Sarcoidosi polmonare - Cause e patogenesi

Cause della sarcoidosi polmonare

Le cause della sarcoidosi sono sconosciute. Per lungo tempo si è creduto che la sarcoidosi fosse una forma specifica di tubercolosi e, pertanto, fosse causata dal Mycobacterium tuberculosis. Tuttavia, attualmente, questo punto di vista è impopolare e viene sostenuto solo da singoli ricercatori. Tre importanti circostanze depongono a sfavore della natura tubercolare della sarcoidosi: le reazioni negative alla tubercolina nella maggior parte dei pazienti con sarcoidosi, la mancanza di efficacia del trattamento con farmaci antitubercolari e l'elevata efficacia del trattamento con farmaci glucocorticoidi.

Tuttavia, è possibile che in alcuni casi la sarcoidosi sia causata da micobatteri insoliti e alterati, come dimostrato dalla somiglianza tra il granuloma sarcoideo e quello tubercolare, nonché dal rilevamento di forme molto piccole di micobatteri in molti pazienti affetti da sarcoidosi.

Attualmente si sta valutando il ruolo dei seguenti possibili fattori eziologici della sarcoidosi: yersiniosi, infezioni virali e batteriche, funghi, invasione parassitaria, polline di pino, berillio, zirconio e alcuni farmaci (sulfamidici, citostatici).

L'ipotesi più comune riguarda la genesi polieziologica della malattia. Non si esclude una predisposizione congenita alla sarcoidosi (sono state descritte forme familiari di sarcoidosi, così come una più frequente rilevazione di antigeni HLA-A1, B8, B13 nei pazienti con sarcoidosi rispetto alla popolazione generale).

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Patogenesi della sarcoidosi polmonare

Attualmente, la sarcoidosi è considerata una malattia immunitaria primaria che si manifesta in risposta a un fattore eziologico sconosciuto ed è caratterizzata dallo sviluppo di alveolite, ovvero dalla formazione di granulomi che possono fibrosi o risolversi.

In una certa misura, la patogenesi della sarcoidosi è simile a quella dell'alveolite fibrosante idiopatica.

In risposta all'impatto del fattore eziologico, si sviluppa lo stadio iniziale della malattia: l'accumulo di macrofagi alveolari e cellule immunocompetenti negli alveoli, nel tessuto interstiziale dei polmoni. I macrofagi alveolari svolgono un ruolo fondamentale. La loro attività funzionale aumenta rapidamente. I macrofagi alveolari iperproducono una serie di sostanze biologicamente attive:

• interleuchina-1 (stimola i linfociti T e li attrae nel sito dell'infiammazione, cioè nel tessuto interstiziale dei polmoni e degli alveoli);
• attivatore del plasminogeno;
• fibronectina (favorisce l'aumento del numero dei fibroblasti e ne migliora l'attività biologica);
• mediatori che stimolano l’attività dei monociti, linfoblasti, fibroblasti, linfociti B (per maggiori dettagli, vedere “Alveolite fibrosante idiopatica”).

A seguito dell'attivazione dei macrofagi alveolari, si accumulano linfociti, fibroblasti e monociti, e i linfociti T vengono significativamente attivati. I linfociti T attivati secernono interleuchina-2, sotto l'influenza della quale vengono attivati i linfociti T effettori, che producono diverse linfochine. Parallelamente, i linfociti T, come i macrofagi alveolari, producono diverse sostanze che stimolano la proliferazione dei fibroblasti e, di conseguenza, lo sviluppo della fibrosi.

Come risultato dello sviluppo delle suddette relazioni cellulari, si sviluppa il primo stadio morfologico della malattia: l'infiltrazione linfoide-macrofagica dell'organo interessato (nel tessuto polmonare - questo è lo sviluppo dell'alveolite). Successivamente, sotto l'influenza di mediatori prodotti dai linfociti T attivati e dai macrofagi, si formano granulomi a cellule epitelioidi. Possono formarsi in vari organi: linfonodi, fegato, milza, ghiandole salivari, occhi, cuore, pelle, muscoli, ossa, intestino, sistema nervoso centrale e periferico, polmoni. La localizzazione più comune dei granulomi è nei linfonodi intratoracici e nei polmoni.

I granulomi hanno la seguente struttura. La parte centrale del granuloma è costituita da cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate di Pirogov-Langenghans, che possono formarsi da monociti e macrofagi sotto l'influenza di linfociti attivati. Linfociti, macrofagi, plasmacellule e fibroblasti si trovano lungo la periferia del granuloma.

I granulomi nella sarcoidosi sono simili ai granulomi tubercolari, ma a differenza di questi ultimi non sono caratterizzati da necrosi caseosa; in alcuni granulomi sarcoidei, tuttavia, si possono osservare segni di necrosi fibrinoide.

I granulomi producono diverse sostanze biologicamente attive. Nel 1975, Liebermann stabilì che i granulomi nella sarcoidosi producono l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Questo enzima è prodotto dall'endotelio dei vasi polmonari, nonché dai macrofagi alveolari e dalle cellule epitelioidi del granuloma sarcoideo. È stato accertato che un elevato livello di ACE è correlato a un'elevata attività del processo patologico nella sarcoidosi. È possibile che la produzione di ACE da parte delle cellule del granuloma svolga un ruolo specifico nella formazione della fibrosi. Un elevato livello di ACE porta a un aumento della produzione di angiotensina II, che stimola i processi di fibrosi. È stato accertato che i granulomi sarcoidei producono anche lisozima, che è correlato all'attività del processo patologico e alla produzione di ACE.

Nella sarcoidosi è stato anche riscontrato un disturbo del metabolismo del calcio, che si manifesta con ipercalcemia, calciuria, deposizione di calcio e formazione di calcificazioni nei reni, nei linfonodi, nei tessuti degli arti inferiori e in altri organi. Si presume che l'aumentata produzione di vitamina D, a cui partecipano macrofagi alveolari e cellule del granuloma, sia importante nello sviluppo dell'ipercalcemia. Nei granulomi, anche l'attività della fosfatasi alcalina è aumentata, il che di solito precede la fase di fibrosi del granuloma.

I granulomi della sarcoidosi si localizzano principalmente nelle porzioni sottopleuriche, perivascolari, peribronchiali dei polmoni e nel tessuto interstiziale.

I granulomi possono essere completamente riassorbiti o fibrosi, il che porta allo sviluppo di fibrosi polmonare interstiziale diffusa (stadio III della sarcoidosi polmonare) con la formazione di un "polmone a nido d'ape". Lo sviluppo di fibrosi polmonare interstiziale si osserva nel 5-10% dei pazienti, ma Basset (1986) ha riscontrato lo sviluppo di fibrosi nel 20-28% dei casi.

I granulomi che si sviluppano nella sarcoidosi devono essere differenziati dai granulomi presenti nell'alveolite allergica esogena.

L'assenza di trasformazione dello stadio granulomatoso in fibrosi può essere spiegata dall'aumentata produzione da parte dei macrofagi alveolari e dei linfociti di fattori che inibiscono la crescita dei fibroblasti e la formazione di fibrosi.