Patogenesi dell'artrite cronica giovanile

La patogenesi dell'artrite reumatoide giovanile è stata oggetto di approfonditi studi negli ultimi anni. Lo sviluppo della malattia si basa sull'attivazione dell'immunità sia cellulare che umorale.

Un antigene estraneo viene assorbito ed elaborato dalle cellule presentanti l'antigene (cellule dendritiche, macrofagi e altre), che a loro volta lo presentano (o informazioni su di esso) ai linfociti T. L'interazione di una cellula presentante l'antigene con i linfociti CD4 ⁺ stimola la loro sintesi delle citochine corrispondenti. L'interleuchina-2 (IL-2), prodotta durante l'attivazione dei linfociti T helper di tipo 1, interagisce con specifici recettori IL-2 presenti su diverse cellule del sistema immunitario. Ciò causa l'espansione clonale dei linfociti T e stimola la crescita dei linfociti B. Quest'ultima porta a una massiccia sintesi di immunoglobuline G da parte delle plasmacellule, a un aumento dell'attività delle cellule natural killer e all'attivazione dei macrofagi. L'interleuchina-4 (IL-4), sintetizzata dai linfociti T helper di tipo 2, causa l'attivazione della componente umorale dell'immunità (sintesi di anticorpi), la stimolazione di eosinofili e mastociti e lo sviluppo di reazioni allergiche.

I linfociti T attivati, i macrofagi, i fibroblasti e i sinoviociti sono in grado di produrre un certo insieme di citochine proinfiammatorie, che svolgono un ruolo significativo nello sviluppo di manifestazioni sistemiche e nel mantenimento dell'infiammazione cronica nelle articolazioni.

Citochine nell'artrite reumatoide giovanile

Le citochine sono un gruppo di polipeptidi che mediano la risposta immunitaria e l'infiammazione. Attivano la crescita, la differenziazione e l'attivazione cellulare. Le citochine possono essere prodotte da un gran numero di cellule e quelle prodotte dai leucociti sono chiamate interleuchine. Attualmente ne sono note 18. I leucociti producono anche interferone-gamma e fattori di necrosi tumorale alfa e beta.

Tutte le interleuchine sono divise in due gruppi. Il primo gruppo comprende IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-10, che svolgono un'azione immunoregolatrice, in particolare nella proliferazione e differenziazione dei linfociti. Il secondo gruppo comprende IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α. Queste citochine sono responsabili dello sviluppo delle reazioni infiammatorie. Il precursore dei linfociti T (linfociti T) si differenzia in due tipi principali di linfociti T helper. Il grado di polarizzazione e l'eterogeneità dei linfociti T riflettono la natura degli stimoli antigenici diretti a specifiche cellule. La polarizzazione dei Th1/2 è determinata dalle malattie infettive: leishmaniosi, listeriosi, infezioni da micobatteri con elminti, nonché dalla presenza di antigeni persistenti non infettivi, in particolare nelle allergie e nelle malattie autoimmuni. Inoltre, il grado di polarizzazione dei linfociti aumenta con la cronicizzazione delle risposte immunitarie. La differenziazione dei linfociti T helper avviene principalmente sotto l'influenza di due citochine: IL-12 e IL-4. L'interleuchina-12 è prodotta dalle cellule monocitiche presentanti l'antigene, in particolare quelle dendritiche, e induce la differenziazione dei linfociti Th0 in Th1, che partecipano all'attivazione del legame cellulare dell'immunità. L'interleuchina-4 promuove la differenziazione dei linfociti Th0 in Th2, che attiva il legame umorale dell'immunità. Queste due vie di differenziazione dei linfociti T sono antagoniste. Ad esempio, IL-4 e IL-10, prodotte dai linfociti Th2, inibiscono l'attivazione dei linfociti Th1.

I Th1 sintetizzano interleuchina-2, interferone-gamma e fattore di necrosi tumorale-beta, che causano l'attivazione della componente cellulare dell'immunità. I Th2 sintetizzano IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, citochine che promuovono l'attivazione della componente umorale dell'immunità. I Th0 possono produrre tutti i tipi di citochine.

