Ribomustina

Bendamustine cloridrato è un farmaco antitumorale alchilante con attività alchilante bifunzionale.

Indicazioni Ribomustina

• La terapia di prima linea per la leucemia linfocitica cronica (stadio Binet B e C) quando la terapia di combinazione con fludarabina è inappropriata.
• Monoterapia per linfoma non hodgkin indolente per la progressione della malattia durante o 6 mesi dopo la terapia rituximab o rituximab contenente terapia. talidomide o bortezomib.

Modulo per il rilascio

1 Fial contiene 25 mg o 100 mg di cloridrato di bendamustina;

Eccipiente: mannitolo (E 421).

Polvere per la preparazione del concentrato per la preparazione della soluzione per l'infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: polvere bianca di colore microcristallino.

Farmacodinamica

L'effetto antineoplastico e citotossico dell'idrocloruro di bendamustina è dovuto principalmente alla formazione di collegamenti incrociati di molecole di DNA a singolo e doppio filamento a causa dell'alchilazione. Di conseguenza, la funzione della matrice del DNA e della sua sintesi sono compromesse.

L'effetto antineoplastico del cloridrato di bendamustina è stato confermato in numerosi studi in vitro su varie linee cellulari tumorali (carcinoma mammario, cellule non a piccole cellule e carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma ovarico e vari tipi di leucemia) e in vivo su vari modelli sperimentali di tumori ghiandolari, sarcoma, linfoma, leucemia e carcinoma polmone).

Il profilo di attività di Bendamustine cloridrato era evidente nelle cellule tumorali umane e differiva da quello di altri agenti alchilanti.

Bendamustine cloridrato non mostra o solo lieve resistenza incrociata nelle linee cellulari tumorali umane con diversi meccanismi di resistenza, il che è almeno in parte dovuto alle interazioni con il DNA che durano più a lungo rispetto ad altri agenti alchilanti. Inoltre, studi clinici hanno scoperto che non esiste una completa resistenza incrociata tra bendamustina e antracicline o agenti alchilanti o rituximab. Tuttavia, un piccolo numero di PA

Farmacocinetica

Distribuzione

L'emivita nella fase 1 (t 1/2) dopo l'infusione endovenosa di 30 minuti di bendamustina alla dose di 120 mg/m 2 area corporea era di 28,2 minuti. Dopo l'infusione endovenosa del farmaco per 30 minuti, il volume centrale di distribuzione era 19,3 L. Dopo la somministrazione di bolo del farmaco in equilibrio, il volume di distribuzione era di 15,8-20,5 L.

Più del 95% della sostanza attiva si lega alle proteine plasmatiche del sangue (principalmente albumina).

Metabolismo

Bendamustine cloridrato viene metabolizzata principalmente nel fegato. La via principale di escrezione di bendamustine cloridrato dal corpo è la sua idrolisi per formare monoidrossi e diidrossibendamustina. ISOENZIME CYP 1A2 di Isoenzima di Monoidrossia Il metabolismo include il legame al glutatione. In vitro, Bendamustine non inibisce il CYP 1A4, il CYP 2C9/10, il CYP 2D6, il CYP 2E1 e il CYP ZA4.

Escrezione

La clearance totale media dopo un'infusione di 30 minuti del farmaco a 12 soggetti alla dose di 120 mg/m 2 era di 639,4 ml/min. Circa il 20% della dose somministrata è stato escreto con urina entro 24 ore.

Bendamustina invariata invariata urinalmente e i suoi metaboliti sono distribuiti in ordine decrescente come segue: monoidrossibendamustine & gt; bendamustine & gt; Diidrossibendamustine & GT; Metabolite ossidato & GT; N-desmetilbendamustina.

I metaboliti polari sono prevalentemente escreti con bile.

Farmacocinetica in disfunzione epatica

Nei pazienti con coinvolgimento del 30-70% di organi tumorali/metastatici e una leggera diminuzione della funzione epatica (bilirubina sierica e LT; 1,2 mg/dl) rispetto ai pazienti con normale epatica e renale, non sono state osservate differenze significative nei valori: Bendamustine Massimo la concentrazione plasmatica (c MAH), tempo per raggiungere la concentrazione ematica (T mah). L'emivita beta-fase (T 1/2β), volume di distribuzione, clearance ed escrezione.

