nella lamina basale, e non nella lamina lucida. L'esame immunoelettronico ha rivelato depositi di IgA e IgG in prossimità della membrana basale nella zona delle fibrille di ancoraggio, tipici del lupus eritematoso sistemico.

Istologicamente, l'epidermide è atrofica, con ipercheratosi e presenza di tappi cornei all'imbocco dei follicoli piliferi, e vacuolizzazione delle cellule dello strato basale. Il derma è fortemente edematoso, soprattutto nella sua metà superiore, con formazione di vescicole ripiene di filamenti di fibrina in queste aree. Alterazioni simili si osservano in prossimità dei follicoli piliferi atrofici.

Istogenesi

Come indicato, il lupus eritematoso sistemico è una malattia autoimmune, con disordini sia umorali che delle cellule T (difetto dei linfociti T-soppressori). Le più diverse strutture tissutali e cellulari possono fungere da antigeni: collagene, DNA, RNA, nucleoproteine, istoni, cardiolipina, ribosomi, ecc. Gli anticorpi contro il DNA sono di fondamentale importanza diagnostica. È stato dimostrato che la rilevazione di anticorpi contro il DNA denaturato (ssDNA) è un metodo altamente sensibile, mentre gli anticorpi contro il DNA nativo (nDNA) sono un metodo più specifico ma meno sensibile, patognomonico per il lupus eritematoso sistemico. Gli anticorpi contro le piccole ribonucleoproteine nucleari e citoplasmatiche (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) vengono rilevati con minore frequenza e variabilità a seconda della forma e dell'attività del processo. La formazione di immunocomplessi depositati nelle pareti dei piccoli vasi e sotto la membrana basale dell'epidermide, la soppressione dei linfociti T, principalmente dovuta a T-soppressori, l'attivazione delle cellule B e l'associazione con altre malattie autoimmuni, tra cui malattie cutanee (dermatite erpetiforme di Dühring, pemfigoide) confermano inoltre lo sviluppo di infiammazione cutanea in questa malattia su base immunitaria. Inoltre, BS Andrews et al. (1986) hanno riscontrato nelle lesioni una diminuzione del numero di macrofagi epidermici, una ridotta espressione dell'antigene HLA-DR sulla superficie delle cellule epiteliali e la predominanza di cellule T-helper tra le cellule infiltranti, un aumento del numero di macrofagi mononucleati con rara rilevazione di cellule B. La causa della comparsa di autoanticorpi non è stata stabilita. Il ruolo della predisposizione genetica con possibile trasmissione autosomica dominante è evidenziato da casi familiari, tra cui lo sviluppo della malattia in gemelli, l'associazione del lupus eritematoso e delle sue singole forme con alcuni marcatori genetici, come HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6, ecc., la carenza ereditaria di alcuni componenti del complemento, in particolare C2 e C4, e la rilevazione di disturbi immunitari in parenti sani. Si ipotizza il ruolo dell'infezione cronica, la comparsa di autoantigeni sotto l'influenza di radiazioni ultraviolette e altri effetti avversi, l'assunzione di farmaci (idrolisina, procainamide, isotiazide, penicillamina, griseofulvina, reserpina, metildopa, contraccettivi, ecc.) e la presenza di mutazioni nelle cellule staminali linfoidi in individui geneticamente predisposti. Viene illustrata l'importanza dei disturbi del metabolismo dei nucleotidi. Viene inoltre evidenziata la comparsa di disturbi nelle disfunzioni neuroendocrine, in particolare iperestrogenismo e ipofunzione della corteccia surrenale. VK Podymov (1983) attribuisce un'importanza primaria al deficit di N-acetiltransferasi e all'inibizione della lisil ossilasi. Probabilmente, questo potrebbe essere uno dei fattori che contribuiscono allo sviluppo del lupus eritematoso sistemico provocato da farmaci. La sindrome paraneoplastica può manifestarsi come una forma cutanea subacuta di lupus eritematoso.