Le citochine sono convenzionalmente divise in pro- e antinfiammatorie, o inibitori delle citochine. Le citochine pro-infiammatorie includono IL-1, TNF-alfa, IL-6 e interferone-gamma, mentre quelle antinfiammatorie includono IL-4, IL-10 e IL-13, così come l'antagonista del recettore dell'IL-1, il recettore solubile del fattore di crescita trasformante beta per i fattori di necrosi tumorale. Lo squilibrio tra citochine pro- e α-infiammatorie è alla base dello sviluppo del processo infiammatorio; può essere acuto, come nella malattia di Lyme, quando si osserva un aumento significativo di IL-1 e TNF-alfa, e a lungo termine, come nelle malattie autoimmuni. Uno squilibrio citochinico a lungo termine può essere conseguenza della presenza di un antigene persistente o di uno squilibrio geneticamente determinato nella rete citochinica. In presenza di quest'ultimo, dopo una risposta immunitaria a un agente scatenante, che può essere un virus o un batterio, l'omeostasi non viene ripristinata e si sviluppa una malattia autoimmune.

L'analisi delle caratteristiche della risposta cellulare in diverse varianti del decorso dell'artrite reumatoide giovanile ha mostrato che nella variante sistemica si osserva una risposta mista Thl/Th2-1 con una predominanza dell'attività dei fattori helper di tipo 1. Le varianti pauciarticolari e poliarticolari del decorso dell'artrite reumatoide giovanile sono maggiormente associate all'attivazione del legame umorale dell'immunità e alla produzione di anticorpi, quindi con un'attività predominante dei fattori helper di tipo 2.

Considerando che l'effetto biologico delle citochine dipende dalla loro concentrazione e dalle relazioni con i loro inibitori, sono stati condotti numerosi studi per identificare una correlazione tra l'attività di diverse varianti di artrite reumatoide giovanile e le citochine. I risultati ottenuti nel corso degli studi sono stati ambigui. La maggior parte degli studi ha dimostrato che la variante sistemica della malattia è correlata a un aumento del livello del recettore solubile dell'IL-2, così come dell'IL-6 e del suo recettore solubile, che potenzia l'attività della citochina stessa, un antagonista dell'IL-1, la cui sintesi è stimolata dall'IL-6. La sintesi di IL-6 è inoltre potenziata dal TNF-alfa. L'analisi dei livelli dei recettori solubili del TNF di tipo 1 e 2 ha mostrato il loro aumento e la loro correlazione con l'attività della variante sistemica dell'artrite reumatoide giovanile.

Nei pazienti affetti da artrite reumatoide giovanile pauciarticolare e spondiloartropatia sono stati rilevati prevalentemente livelli elevati di IL-4 e IL-10, associati rispettivamente all'assenza di sviluppo di significative alterazioni erosive nelle articolazioni, alla disabilità del paziente e a un esito migliore di questa variante della malattia, al contrario dell'artrite reumatoide giovanile poliarticolare e sistemica.

Immunopatogenesi dell'artrite cronica giovanile

L'antigene sconosciuto viene percepito ed elaborato dalle cellule dendritiche e dai macrofagi, che a loro volta lo presentano ai linfociti T.

L'interazione della cellula presentante l'antigene (APC) con i linfociti CD4+ stimola la sintesi delle corrispondenti citochine. L'interleuchina-2, prodotta durante l'attivazione delle cellule Th1, si lega a specifici recettori dell'IL-2, espressi su diverse cellule del sistema immunitario. L'interazione dell'IL-2 con specifici recettori causa l'espansione clonale dei linfociti T e stimola la crescita dei linfociti B. Quest'ultima induce la sintesi incontrollata di immunoglobuline G (IgG) da parte delle plasmacellule, aumenta l'attività delle cellule natural killer (NK) e attiva i macrofagi. L'interleuchina-4, sintetizzata dalle cellule Th2, porta all'attivazione della componente umorale dell'immunità, che si manifesta con la sintesi di anticorpi, nonché all'attivazione di eosinofili e mastociti e allo sviluppo di reazioni allergiche.