Farmacocinetica in disfunzione renale

Nei pazienti con autorizzazione alla creatinina & GT; 10 ml/min (compresi i pazienti in dialisi) rispetto ai pazienti con normale funzione epatica e renale, non vi sono state differenze significative in: nella fase beta (T 1/2β), volume di distribuzione ed escrezione.

Pazienti anziani

Gli studi farmacocinetici includevano pazienti fino a 84 anni. Il fattore BIC non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di Bendamustine cloridrato.

Dosaggio e somministrazione

Progettato per essere somministrato oltre 30-60 min.

La ribomustina viene utilizzata solo sotto la supervisione di un medico sperimentato nella terapia antitumorale. Durante il trattamento con il farmaco, le istruzioni per il suo uso dovrebbero essere seguite rigorosamente.

La soppressione della funzione del midollo osseo è associata ad un aumento della tossicità ematologica della chemioterapia. Il trattamento con il farmaco non deve essere iniziato se il conteggio dei leucociti del sangue periferico & LT; 3 × 109 / L e / o conta piastrinica & lt; 75 × 109 / L (vedere la sezione "Controindicazioni").

Monoterapia per leucemia linfocitica cronica

La ribomustina viene somministrata alla dose di 100 mg/m 2 nei giorni 1 e 2 del percorso; Il corso si ripete ogni 4 settimane.

Monoterapia del linfoma non hodgkin indolente refrattario al rituximab.

La ribomustina viene somministrata alla dose di 120 mg/m 2 nei giorni 1 e 2 del percorso; Il corso si ripete ogni 3 settimane.

Mieloma multiplo

La ribomustina viene utilizzata a una dose di 120-150 mg/m 2 il 1 ° e 2 ° giorno del percorso, alla dose di 60 mg/m 2 al giorno dal 1 ° al 4 ° giorno del percorso con prednisolone per via endovenosa o orale; Il corso si ripete ogni 4 settimane.

Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso se la conta dei leucociti del sangue periferico & LT; 3 × 109 / L e / o conta piastrinica & lt; 75 × 109 / L. il trattamento può essere continuato se la conta dei leucociti aumenta a & GT; 4 × 109 / L e contea di piastrine & GT; 100 × 109 / L.

La riduzione di leucociti, neutrofili e piastrine, di regola, si osserva in 14-20 giorni, recupero-dopo 3-5 settimane. Durante la terapia si raccomanda di monitorare la conta del sangue (vedere la sezione "Peculiarità dell'uso").

Per la tossicità non ematologica, la riduzione della dose dovrebbe basarsi sul peggioramento dei criteri di tossicità generale durante il corso preliminare del trattamento. Si raccomanda di ridurre la dose del 50% al livello 3 dei criteri di tossicità generale, per interrompere il farmaco, al livello 4 dei criteri di tossicità generale.

Se necessario, la riduzione della dose dovrebbe essere eseguita individualmente il 1 ° e il 2 ° giorno del corso del trattamento.

Utilizzare in pazienti con funzionalità epatica compromessa

Sulla base di dati farmacocinetici, non è necessaria alcuna regolazione della dose per i pazienti con funzione epatica moderatamente ridotta (livello sierico di bilirubina e LT; 1,2 mg/dL).

Si raccomanda una riduzione della dose del 30% per i pazienti con compromissione epatica moderata (livello sierico di bilirubina 1,2-3 mg/dL). Non sono disponibili dati per l'uso in pazienti con grave compromissione epatica (livello sierico di bilirubina e GT; 3 mg/dl) (vedere controindicazioni).

Uso in pazienti con funzionalità renale alterata

Sulla base di dati farmacocinetici, non è necessario regolare la dose per i pazienti con autorizzazione della creatinina e GT; 10 ml/min. Esperienza limitata con l'uso in pazienti con grave compromissione renale.

Raccomandazioni per la preparazione della soluzione per l'infusione.

