Patogenesi della sferocitosi ereditaria (malattia di Minkowski-Schoffar)

Il difetto primario della sferocitosi ereditaria è l'instabilità della membrana dei globuli rossi dovuta a disfunzione o carenza di una proteina scheletrica dei globuli rossi. Il difetto più comune è la spectrina e/o l'anchirina, ma possono essere carenti anche altre proteine scheletriche: la proteina della banda 3 e la proteina della banda 4.2. Il deficit di spectrina è comune (75-90%). La gravità della malattia, così come il grado di sferocitosi (valutato dalla resistenza osmotica e dalla morfometria dei globuli rossi), dipendono dal grado di deficit di spectrina. I pazienti omozigoti con livelli di spectrina fino al 30-50% del normale sviluppano grave anemia emolitica, spesso trasfusione-dipendente. Il deficit di anchirina si osserva in circa il 50% dei bambini i cui genitori sono sani. Il rischio di sviluppare la malattia in altri bambini è inferiore al 5%.

Nei pazienti con microsferocitosi ereditaria è stato riscontrato un difetto geneticamente determinato delle proteine di membrana degli eritrociti (spectrina e anchirina): una carenza o un'alterazione delle proprietà funzionali di queste proteine. Sono stati riscontrati i seguenti difetti delle proteine di membrana cellulare:

1. Carenza di spectrina: il grado di anemia e la gravità della sferocitosi sono direttamente correlati al grado di carenza di spectrina. La maggior parte dei pazienti presenta una lieve carenza di spectrina, pari al 75-90% della norma. I pazienti con livelli di spectrina pari al 30-50% della norma presentano grave anemia emolitica e dipendono dalle trasfusioni di sangue.
2. Deficit funzionale della spettrina: mancanza di capacità di legame con la proteina 4.1 (sintesi di spettrina instabile).
3. Carenza del segmento 3.
4. Carenza proteica 4.2 (rara).
5. Deficit di anchirina (proteina 2.1): riscontrato nel 50% dei bambini affetti da sferocitosi ereditaria i cui genitori sono sani.

Una proteina anomala della membrana eritrocitaria causa un'interruzione del trasporto cationico: la permeabilità della membrana agli ioni sodio aumenta bruscamente, contribuendo ad un aumento dell'intensità della glicolisi e del metabolismo lipidico, a una variazione del volume cellulare e alla formazione dello stadio sferocitario. La sede di deformazione e morte degli eritrociti è la milza. Lo sferocita in formazione incontra difficoltà meccaniche nello spostamento a livello della milza, poiché, a differenza degli eritrociti normali, gli sferociti sono meno elastici, il che complica la loro deformazione durante lo spostamento dagli spazi intersinusali della milza ai seni paranasali. Avendo perso elasticità e capacità di deformazione, gli sferociti rimangono bloccati negli spazi intersinusali, dove si creano condizioni metaboliche sfavorevoli per loro (ridotta concentrazione di glucosio e colesterolo), il che contribuisce a un danno ancora maggiore alla membrana, a un aumento della sfericità della cellula e alla formazione finale di microsferociti. Con il ripetuto passaggio degli spazi intersinusali splenici, il sequestro di membrana raggiunge un livello tale che gli eritrociti muoiono, venendo distrutti e vengono assorbiti dai fagociti della milza, partecipando alla frammentazione degli eritrociti. L'iperattività fagocitaria della milza, a sua volta, causa una progressiva iperplasia dell'organo e un ulteriore aumento della sua attività fagocitaria. Dopo la splenectomia, il processo si arresta, nonostante permangano alterazioni biochimiche e morfologiche.

A causa della carenza di proteine scheletriche si sviluppano i seguenti disturbi:

• perdita di lipidi di membrana;
• una diminuzione del rapporto tra la superficie cellulare e il suo volume (perdita di superficie);
• alterazione della forma dei globuli rossi (sferocitosi);
• accelerazione dell'ingresso del sodio nella cellula e della sua uscita dalla cellula, con conseguente disidratazione cellulare;
• rapido utilizzo dell'ATP con aumento della glicolisi;
• distruzione delle forme immature dei globuli rossi;
• sequestro degli eritrociti nel sistema dei macrofagi fagocitari della milza.

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