Anche i linfociti T attivati, i macrofagi, i fibroblasti e i sinoviociti producono citochine proinfiammatorie, che svolgono un ruolo di primo piano nello sviluppo di manifestazioni sistemiche e nel mantenimento dell'infiammazione cronica nelle articolazioni.

Le varie manifestazioni cliniche e biologiche dell'artrite reumatoide giovanile sistemica, tra cui febbre, eruzione cutanea, artrite, linfoadenopatia, atrofia muscolare, perdita di peso, anemia, sintesi proteica di fase acuta, attivazione delle cellule T e B, fibroblasti, cellule sinoviali e riassorbimento osseo, sono associate a un aumento della sintesi e dell'attività dell'interleuchina-1 (IL-1) alfa e beta, del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa) e dell'interleuchina-6 (IL-6).

Le citochine proinfiammatorie determinano non solo lo sviluppo delle manifestazioni extraarticolari, ma anche l'attività del liquido sinoviale reumatoide.

La sinovite reumatoide, fin dalle prime manifestazioni, tende a cronicizzare con conseguente sviluppo di distruzione dei tessuti molli, cartilagine e osso. Le cause della distruzione del tessuto cartilagineo e osseo meritano particolare attenzione. La distruzione di tutti i componenti dell'articolazione è causata dalla formazione di un panno, costituito da macrofagi attivati, fibroblasti e cellule sinoviali in proliferazione attiva. Macrofagi e sinoviociti attivati producono un gran numero di citochine proinfiammatorie: IL-1, TNF-alfa, IL-8, fattore stimolante le colonie di granulocitomacrofagi e IL-β. Le citochine proinfiammatorie svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'infiammazione cronica e nella distruzione di cartilagine e osso nell'artrite reumatoide giovanile. L'interleuchina-1 e il TNF-alfa stimolano la proliferazione di sinoviociti e osteoclasti, aumentano la sintesi di prostatandine, collagenasi e stromelisina da parte delle cellule della membrana sinoviale, dei condrociti e degli osteoblasti, e inducono la sintesi e l'escrezione di altre citochine da parte delle cellule della membrana sinoviale, in particolare IL-6 e IL-8. L'interleuchina-8 potenzia la chemiotassi e attiva i leucociti polimorfonucleati. I leucociti attivati producono un gran numero di enzimi proteolitici, che potenziano il processo di riassorbimento di cartilagine e osso. Nell'artrite reumatoide giovanile, non solo la cartilagine, ma anche l'osso può essere distrutto a distanza dal panno a causa dell'influenza delle citochine prodotte dalle cellule immunocompetenti e dalle cellule della membrana sinoviale.

I linfociti T stimolati durante la reazione immunitaria producono il fattore di attivazione degli osteoclasti, che aumenta la funzione degli osteoclasti e quindi il riassorbimento osseo. Il rilascio di questo fattore è potenziato dalle prostaglandine. La loro produzione nell'artrite reumatoide giovanile è significativamente aumentata da vari tipi di cellule: macrofagi, neutrofili, sinoviociti, condrociti.

Pertanto, reazioni incontrollate del sistema immunitario portano allo sviluppo di infiammazione cronica, alterazioni a volte irreversibili delle articolazioni, manifestazioni extraarticolari e disabilità dei pazienti. Considerando che il fattore eziologico dell'artrite reumatoide giovanile è sconosciuto, la sua terapia eziotropica è impossibile. Da ciò consegue la logica conclusione che il controllo del decorso di questo grave processo invalidante può essere ottenuto solo attraverso una terapia patogenetica, influenzando in modo mirato i meccanismi del suo sviluppo, in particolare sopprimendo le reazioni anomale del sistema immunitario.

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