Quando si preparano la soluzione, gli organi respiratori, la pelle e le mucose del personale medico devono essere protetti (indossare guanti e indumenti protettivi). In caso di contatto con la pelle e le mucose è necessario lavarli con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi, risciacquare con soluzione salina fisiologica. Se possibile, si consiglia di utilizzare attrezzature protettive speciali usa e getta con superficie assorbente impermeabile. Le donne in gravidanza non devono diluire il citostatica.

Per preparare la soluzione, il contenuto di una fiala di ribomustina viene sciolto in acqua per l'iniezione come indicato di seguito:

• In una fiala contenente 25 mg di bendamustina cloridrato, aggiungere 10 ml di acqua per l'iniezione, dopo di che la fiala viene scossa;
• A una fiala contenente 100 mg di cloridrato di bendamustina, aggiungere 40 ml di acqua per l'iniezione, dopo di che la fiala viene scossa.

Immediatamente dopo aver ottenuto una soluzione chiara (di solito dopo 5-10 minuti), la dose totale di ribomustina viene diluita con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e il volume finale della soluzione dovrebbe essere di circa 500 ml.

La ribomustina può essere diluita solo con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%; Altre soluzioni per l'iniezione non devono essere utilizzate.

Le regole dell'Asepsis devono essere osservate.

Bambini

La ribomustina non viene utilizzata nei bambini a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco.

Controindicazioni

Ipersensibilità a bendamustina cloridrato e/o mannitolo; periodo di allattamento al seno; grave insufficienza epatica (livello di bilirubina & GT; 3,0 mg/dl); ittero; Grave soppressione del midollo osseo e marcati cambiamenti nel numero di elementi di forma nel sangue (diminuzione del numero di leucociti fino a & lt; 3 × 109 /L e /o piastrine & lt; 75 × 109 /L); intervento chirurgico meno di 30 giorni prima del trattamento; infezioni, in particolare quelle accompagnate dalla leucopenia; Periodo di vaccinazione contro la febbre gialla

Effetti collaterali Ribomustina

Le reazioni avverse più comuni con bendamustina cloridrato sono le reazioni avverse ematologiche (leucopenia, trombocitopenia), tossicità della pelle (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre) e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito).

Clas /Syste-Ma /Organization di Meddra	Molto spesso. ≥ 1/10	Spesso ≥ 1/100 a & lt; 1/10	Di rado ≥ 1/1000 A & lt; 1/100	Raramente ≥ 1/10.000 a & lt; 1/1000	Molto raro & lt; 1/10000	Frequenza sconosciuta (non può essere stimata dai dati disponibili)
Infezioni e infestazioni	Infezione da NOS. Tra cui infezioni opportunistiche (ad esempio, herpes zoster, citomegalovirus, epatite B)	Pneumo-cystic Polmonite	Sepsi	Polmonite atipica primaria
Una nuova formazione di dobro- Qualitativo, maligno	Sindrome da lisi del tumore	Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta
Sangue e sistema linfatico	Leucopenia NOS*, trombocitopenia, linfopenia	Sanguinamento, anemia, Neutropenia	Pancitopenia	Sconfitta Midollo osseo	Emolisi
Sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità NOS *	Reazione anafilattica, reazione anafilattoide	Shock anafilattico
Sistema nervoso	Mal di testa	Insonnia, Vertigini	Sonnolenza, Afonia	Disturbi del gusto, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, disturbi neurologici, atassia, encefalite
Sul lato del cuore	Disturbi funzionali cardiaci come palpitazioni, angina pectoris, aritmie	Versamento pericardico, infarto miocardico, insufficienza cardiaca	Tachicardia	Fibrillazione atriale
Vascolare	Ipotensione, ipertensione.	Circolo acuto Insufficienza vascolare	Flebite
Sistema respiratorio, organi toracici e mediastinali.	Disfunzione polmonare	Fibrosi polmonare
Disturbi del tratto gastrointestinale	Nausea, blu- Shafting	Diarrea, costipazione, stomatite	Esofagite emorragica, sanguinamento gastrointestinale.
Pelle e tessuto sottocutaneo	Alopecia, Disturbi della pelle Nas.	Eritema, dermatite, prurito, eruzione maculopapu-osionale, iperidrosi	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, Reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome del vestito)*
Disturbi del sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Amenorrea	Infertilità
Disturbi epatobiliari	Insufficienza epatica
Disturbi generali, disturbi nel sito di amministrazione	Infiammazione delle mucose, Debolezza, Pyrexia.	Dolore, febbre, disidratazione, anoressia.	Fallimento in polio
Test di laboratorio	Diminuzione dell'emoglobina, aumento della creatinina e urea	Elevazione di alanina amino-trans-latese/ Aspartato-amino-transferasi, fosfatasi alcalina, livello di bilirubina, iprokalemia
Disturbi renali e genito-urinarie	Insufficienza renale

Nos - non altrimenti specificato.

* Terapia di combinazione con rituximab.

Ci sono stati segnalazioni isolate di orticaria; irritazione locale e tromboflebite; Necrosi dei tessuti molli a seguito di somministrazione accidentale off-vasi; pancitopenia; riattivazione del virus dell'epatite B; Sindrome da lisi del tumore e anafilassi.

Il rischio di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta è aumentato nei pazienti che ricevono agenti alchilanti (inclusa Bendamustine). Il verificarsi di tumori secondari può svilupparsi diversi anni dopo che la chemioterapia è stata sospesa.

Overdose

La dose massima tollerata era di 280 mg/m 2 di infusione di 30 minuti di ribomustina una volta ogni 3 settimane.

Gli eventi cardiaci di criteri generali per la tossicità di grado 2 sono stati manifestati da cambiamenti ischemici ECG e sono stati valutati come dose limite.

In un ulteriore studio con un'infusione di 30 minuti di ribomustina nei giorni 1 e 2 del percorso ogni tre settimane, la dose massima tollerata era di 180 mg/m 2. La tossicità per limitazione della dose era la trombocitopenia di grado 4. La tossicità cardiaca non era una tossicità dose-limitante in questo regime di trattamento.

In caso di sovradosaggio è possibile aumentare le manifestazioni di reazioni avverse.

Misure terapeutiche

Non esiste un antidoto specifico. Per correggere gli effetti collaterali ematologici, possono essere necessari effetti collaterali del midollo osseo e terapia trasfusionale (piastrine, massa dei globuli rossi) o l'uso di fattori di crescita ematologica. Bendamustine cloridrato o i suoi metaboliti vengono rimossi in modo insignificante durante la dialisi.

Interazioni con altri farmaci

Non sono stati condotti studi in vivo.

Nell'uso concomitante di ribomustina con agenti mielosoppressivi, l'effetto della ribomustina e/o dei farmaci che colpisce il midollo osseo può essere potenziato. La somministrazione di qualsiasi trattamento che indebolisce la condizione generale del paziente o sopprime la funzione del midollo osseo può aumentare gli effetti tossici della ribomustina.

L'uso concomitante di ribomustina con ciclosporina o tacrolimus può provocare un'immunosoppressione significativa con rischio di linfoproliferazione.

Il citostatica può ridurre la produzione di anticorpi dopo la vaccinazione con vaccini vivi e aumentare il rischio di infezione, che può essere fatale. Il rischio è aumentato nei pazienti con sistema immunitario indebolito a causa di una malattia sottostante.

Bendamustine è metabolizzata dall'isoenzima del CYP 1A2 del citocromo P450 (vedi sezione farmacocinetica). Pertanto, esiste una potenziale interazione con inibitori del CYP 1A2 come fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir e cimetidina.

Condizioni di archiviazione

Conservare in un luogo protetto dalla luce a una temperatura non superiore a 25 ° с. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Istruzioni speciali

Mielosoppressione

I pazienti che usano benamustina possono sviluppare mielosoppressione, quindi è necessario monitorare il livello di leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili almeno una volta alla settimana. Il corso del trattamento con ribomustina può essere continuato se i seguenti indicatori: leucociti & gt; 4 × 109 / L e piastrine & gt; 100 × 109 / L.

Infezioni

Sono state riportate infezioni con esiti gravi o fatali con Bendamustine, comprese le infezioni batteriche (polmonite e sepsi) e infezioni causate da microrganismi opportunistici (infezioni opportunistiche), come pneumocystis pneumonita, varicella zoster e citomegalovirus. Afta l'uso di Bendamustine, principalmente in combustione con il fiumoni o obtinia Sono stati segnalati la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML), compresi i casi fatali.

Il trattamento con cloruro di bendamustine può provocare una linfocitopenia prolungata (& lt; 600/μl) e una riduzione delle cellule T CD4 positive (cellule T-elper) (& lt; 200/μl) per almeno 7-9 mesi. Combinazione con rituximab. I pazienti con leucopenia e bassi conteggi delle cellule T positivi al CD4 indotti dall'uso di Bendamustine sono più suscettibili alle infezioni in via di sviluppo (opportunistiche). That, i pazienti devono essere monitorati per i sintomi del disagio respiratorio durante il trattamento. I pazienti dovrebbero essere consigliati di segnalare immediatamente eventuali nuovi segni di infezione, tra cui febbre o sintomi respiratori. Se ci sono segni di infezioni (opportunistiche), è necessario prendere in considerazione l'interruzione della terapia con cloridrato di bendamustina.

Quando si effettuano una diagnosi differenziale nei pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o peggioranti, dovrebbe essere valutata la presenza di leucoencefalopatia progressiva multifocale. Se si sospetta PML, devono essere eseguiti test diagnostici appropriati e Bendamustine deve essere interrotta fino a quando la presenza di PML non è esclusa.

Riattivazione dell'epatite B.

La riattivazione dell'epatite B nei pazienti con decorso cronico della malattia si verifica dopo il trattamento con cloridrato di bendamustina. In alcuni casi, è stata osservata insufficienza epatica acuta, incluso il risultato fatale. Prima di iniziare il trattamento con cloridrato di bendamustina, i pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti con risultati di test positivi per l'epatite B (compresi quelli con malattia attiva) e i pazienti con risultati positivi per l'infezione da HBV durante il trattamento dovrebbero consultare un medico (epatologo). I portatori di HBV che richiedono un trattamento con bendamustina cloridrato devono essere attentamente monitorati per i sintomi delle manifestazioni attive dell'infezione da HBV durante l'intero corso della terapia e diversi mesi dopo la fine della terapia.

Reazioni cutanee

Sono state riportate reazioni cutanee tra cui eruzione cutanea, reazioni cutanee tossiche ed esantema bolloso. La sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e i sintomi sistemici (sindrome del vestito) sono stati riportati in associazione con l'uso di Bendamustine cloridrato, a volte con esito fatale.

Alcune reazioni si sono verificate quando la bendamustina cloridrato è stata utilizzata in combinazione con altri agenti antitumorali, quindi la relazione causale non può essere chiaramente stabilita. Le reazioni cutanee che si sono verificate possono progredire con il trattamento continuo e le loro manifestazioni possono peggiorare. Se le reazioni della pelle progrediscono, la ribomostina deve essere trattenuta. In caso di reazioni cutanee gravi, quando si sospetta una relazione causale con bendamustina, l'uso del farmaco dovrebbe essere sospeso.

Disturbi cardiaci

Durante il trattamento con cloridrato di bendamustina, i pazienti con malattia cardiaca dovrebbero avere i livelli di potassio nel sangue monitorato e utilizzare i preparati di potassio se i livelli di potassio e LT; Devono essere eseguiti 3,5 mmol/L e il monitoraggio elettrocardiografico.

Durante il trattamento sono stati segnalati infarto miocardico fatale e insufficienza cardiaca con bendamustina. I pazienti con malattie cardiache o una storia di malattie cardiache devono essere attentamente monitorati.

Nausea, vomito

I farmaci antiemetici dovrebbero essere usati per il trattamento sintomatico di nausea e vomito.

Sindrome da lisi del tumore

La sindrome della lisi del tumore (TLS) è stata riportata negli studi clinici. Di solito si verifica entro 48 ore dopo la prima dose del farmaco e, senza trattamento, può portare a OPN e morte. Misure profilattiche come un'adeguata idratazione, un attento monitoraggio della chimica del sangue (in particolare i livelli di potassio e acido urico) e l'uso di agenti ipouricemici (allopurinolo e razburicasi) vengono utilizzati prima della terapia.

Sono stati riportati diversi casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica con un uso concomitante di bendamustina e allopurinolo.

Anafilassi

Le reazioni di infusione a Bendamustine si sono verificate frequentemente negli studi clinici. I sintomi erano generalmente lievi e includevano febbre, brividi, prurito ed eruzione. Raramente si sono verificate gravi reazioni anafilattiche e anafilattoidi. Dopo il primo ciclo di terapia, i pazienti dovrebbero essere messi in discussione sulla loro storia di sintomi caratteristici delle reazioni di infusione. Per i pazienti con una storia di reazioni di infusione, devono essere prese in considerazione misure per prevenire tali reazioni, incluso l'uso di antistaminici, antipiretici e corticosteroidi.

I pazienti che hanno sperimentato reazioni allergiche di grado III o più elevate non devono essere ri-prescritti il farmaco.

Cancro cutaneo non melanoma

Negli studi clinici, è stato osservato un aumentato rischio di carcinoma cutaneo non melanoma (basaloma e carcinoma a cellule squamose) nei pazienti in terapia contenente bendamustina. Sono raccomandati esami periodici della pelle per tutti i pazienti, in particolare quelli con fattori di rischio per il cancro della pelle.

Contraccezione

Bendamustine cloridrato ha effetti teratogeni e mutageni. Le donne dovrebbero usare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento. Si consiglia ai pazienti di sesso maschile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 6 mesi dopo l'uso del farmaco. Prima del trattamento con cloridrato di bendamustina, si raccomanda di considerare la conservazione degli spermatozoi a causa della possibilità di infertilità irreversibile.

Stravaso

Se si verifica la stravaso, l'infusione deve essere arrestata immediatamente. Dopo una breve aspirazione, l'ago dovrebbe essere ritirato. L'area di stravasa dovrebbe essere raffreddata; Sollevare il braccio in cui si è verificata la stravaso. L'uso di corticosteroidi, nonché il trattamento adiuvante non produce miglioramenti significativi.

Utilizzare durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati insufficienti sull'uso della ribomustina durante la gravidanza. In studi preclinici, Bendamustine ha effetti embrioni/fetossici, teratogeni e genotossici. Alle donne in gravidanza non dovrebbe essere prescritto il farmaco ad eccezione dell'uso per indicazioni vitali. La donna dovrebbe essere informata del potenziale rischio per il bambino non ancora nato. È necessaria una consulenza genetica in caso di gravidanza durante il trattamento.

Contraccezione

Si consiglia di utilizzare metodi contraccettivi efficaci prima e durante il trattamento.

Si consiglia ai pazienti maschi di evitare la paternità durante la terapia e per 6 mesi dopo l'uso del farmaco. A causa della possibilità di infertilità irreversibile, si raccomanda la conservazione degli spermatozoi prima del trattamento con cloridrato di bendamustina.

Allattamento al seno

Non è noto se la bendamustina passi nel latte materno, quindi la somministrazione di bendamustina cloridrato durante l'allattamento è controindicata (vedere la sezione "Controindicazioni"). Se diventa necessario utilizzare il cloridrato di bendamustina durante l'allattamento, l'allattamento al seno dovrebbe essere sospeso.

Capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida del trasporto del motore o di altri meccanismi

La ribomustina ha un effetto significativo sulla capacità di guidare un'auto e altri meccanismi.

Durante il trattamento sono state riportate atassia, neuropatia periferica e sonnolenza con rigomustina (vedere la sezione "Reazioni avverse"). I pazienti dovrebbero essere avvertiti che se si verificano tali reazioni, la guida del trasporto motorio e il lavoro con altri meccanismi dovrebbero essere evitati.

Data di scadenza

3 anni.